全 文 ：第25卷 第4期
2013年4月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 25, No. 4
Apr., 2013
文章编号：1004-0374(2013)04-0416-05
Necdin-Wnt及STRA6-JAK2-STAT5信号通路与肝星状
细胞活化的关系研究
沈　旭1，宋兴福1，吴江锋2*
(1 三峡大学第一临床医学院泌尿外科，宜昌 443003；2 三峡大学医学院，三峡大学分子生物学研究所，宜昌 443002)
摘　要：肝纤维化的发生与多种信号通路密切相关，有研究证实Wnt信号通路促进肝星状细胞 (hepatic
stellate cell, HSC)活化。Necdin作为经典Wnt信号通路的上游信号分子，其与Wnt10b启动子结合，激活
Wnt信号通路，通过抑制 PPARγ，促进 HSC活化。STRA6-JAK2-STAT5信号通路可以通过正向调节
PPARγ维持 HSC的静止。因此，研究 Necdin-Wnt和 STRA6-JAK2-STAT5信号通路与 HSC活化之间的关系，
有助于为肝纤维化临床治疗提供一些新的思考。
关键词：Wnt；STRA6；PPARγ；肝星状细胞
中图分类号：Q257; R575; R570.5 文献标志码：A
Study in Necdin-Wnt and STRA6-JAK2-STAT5 signaling pathway
and HSC activation
SHEN Xu1, SONG Xing-Fu1,WU Jiang-Feng2*
(1 Department of Urology, The First College of Clinical Medical Science, China Three Gorges University, Yichang
443003, China; 2 Medical Science College Of China Three Gorges University, Institute of Molecular Biology of China
Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Hepatic fibrosis has a close relationship with multiple signaling pathways. Previous studies have
established that there is a link between HSC activation and Wnt signaling pathway. Necdin, the upstream molecule
of canonical Wnt signaling pathway, binds the Wnt10b promoter in activated HSCs via the inhibition of PPARγ.
The STRA6-JAK2-STAT5 signaling pathway may maintain HSC in a static state via up-regulation of PPARγ. This
review focuses on the action mechanism of Necdin-Wnt as well as the relationship between STRA6-JAK2-STAT5
signaling pathway and HSC activation.
Key words: Wnt; STRA6; PPARγ; HSC
收稿日期：2012-09-18； 修回日期：2012-12-13
基金项目：国家自然科学基金项目(81170412)；湖北
省卫生厅青年科技人才项目(QUX2010-28)
*通信作者：E-mail: 313229177@qq.com; Tel: 13477107938
肝损伤 -炎症 -修复导致肝星状细胞 (hepatic
stellate cell, HSC)活化，分泌大量的胶原蛋白，引
起细胞外基质的合成与降解失调，是肝纤维化
(hepatic fibrosis, HF)形成的关键。静止的 HSC位于
Dissel间隙，富含维生素 A (vitamin A, VA)和甘油
三酯等成分形成的脂滴，HSC在活化、转分化为肌
成纤维细胞 (myofibroblast-like cell, MFC)时，其胞
内脂滴逐渐变小、变少，最终丧失其储脂功能；而
过氧化物酶增殖激活物受体 (peroxisome proliferator-
activated receptor γ, PPARγ)具有维持 HSC处于静止
状态 [1-3]的功能。PPARγ可以抑制炎症反应 [4]，进
而抑制纤维化的发生 [5]。HSC的活化受到多个信号
转导通路的调控，其中 Necdin-Wnt信号通路具有
抑制 PPARγ的功能，进而影响 VA的代谢 [6]。本文
就 Necdin-Wnt信号通路及 STRA6-JAK2-STAT5信
号通路对 HSC活化的影响作一综述。
沈　旭，等：Necdin-Wnt及STRA6-JAK2-STAT5信号通路与肝星状细胞活化的关系研究第4期 417
1　Wnt信号通路促进HSC的活化
1.1　Wnt蛋白及其受体在HSC中的表达情况
Wnt蛋白是一类在进化中高度保守的富含半胱
氨酸的分泌性糖蛋白，它能与细胞膜上的 Frizzled/
低密度脂蛋白受体相关蛋白 (Fz/LRP)结合，进而
在细胞增殖、分化以及细胞极性方面发挥重要的
作用 [7-8]。目前已被证实Wnt信号通路与 HSC的活
化有关。HSC能分泌 14种Wnt蛋白：Wnt2、Wnt2b、
Wnt3、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a、
Wnt8b、Wnt9a、Wnt9b、Wnt10b、Wnt11、Wnt16。
