全 文 ：第25卷 第11期
2013年11月
Vol. 25, No. 11
Nov., 2013
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2013)11-1077-07
囊泡谷氨酸转运体在阿尔兹海默病发病机制中的作用
户东梅1,2，程肖蕊1，周文霞1*，张永祥1，周立春2*
(1 军事医学科学院毒物药物研究所，北京 100850；2 首都医科大学附属北京朝阳医院，北京 100043)
摘　要：阿尔兹海默病 (Alzheimers disease, AD)是一种多因素复杂性神经退行性疾病，β淀粉样蛋白 (β
amyloid, Aβ)级联假说和谷氨酸兴奋性毒性是其重要的发病机制。囊泡谷氨酸转运体 (vesicular glutamate
transporters, VGLUTs)可特异性地将神经元内的谷氨酸转移入突触囊泡，且一个独立功能单位的 VGLUT对
于完成一个囊泡的填充是必要和充分的，没有 VGLUT的突触囊泡中就没有谷氨酸 (glutamate, Glu)，
VGLUT在一定程度上决定了释放进突触间隙 Glu的量，是谷氨酸能突触传递的关键因子。在 AD中 Aβ增
多聚集，VGLUTs表达减低，且 VGLUTs转运 Glu和 Glu的囊泡释放与淀粉样前体蛋白 (amyloid precursor
protein, APP)代谢和 Aβ的释放在突触囊泡的循环中存在行为平行性和共定位。胞外 Aβ的增加可增强囊泡
的释放几率，而 Glu引起的突触活性增加亦可增加胞外 Aβ的浓度。APP/Aβ与谷氨酸能系统之间相互影响
导致 AD的发生，VGLUTs可能在其中发挥重要作用，被认为是治疗 AD的潜在的药物靶点和预警标志物。
关键词：阿尔兹海默病；谷氨酸能神经传递；囊泡谷氨酸转运体；β淀粉样蛋白前体蛋白； β淀粉样蛋白
中图分类号：R741；R338.13 文献标志码：A
VGLUTs in the pathogenesis of Alzheimers disease
HU Dong-Mei1,2, CHENG Xiao-Rui1, ZHOU Wen-Xia1*, ZHANG Yong-Xiang1, ZHOU Li-Chun2*
(1 Institute of Pharmacology and Toxicology, Academy of Military Medical Sciences, Beijing 100850, China;
2 Chao Yang Hospital, Capital Medical University, Beijing 100043, China)
Abstract: Alzheimers disease (AD) is a classic multi-factorial complex neurodegenerative disease. The β amyloid
(Aβ) toxicol cascade and glutamate excitotoxicity are of the important pathogenesis of AD. Vesicular glutamate
transporters (VGLUTs) can specifically transfer glutamate into the synaptic vesicle. One single functional unit of
VGLUT is necessary and sufficient to fill successfully vesicle, and the vesicles without VGLUT are empty. VGLUT
determines the amount of glutamate that released into the synaptic cleft in some extent and is the key factor of
glutamatergic synaptic transmission. There are extensive deposition of Aβ and reduced expression of VGLUT in the
brain of AD patients. The processes of vesicle glutamate release and glutamate transferred by VGLUT are parallel
with the Aβ release and amyloid precursor protein (APP) metabolism in the synaptic vesicle cycle. VGLUTs
co-localize with APP in synaptic vesicle. The increase in extracellular Aβ enhances the probability of vesicle Glu
release, and otherwise the increase in glutamate-induced synaptic activity elevates the extracellular concentration of
Aβ. The interaction between APP/Aβ and glutamatergic system induced AD, in which VGLUTs may play an
important role. VGLUTs have been considered a potential drug target in the treatment of AD and biomarkers in the
early diagnosis of AD.
Key words: Alzheimers disease; glutamatergic neurotransmission; vesicular glutamate transporters; β amyloid
precursor protein; β amyloid
收稿日期：2013-06-25； 修回日期：2013-07-31
基金项目：国家自然科学基金项目(30600760，30973541)；神经变性病教育部重点实验室开放课题(2013SJBX01)
*通信作者：E-mail: zhouwx@bmi.ac.cn；Tel: 010-66931625 (周文霞)；E-mail: lichunzhoubayer@163.com (周立春)
生命科学 第25卷1078
阿尔兹海默病 (Alzheimers disease, AD)是发
生在老年期或老年前期的一种慢性进行性退化性
脑变性疾病，以进行性记忆减退、认知障碍、人格
改变为主要特征。其主要病理改变为神经原纤维
缠结 (neuro-fibrillary tangles, NFTs)、由 β淀粉样蛋
白 (β amyloid, Aβ)沉积形成的老年斑 (senile plaques,
SP)以及神经元丢失。关于其发病机制，目前除中
枢胆碱能损伤、Aβ级联、tau蛋白过度磷酸化、代
谢障碍及自由基损伤等假说外，兴奋性氨基酸毒性
也是一个备受关注的假说，它认为因神经毒性作用
引起的细胞死亡是由于谷氨酸过度合成或释放、重
摄取减少或不良、谷氨酸转化减少或兴奋性神经细
胞抑制减少所引起，上述任何一个过程出现都会增
加局部谷氨酸的浓度，造成毒性，引起急性细胞肿
胀和延迟性细胞溃变。谷氨酸兴奋性毒性可能是造
成神经元死亡的“最后通路”，是导致 AD慢性神
经退行性变的重要原因 [1-2]。
谷氨酸转运体包括兴奋性氨基酸转运体
(excitatory amino acid transporters, EAATs)和囊泡谷
氨酸转运体 (vesicular glutamate transporters, VGLUTs)，
在谷氨酸能神经传递中发挥着重要作用。其中，
EAATs是高亲和力 (Km=5~50 μmol/L)钠离子偶联的
谷氨酸转运体 [3]，为溶质载体家族 1 (solute carrier
family 1, SLC1)的成员，有 5个亚型，分别为 EAAT1~
EAAT5[4]，其主要功能是将谷氨酸从突触间隙转移
进入胶质细胞和神经元，位于细胞质膜上。
VGLUTs是低亲和力 (Km=1~3 mmol/L)的谷氨酸特
异性转运体 [5]，属于 I型磷酸转运体家族 (也被称
为 SLC17家族 )，有 3个亚型，分别为 1996年 [6]
发现并克隆的Ⅰ型囊泡谷氨酸转运体 (VGLUT1，
基因为 SLC17A7)、2000年 [7]发现并克隆的Ⅱ型囊
泡谷氨酸转运体 (VGLUT2，基因为 SLC17A6)和
2002年 [8]发现并克隆的Ⅲ型囊泡谷氨酸转运体
(VGLUT3，基因为 SLC17A8)。VGLUTs位于突触
囊泡膜上，具有 12个假定的跨膜螺旋，可依赖电化
学质子梯度特异地将突触囊泡外的谷氨酸转运进入
突触囊泡内 [9]。其功能特点是：一个独立功能单位
的 VGLUT对于完成一个囊泡的填充是必要和充分
的，没有 VGLUT的囊泡是空的，囊泡的填充和 /或
转运体的水平是突触囊泡大小的一个重要决定因
子 [10]；每个囊泡上 VGLUT的数量和囊泡外谷氨酸
(glutamate, Glu)浓度决定了 Glu进入囊泡的流速，
影响着囊泡内神经递质 Glu的水平 [11-12]；VGLUT
转运 Glu进入突触囊泡需要囊泡外较低浓度的、生
理相关的氯离子 (4 mmol/L)兴奋 [5,13]。因此，没有
VGLUT的突触囊泡中就没有 Glu，VGLUT在一定
程度上决定了释放进突触间隙 Glu的量，是谷氨酸
能突触传递的关键因子 [14-15]。
本文基于 AD发病机制的 Aβ级联假说和兴奋
性毒性假说，将论述 VGLUTs在 AD发病机制中的
主要作用，为 AD防治药物靶点的发现和新药研究
提供借鉴。
1　谷氨酸能系统在AD中的异常
在正常生理条件下，释放至突触间隙的 Glu在
激活谷氨酸受体的同时，通过向周围弥散，被突触
前膜和毗邻的胶质细胞膜上的 EAATs摄取，迅速
终止其作用 (失活 )，使得静息状态下胞外液中 Glu
的含量维持在 1 μmol/L。胶质细胞摄入的 Glu在谷
氨酰胺合成酶的作用下转变成谷氨酰胺，谷氨酰胺
在突触前神经元胞质中经谷氨酰胺酶脱氨基生成
Glu，通常浓度为 10 mmol/L。胞质中的 Glu通过突
触囊泡膜上的 VGLUTs转运进入突触囊泡，使囊泡
内 Glu浓度达到 100 mmol/L，神经兴奋时通过胞吐
释放进突触间隙，形成神经元和胶质细胞之间的“谷
氨酸 -谷氨酰胺循环”(图 1)。胞吐释放进入突触
间隙的 Glu能使突触间隙内 Glu浓度由 1 μmol/L迅
速升至 1.1 mmol/L，足以使突触后受体与谷氨酸的
结合达到饱和。Glu作用于突触后膜离子型受体即N-
甲基 -D-天冬氨酸 (N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)
受体、α-氨基 -3羟基 -5甲基 -4异恶唑 (α-amino-3-
hydroxy-5-methyl-isoxazole-4-propionic acid, AMPA)
受体和红藻氨酸盐 (kainite, KA)受体，通过门控离
子通道发挥作用；作用于代谢型受体，则通过 G蛋
白偶联细胞内第二信使系统发挥作用 [16-17]，从而通过
诱导长时程增强 (long-term potentiation, LTP)等参与突
触可塑性的产生以及记忆和学习的形成 [18] (图 1)。
谷氨酸能突触传递异常可引起记忆丢失、皮层
失联系 (cortical disconnection)等 AD的临床表现，
也可部分决定 AD的病理分布，产生 NFTs和树突
改变等病理表现 [19]。在 AD患者脑内，一方面，突
触前膜和胶质细胞膜上的 EAATs摄取 Glu减少或
突触囊泡的 Glu胞吐增多，都可导致突触间隙的
Glu过量，过量的 Glu引起突触后膜 NMDA受体过
度激活而产生兴奋性毒性，导致神经细胞内钙超载
和氧化应激以及神经细胞死亡。AD中锥体神经元
和突触的丢失，同突触前和突触后谷氨酸系统的过
度兴奋一致 [20]。另一方面，采用磁共振频谱 (magnetic
户东梅，等：囊泡谷氨酸转运体在阿尔兹海默病发病机制中的作用第11期 1079
resonance spectroscopy, MRS)技术发现，随着认知
功能减退逐渐加重，在 AD患者的中枢神经系统中
谷氨酸 +谷氨酰胺 (glutamate+glutamine, GLX)的水
平明显减少，且与简易精神状态量表 (mini-mental
state examination, MMSE)和日常生活活动评分(activities
of daily living scale, ADL)呈正相关 [19]。因此，谷氨
酸介导的神经传递路径恶化是导致 AD发病的原因
之一 [21]。
从 AD患者脑中的谷氨酸能系统异常可以看
出，突触间隙 Glu过多或过少都可引起 AD相应的
变化。因此，获得最佳的谷氨酸兴奋平衡，既不引
起兴奋性毒性，又不引起兴奋性不足，是防治 AD
的最佳策略之一 [22]。而对于谷氨酸能突触来说，其
囊泡由 VGLUTs运载的 Glu所填充，VGLUTs是囊
泡大小的一个重要决定因子并影响着囊泡内神经
递质的水平，且 VGLUTs的数量和功能活性对于
突触间隙 Glu的浓度和含量水平具有重要的调节作
用 [23]。那么VGLUTs作为谷氨酸能突触传递的源头，
其活性和数量在 AD中的变化如何，在 AD发病中
又发挥了哪些具体的作用呢？
2　VGLUTs在AD脑中的变化
目前 VGLUT1在海马突触可塑性中的功能性
作用已被证实。研究发现，VGLUT1基因的缺失可
导致海马神经元的兴奋性突触后膜电位幅度的显著
降低 [24-26]；而 VGLUT1在谷氨酸能神经元的过表
达则可增加这些电位的幅度 [11]。Balschun等 [27]也
通过特征性的 VGLUT1敲除小鼠来检验该转运体
对海马突触可塑性和海马依赖的空间学习的功能作
用，发现 VGLUT1的缺失导致体外 CA1区的海马
LTP受损；而且发现 VGLUT1的缺失还可引起小
鼠水迷宫空间学习能力的降低。进一步研究发现，
VGLUT1表达的减少对行为也有显著的作用 [28]，
VGLUT1低表达的小鼠表现出焦虑和抑郁行为的增
加，以及记忆力受损 [29]。在海马，成长的早期神经
元共同表达 VGLUT1和 VGLUT2[25]；而在成长的
后期，VGLUT2的表达消失，VGLUT1的表达持续，
说明 VGLUT1较 VGLUT2在海马突触可塑性上占
主导性作用。
在 AD患者脑中，大量研究结果表明，VGLUTs
随着疾病进程，其表达降低，数量减少。Kirvell等 [30]
采用免疫组织化学观察 AD患者和正常对照组大脑
组织的解剖结构改变，并对大脑组织 VGLUT1和
VGLUT2的蛋白表达进行研究，主要针对大脑皮层
萎缩并伴有大量细胞和突触丢失的损伤较严重的大
脑颞叶皮质 (brodmann area 21)、疾病进展中以 Aβ
①：在突触前膜，突触囊泡膜上的囊泡谷氨酸转运体(VGLUTs)与H+耦联，通过依赖ATP、Cl-将谷氨酸从胞质摄取进入突触
囊泡。②：Ca2+作用下突触前膜释放谷氨酸，释放入突触间隙的谷氨酸通过作用于突触后膜上代谢型和离子型谷氨酸受体发
挥功能。③：突触间隙的谷氨酸通过胶质细胞摄取移除，并在胶质细胞中转化为谷氨酰胺后进一步被神经细胞摄取转化为谷
氨酸。
图1 谷氨酸能神经传递
生命科学 第25卷1080
斑块和 NFT中度受累的顶叶皮质 (brodmann area
39)、细胞丢失和 NFT轻度受累的枕叶皮质 (bro-
dmann area 17)。结果发现 AD患者顶叶和枕叶皮质
Syp和 VGLUT1的蛋白表达较对照组显著降低，免
疫组织化学研究发现 AD患者枕叶的 VGLUT1表
达减低，而且 AD患者颞叶皮质 NFTs的半定量分
析发现其 NFTs的数量与 Syp、VGLUT1的表达呈
显著负相关。对临床和病理数据进行回归分析发现
AD患者颞叶、顶叶皮质的 VGLUT1的表达水平与
抑郁评分呈负相关。其后， Kashani等 [15]也对 AD
患者和正常人大脑额前皮质 (brodmann area 9)进行
研究，WB和免疫放射自显影结果都观察到 AD患
者额前皮质 VGLUT1、VGLUT2和 Syp表达较对
照组显著降低，且 VGLUT1表达水平与临床痴呆
评分 (clinical dementia rating, CDR)评定的认知功能
呈显著负相关；研究还发现，VGLUT2、Syp、tau
蛋白阶段 (tau stage)及 Aβx-42水平与认知功能存在
相关性，且 VGLUT1和 VGLUT2的表达水平与 tau
蛋白阶段 (tau stage)及 Aβ水平也相关。综上可知，
在 AD患者顶叶、枕叶和额前皮质均出现明显的
VGLUT1和 Syp的降低，这表明在 AD疾病的早期，
即神经元广泛丢失之前，已出现突触功能障碍。
Chen等 [31]通过检测 10名 AD患者和对照组 10名
非 AD患者额前皮质中 VGLUTs的蛋白和 mRNA
表达水平，发现与对照组相比，VGLUTs的蛋白和
mRNA水平在 AD中明显减少。对晚期 AD患者的
大脑额中回 (midfrontal gyrus)组织的研究也发现淀
粉样斑块附近出现了大的营养不良性球状 VGLUT1
阳性终末，但是 VGLUT1的总体表达水平则呈显
著降低状态 [32]。另外，在 18月龄APPK670N/M671L+PS1M146L
双转小鼠脑额皮质中，整体上 VGLUT1的数量降
低了 30%，但是在 Aβ斑块周围 VGLUT1显著增
加 [32]。
目前研究认为，额前皮质 Syp的丢失早于胆碱
能缺乏，而 VGLUT1和 VGLUT2的丢失要比 Syp
的丢失更为显著 [15]，这表明 VGLUT1和 VGLUT2
的表达降低处于疾病的早期，提示 VGLUTs可作为
AD开始和进程的一个新的预警性的生化标志物。
3　VGLUTs转运Glu与APP代谢在突触囊泡循
环中的行为平行性
突触传递中只有一小部分突触囊泡直接参与突
触活性区域，因此，神经递质在通过胞吐作用释放
后，这些活性囊泡不得不为下一次释放而快速装载
谷氨酸，而 VGLUTs的基本功能正在于此。目前认
为，突触囊泡循环主要有 “full-fusion”、“kiss-and-
run”、“kiss-and-stay”[33]等模式，而且广泛认为在生
理状态下突触囊泡循环主要采用 “full-fusion”模式，
其具体过程为：新形成的小泡被装载神经递质后成
为突触囊泡，转位至突触前囊泡池；之后，一部分
囊泡搭靠在突触前膜活性区，并进行一系列生化准
备过程，最后在 Ca2+的激发下囊泡与突触前膜活性
区融合，胞吐释放神经递质；神经递质释放完成后，
融合的囊泡膜再向活性区域外扩展，在活性区域外
通过网格蛋白介导的胞吞，经过与网格蛋白膜结合、
内陷、裂变、剥离过程后，新形成的小泡转运到一
个早期内涵体中循环利用或不经内涵体直接形成小
泡循环利用 [34]。
VGLUTs除影响谷氨酸的突触传递外，其蛋白
的表达可能在突触囊泡的生物发生或再循环中也有
直接的作用。Santos等 [28]发现 VGLUT1或 VGLUT2
遗传缺失可导致囊泡数量减少，尤其是突触前膜活
性区的突触囊泡数量减少。其他研究也发现 VGLUTs
的丢失可导致更大的、狭长的囊泡和管状囊泡结
构 [25, 35]。而且 VGLUT1胞质 C末端含有 VGLUT2
中未发现的两个聚脯氨酸基序，这两个基序可能与
其他蛋白相互作用，影响突触囊泡膜的循环 [9]，可
进而影响谷氨酸循环。
细胞培养实验 [36]已经证明全长 APP也通过网
格蛋白介导的胞吞从细胞表面回收，然后 APP在
晚期和早期内涵体中被 β-分泌酶 (BACE)和 γ-分
泌酶剪切成 Aβ[37]，Aβ通过胞吐作用释放到胞外或
突触间隙，而且研究发现抑制胞吞作用不仅可以减
少 APP的内陷摄取，还可以减少 Aβ的产生和释放
[38]。Cirrito等 [36]对 3月龄 Tg2576小鼠采用体内微
量渗析技术研究胞吞对 Aβ产生和释放的影响，结
果发现突触间隙中 70%的 Aβ来自于突触活性依赖
的胞吞相关机制，说明 Aβ突触依赖的活性释放需
要胞吞。在突触体中，网格蛋白包被的囊泡中含有
APP和其他各种突触囊泡蛋白 [39]，这表明突触囊泡
蛋白和 APP是通过共同的途径从突触前膜内陷的，
VGLUTs作为突触囊泡摄取谷氨酸的特异性蛋白，
与 APP代谢在突触囊泡循环的过程中存在行为平
行性。
4　VGLUTs与APP/Aβ的共定位
已知 VGLUTs与 APP在突触囊泡循环中存在
行为平行性，那么 VGLUTs与 APP/Aβ是否存在共
户东梅，等：囊泡谷氨酸转运体在阿尔兹海默病发病机制中的作用第11期 1081
定位，Kabogo 等 [40] 采用免疫荧光显微镜和共
聚焦显微镜观察成年大鼠大脑海马 CA3区 APP、
VGLUT1的表达，结果在共聚焦显微镜下同时观察
到 VGLUT1与 APP，这表明 VGLUT1和 APP在神
经元中位置靠近。2013年，研究发现 BACE1标记
的轴突与 APP和 VGLUT1存在共定位 [41]。
对 AD患者顶叶皮质的突触体同时标记 Aβ和
VGLUT1、VGLUT2，并采用流式细胞仪和激光共
聚焦显微镜分析，结果显示在 AD患者谷氨酸能神
经纤维末端 (glutamatergic nerve terminal)存在 Aβ
与 VGLUT1、VGLUT2存在免疫反应性 [42]，该研
究表明 Aβ与 VGLUT1、VGLUT2存在共定位。
5　囊泡释放Glu与Aβ的同时性
突触囊泡上的 VGLUTs摄取 Glu，通过胞吐释
放至突触间隙，APP通过胞吞作用在内涵体中产生
Aβ，VGLUTs转运 Glu与 APP代谢在突触囊泡循
环中存在行为平行性，且 VGLUTs与 APP/Aβ存在
共定位，那么囊泡是否能够同时释放 Glu与 Aβ呢？
Kabogo等 [40]采用正常成年大鼠大脑切片来研
究各种 Aβ对内源性 Glu释放的影响，研究发现外
源性的 Aβ1-40 (10
-7~10-8 mol/L)可剂量依赖性地有效
增加来自海马切片的钾离子诱发的 Glu释放。这种
效应在其他 Aβ片段，如 Aβ1-42、Aβ1-28和 Aβ25-35也
都能观察到，但是在 Aβ1-40或 Aβ25-35的反向片段则
没有观察到。除海马外，Aβ1-40也可增加来自皮层
切片的钾离子激发的 Glu释放，然而，在纹状体中
该效应未达到显著水平。这些结果表明，生理浓度
的 Aβ通过作用于谷氨酸能神经末端调节 Glu的释
放，在正常情况下，Aβ可能作为海马和皮层 Glu
释放的有力的 /有效的调节剂 [40]。Abramov等 [43]
使用活性依赖的染料作为突触囊泡循环的标志，来
研究胰岛素降解酶的竞争性抑制剂硫甲基氧代苯丙
甘氨酸 (thiorphan)是否能影响单个海马突触的突触
囊泡循环。结果发现硫甲基氧代苯丙甘氨酸可增加
每个突触小结 (bouton)的荧光释放总量 (△ F)、每
个图像的 FM+点密度 (D)、海马网络 (S=△ F×D)
的活性。进一步研究发现硫甲基氧代苯丙甘氨酸可
显著增加细胞外 Aβ的浓度，说明硫甲基氧代苯丙
甘氨酸抑制胰岛素降解酶对 Aβ降解可增强突触前
活性，增加囊泡的胞吐。而且该研究观察到抑制
Aβ降解可增加突触囊泡释放和兴奋性突触后电位
(miniature excitatory postsynaptic currents, mEPSCs)。
这些研究说明，Aβ是囊泡量子释放的一个正性内
源性调节子。进一步对培养的 PS1敲除小鼠海马
神经元的诱发和自发神经递质传递 (evoked and
spontaneous neurotransmitter release)研究发现，诱
发突触电流无变化，其自发释放率是野生型小鼠神
经元的两倍；而给予野生型小鼠神经元 γ-分泌酶
抑制剂培养，也产生与 PS1敲除小鼠相似的自发
释放增加 [44]。这提示无 γ-分泌酶或 γ-分泌酶活性
受到抑制后致使 Aβ无法产生或产生减少，可增加
自发性兴奋性释放，进而增强自发性神经传递
(spontaneous neuro-transmission)，但却无法诱发突
触电流。研究表明，缺乏 APP和 Aplp2 (amyloid
precursor-like protein2)基因的小鼠出生后在没有任
何明显的组织病理学异常的情况下早死 [45]，而且缺
乏这两个基因的小鼠胚胎干细胞 (embryonic stem
cells, ESCs)分化的谷氨酸能神经元表现为 VGLUT2
的 mRNA和蛋白水平表达降低，以及 Glu摄取和
释放的减少 [45]。采用 γ-分泌酶抑制剂阻断野生型
神经元 APP的 γ-分泌酶也可导致类似的 VGLUT2
表达减低。
Brody等 [46]对 18个急性脑损伤患者采用颅内
微量渗析法得到一系列脑组织间液 (interstitial fluid,
ISF)来研究 ISF中 Aβ浓度与神经活性状态的关系，
发现神经活性状态改善时 Aβ浓度增加，神经活性
状态异常时 Aβ浓度降低，这表明神经元活性可调
节细胞外 Aβ浓度。在 3~5月龄 Tg2576小鼠模型
脑 ISF中，Aβ的增加也与突触活性密切相关 [47]。
综上两个方面的研究结果，说明在正常生理浓
度，内源性 Aβ在突触囊泡释放的活性依赖调节中
发挥关键作用，胞外 Aβ的增加可增强囊泡的释放
几率 [43]，而谷氨酸引起的突触活性增加亦可增加胞
外 Aβ的浓度，提示突触囊泡很有可能同时释放
Glu和 Aβ。
6　展望
无论是在 AD中还是在正常生理状态下，Aβ
皆与谷氨酸能神经传递的多个环节，如 Glu的释放
等发生相互作用，不仅能使神经元对兴奋性毒性更
易感，而且能导致认知缺损的发展。APP/Aβ和谷
氨酸能系统之间的相互关系长时间被认为在 AD病
理进展中发挥重要的作用 [40]。在 AD病理改变上，
谷氨酸能系统的退行性变与 Aβ斑块和 NFT的分布
相一致 [48]。VGLUTs表达增加引起 Glu释放增多，
导致 NMDA受体的持续激活或局部细胞微环境的
改变，而这种改变会增加 Aβ水平，增加的 Aβ进
生命科学 第25卷1082
一步引起细胞外 Glu水平的早期增加 [40]，这将产生
一个恶性前馈循环，该循环能接着触发 AD大脑中
观察到的神经元丢失 [40]。VGLUTs作为突触囊泡中
Glu填充水平的决定子，在该循环中发挥重要作用，
不但可能作为 AD早期预警的生化分子，也有可能
成为防治 AD药物的靶点。控制 VGLUTs的数量和
功能活性，即可将突触间隙异常的 Glu浓度 (太高
或太低 )调节到合适的水平。目前以 VGLUT1为靶
点的药物研究主要是VGLUT1抑制剂，包括氨基酸、
氨基酸类似物、脂肪酸、偶氮染料、喹啉、生物碱
类以及氢化荧光素衍生物 (如孟加拉玫瑰红 )等 [49]，
但是也有研究发现促氧化饮食可显著增加 VGLUT1
的表达 [50]。可以预见，对 VGLUTs更好地了解不
仅有助于更好的理解临床上与之相关的疾病特点，
而且有助于提高临床治疗手段的效用。
[参　考　文　献]
[1] Hynd MR, Scott HL, Dodd PR. Glutamate-mediated
excitotoxicity and neurodegeneration in Alzheimers
disease. Neurochem Int, 2004, 45(5): 583-95
[2] Maragos WF, Greenamyre JT, Penney Jr JB, et al.
Glutamate dysfunction in Alzheimers disease: an
hypothesis. Trends Neurosci, 1987, 10(2): 65-8
[3] Naito S, Ueda T. Characterization of glutamate uptake into
synaptic vesicles. J Neurochem, 1985, 44(1): 99-109
[4] Bar-Peled O, Ben-Hur H, Biegon A, et al. Distribution of
glutamate transporter subtypes during human brain
development. J Neurochem, 1997, 69(6): 2571-80
[5] Patel SA, Nagy JO, Bolstad ED, et al. Tetrapeptide
inhibitors of the glutamate vesicular transporter
(VGLUT). Bioorg Med Chem Lett, 2007, 17(18): 5125-8
[6] Ni B, Du Y, Wu X, et al. Molecular cloning, expression,
and chromosomal localization of a human brain-specific
Na(+)-dependent inorganic phosphate cotransporter. J
Neurochem, 1996, 66(6): 2227-38
[7] Aihara Y, Mashima H, Onda H, et al. Molecular cloning of
a novel brain-type Na(+)-dependent inorganic phosphate
cotransporter. J Neurochem, 2000, 74(6): 2622-5
[8] Takamori S, Malherbe P, Broger C, et al. Molecular
cloning and functional characterization of human vesicular
glutamate transporter 3. EMBO Rep, 2002, 3(8): 798-803
[9] Fremeau RT Jr, Voglmaier S, Seal RP, et al. VGLUTs
define subsets of excitatory neurons and suggest novel
roles for glutamate. Trends Neurosci, 2004, 27(2): 98-103
[10] Daniels RW, Collins CA, Chen K, et al. A single vesicular
glutamate transporter is sufficient to fill a synaptic vesicle.
Neuron, 2006, 49(1): 11-6
[11] Wilson NR, Kang J, Hueske EV, et al. Presynaptic
regulation of quantal size by the vesicular glutamate
transporter VGLUT1. J Neurosci, 2005, 25(26): 6221-34
[12] Ishikawa T, Sahara Y, Takahashi T. A single packet of
transmitter does not saturate postsynaptic glutamate
receptors. Neuron, 2002, 34(4): 613-21
[13] Schenck S, Wojcik SM, Brose N, et al. A chloride
conductance in VGLUT1 underlies maximal glutamate
loading into synaptic vesicles. Nat Neurosci, 2009, 12(2):
156-62
[14] Moriyama Y, Omote H. Vesicular glutamate transporter
acts as a metabolic regulator. Biol Pharm Bull, 2008,
31(10): 1844-6
[15] Kashani A, Lepicard E, Poirel O, et al. Loss of VGLUT1
and VGLUT2 in the prefrontal cortex is correlated with
cognitive decline in Alzheimer disease. Neurobiol Aging,
2008, 29(11): 1619-30
[16] Jane DE, Lodge D, Collingridge GL. Kainate receptors:
pharmacology, function and therapeutic potential.
Neuropharmacology, 2009, 56(1): 90-113
[17] Swanson GT, Sakai R. Ligands for ionotropic glutamate
receptors. Prog Mol Subcell Biol, 2009, 46: 123-57
[18] Reis HJ, Guatimosim C, Paquet M, et al. Neuro-
transmitters in the central nervous system & their
implication in learning and memory processes. Curr Med
Chem, 2009, 16(7): 796-840
[19] Antuono PG, Jones JL, Wang Y, et al. Decreased glutamate
+ glutamine in Alzheimers disease detected in vivo with
(1)H-MRS at 0.5 T. Neurology, 2001, 56(6): 737-42
[20] Francis PT. Glutamatergic systems in Alzheimers disease.
Int J Geriatr Psychiatry, 2003, 18(Suppl 1): S15-21
[21] Greenamyre JT, Young AB. Excitatory amino acids and
Alzheimers disease. Neurobiol Aging, 1989, 10(5): 593-
602
[22] Geerts H, Grossberg GT. Pharmacology of acetylcho-
linesterase inhibitors and N-methyl-D-aspartate receptors
for combination therapy in the treatment of Alzheimers
disease. J Clin Pharmacol, 2006, 46(suppl 1): 8S-16S
[23] Schallier A, Smolders I, Van Dam D, et al. Region-and
age-specific changes in glutamate transport in the AβPP23
mouse model for Alzheimers disease. J Alzheimers Dis,
2011, 24(2): 287-300
[24] Ni Y, Parpura V. Dual regulation of Ca2+-dependent
glutamate release from astrocytes: vesicular glutamate
transporters and cytosolic glutamate levels. Glia, 2009,
57(12): 1296-305
[25] Fremeau RT Jr, Kam K, Qureshi T, et al. Vesicular
glutamate transporters 1 and 2 target to functionally
distinct synaptic release sites. Science, 2004, 304(5678):
1815-9
[26] Wojcik SM, Rhee JS, Herzog E, et al. An essential role for
vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1) in postnatal
development and control of quantal size. Proc Natl Acad
Sci USA, 2004, 101(18): 7158-63
[27] Balschun D, Moechars D, Callaerts-Vegh Z, et al.
Vesicular glutamate transporter VGLUT1 has a role in
hippocampal long-term potentiation and spatial reversal
learning. Cereb Cortex, 2010, 20(3): 684-93
[28] Santos MS, Li H, Voglmaier SM. Synaptic vesicle protein
trafficking at the glutamate synapse. Neuroscience, 2009,
158(1): 189-203
[29] Tordera RM, Totterdell S, Wojcik SM, et al. Enhanced
户东梅，等：囊泡谷氨酸转运体在阿尔兹海默病发病机制中的作用第11期 1083
anxiety, depressive-like behaviour and impaired
recognition memory in mice with reduced expression of
the vesicular glutamate transporter 1 (VGLUT1). Eur J
Neurosci, 2007, 25(1): 281-90
[30] Kirvell SL, Esiri M, Francis PT. Down-regulation of
vesicular glutamate transporters precedes cell loss and
pathology in Alzheimers disease. J Neurochem, 2006,
98(3): 939-50
[31] Chen KH, Reese EA, Kim HW, et a l . Disturbed
neurotransmitter transporter expression in Alzheimers
disease brain. J Alzheimers Dis, 2011, 26(4): 755-66
[32] Bell KF, Ducatenzeiler A, Ribeiro-da-Silva A, et al. The
amyloid pathology progresses in a neurotransmitter-
specific manner. Neurobiol Aging, 2006, 27(11): 1644-57
[33] Pyle JL, Kavalali ET, Piedras-Rentería ES, et al. Rapid
reuse of readily releasable pool vesicles at hippocampal
synapses. Neuron, 2000, 28(1): 221-31
[34] Shupliakov O, Brodin L. Recent insights into the building
and cycling of synaptic vesicles. Exp Cell Res, 2010,
316(8): 1344-50
[35] Wallen-Mackenzie A, Gezelius H, Thoby-Brisson M, et al.
Vesicular glutamate transporter 2 is required for central
respiratory rhythm generation but not for locomotor
central pattern generation. J Neurosci, 2006, 26(47):
12294-307
[36] Cirrito JR, Kang JE, Lee J, et al. Endocytosis is required
for synaptic activity-dependent release of amyloid-β in
vivo. Neuron, 2008, 58(1): 42-51
[37] Vassar R, Bennett BD, Babu-Khan S, et al. β-Secretase
cleavage of Alzheimers amyloid precursor protein by the
transmembrane aspartic protease BACE. Science, 1999,
286: 735-41
[38] Carey R, Balcz B, Lopez-Coviella I, et al. Inhibition of
dynamin-dependent endocytosis increases shedding of the
amyloid precursor protein ectodomain and reduces
generation of amyloid β protein. BMC Cell Biol, 2005, 6:
30
[39] Marquez-Sterling NR, Lo AC, Sisodia SS, et al.
Trafficking of cell-surface β-amyloid precursor protein:
evidence that a sorting intermediate participates in
synaptic vesicle recycling. J Neurosci, 1997, 17(1): 140-
51
[40] Kabogo D, Rauw G, Amritraj A, et al. β-Amyloid-related
peptides potentiate K+-evoked glutamate release from
adult rat hippocampal slices. Neurobiol Aging, 2010,
31(7): 1164-72
[41] Li JM, Xue ZQ, Deng SH, et al. Amyloid plaque
pathogenesis in 5XFAD mouse spinal cord: retrograde
transneuronal modulation after peripheral nerve injury.
Neurotox Res, 2013, 24(1): 1-14
[42] Sokolow S, Luu SH, Nandy K, et al. Preferential
accumulation of amyloid-β in presynaptic glutamatergic
terminals (VGluT1 and VGluT2) in Alzheimers disease
cortex. Neurobiol Dis, 2012, 45(1): 381-7
[43] Abramov E, Dolev I, Fogel H, et al. Amyloid-β as a
positive endogenous regulator of release probability at
hippocampal synapses. Nat Neurosci, 2009, 12(12): 1567-
76
[44] Pratt K G, Zhu P, Watari H, et al. A novel role for
γ-secretase: selective regulation of spontaneous neuro-
transmitter release from hippocampal neurons. J Neurosci,
2011, 31(3): 899-906
[45] Schrenk-Siemens K, Perez-Alcala S, Richter J, et al.
Embryonic stem cell-derived neurons as a cellular system
to study gene function: lack of amyloid precursor proteins
APP and APLP2 leads to defective synaptic transmission.
Stem Cells, 2008, 26(8): 2153-63
[46] Brody DL, Magnoni S, Schwetye KE, et al. Amyloid-β
dynamics correlate with neurological status in the injured
human brain. Science, 2008, 321(5893): 1221-4
[47] Cirrito JR, Yamada KA, Finn MB, et al. Synaptic activity
regulates interstitial fluid amyloid-β levels in vivo.
Neuron, 2005, 48(6): 913-22
[48] Bell KF, Bennett DA, Cuello AC. Paradoxical upregulation
of glutamatergic presynaptic boutons during mild
cognitive impairment. J Neurosci, 2007, 27(40): 10810-7
[49] Thompson CM, Davis E, Carrigan CN, et al. Inhibitors of
the glutamate vesicular transporter (VGLUT). Curr Med
Chem, 2005, 12(18): 2041-56
[50] Broadstock M, Lewinsky R, Jones EL, et al. Synaptic
protein expression is regulated by a prooxidant diet in
APPxPS1 mice. J Neural Transm, 2012, 119(4): 493-6