HSC细胞膜上存在 Fz2、Fz3、Fz4、Fz6、Fz7、Fz8、
Fz9等 7种 Fz受体和 2种 LRP5/6[9]。
Wnt蛋白可以通过 HSC的自分泌的方式释放
到细胞外，与 HSC细胞膜上的 Fz/LRP结合，进而
调节 HSC的活化。目前认为 HSC中至少存在经典
和非经典的Wnt信号通路。
1.2　HSC中的经典Wnt信号通路
经典Wnt信号通路也称 β-catenin依赖信号通
路，主要包括Wnt蛋白家族、Fz/LRP、Dish蛋白、
β-catenin、糖原合成激酶 3β (glycogen synthase kinase-
3β, GSK-3β)、结肠腺瘤性息肉病 (adenomatous polyposis
coli, APC)基因蛋白、支架蛋白 (Axin)以及 T淋巴
细胞因子 /淋巴增强因子 (T cell factor/lymphoid enhancer
factor, Tcf/Lef)转录因子家族等。其中 GSK-3β、APC
基因蛋白以及 Axin形成 β-catenin降解物复合体 [10]。
当 HSC中的经典Wnt信号通路被激活时，分
泌到细胞外的 Wnt蛋白 (主要有 Wnt1、Wnt3a、
Wnt10b)与跨膜受体 Fz1(或者 Fz5)和 LRP5/6复合
物结合，激活细胞内的 DSH蛋白 (disheveled, DSH)。
活化的 DSH蛋白可以抑制 GSK-3β的活性并使其
从 Axin上脱落，从而影响 GSK-3β对 β-catenin丝
氨酸 /苏氨酸的磷酸化及降解，进一步导致 β-catenin
在细胞质中累积。当 β-catenin累积到一定程度时即
向细胞核内转移，并与核内转录因子 Tcf/Lef结合
形成转录复合物，从而启动下游靶基因 c-myc、c-jun、
cyclinD1等的表达 [11]。其中，Wnt10b可以通过抑
制脂肪形成转录因子 PPARγ和 C/EBPα (CCAAT/
enhancer binding protein α) 的功能 [12]，进而促进
HSC的活化。通过阻断剂阻断该信号通路，可以逆
转HSC的活化，这些阻断剂包括Wnt抑制因子 (Wnt
inhibitory factor, WIF)、分泌型的 Fz相关蛋白 (secreted
frizzled-related protein, sFRP)和 Dickkopf (DKK) [13]。
DKK-1是内源性 Wnt拮抗剂，它可以通过结合
LRP5/6特异性地抑制经典Wnt/b-catenin信号通路 [14]。
1.3　HSC中的非经典Wnt信号通路
非经典Wnt信号通路中Wnt只与 Fz受体结合，
而不需要 LRP5/6，也不通过 β-catenin起作用，主
要包括三条通路：平面细胞极性 (planar cell polarity,
PCP)通路；Wnt/Ca2+信号通路；调节纺锤体定向
和不对称细胞分裂的通路。参与非经典信号通路的
Wnt蛋白有Wnt4、Wnt5a、Wnt11等。目前研究表明：
在 HSC活化时，主要存在 PCP通路和Wnt/Ca2+信
号通路。PCP通路主要通过激活 DSH蛋白、小 G
蛋白以及 Rho激酶 JNK来调节细胞骨架、细胞移
行以及细胞极性等作用 [15]。在Wnt/Ca2+信号通路中，
Wnt-Fz受体复合物通过 G蛋白激活磷脂酶 C，从
而导致细胞内 Ca2+水平升高和下游信号分子蛋白激
酶 C (protein kinase C, PKC)的激活。
Jiang等 [16]通过检测活化 HSC和肝纤维化组
织中的基因表达发现，与Wnt非经典信号通路相关
的基因，如受体 Fz-2及配体Wnt4、Wnt5a等基因
的表达均上升，该通路的靶基因WISP1、WISP2、
twist、pitx2、Msx1、Follistatin的表达也随之升高。
这些靶基因均具有诱导 HSC活化的作用，WISP1、
WISP2属于结缔组织生长因子家族成员，twist和
pitx2为转录因子，这四个分子均具有促进 ECM沉
积的作用；Msx1和 Follistatin能强化 TGF-β的功能。
受体 Fz-2及配体Wnt4、Wnt5a为 PCP通路和Wnt/
Ca2+信号通路所共用，因此，它们参与了 HSC向
肌成纤维细胞的转分化过程。除此之外，Shin等 [17]
利用血小板衍生生长因子 -BB (platelet derived growth
factor-BB, PDGF-BB)激活 HSC, 也发现 Fz-10和 α-
钙 /钙调蛋白依赖蛋白激酶Ⅱ (calcium/cal mo dulin-
dependent protein kinase Ⅱ α, CAMK2A)的表达均
上调。
与静止期的 HSC相比，活化的 HSC中经典的
Wnt3a、Wnt10b，以及非经典的Wnt4、Wnt5a，Fz-1、
Fz-2、LRP6和 β-catenin的表达明显升高，这表明
经典和非经典Wnt信号通路在活化的 HSC中均可
以被诱导 [13]。
不仅 HSC分泌Wnt蛋白，肝脏的其他细胞包
括肝细胞、胆管上皮细胞以及 Kupffer细胞等，均
不同程度地分泌Wnt蛋白 [18]。其中，肝细胞能分
泌 6种 Wnt蛋白：Wnt2、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、
Wnt9a、Wnt9b；胆管上皮细胞能分泌 12种Wnt蛋
白：Wnt2、Wnt2b、Wnt3、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、
生命科学 第25卷418
Wnt8b、Wnt9a、Wnt9b、Wnt10a、Wnt10b、Wnt11；
肝窦内皮细胞能分泌 11种Wnt蛋白：Wnt2、Wnt2b、
Wnt3、Wnt4、Wnt5a、Wnt5b、Wnt8b、Wnt9a、
Wnt9b、Wnt10a、Wnt11[9]。因此，Wnt蛋白可通过
HSC的自分泌或者通过肝细胞、胆管上皮细胞以及
Kupffer细胞的旁分泌方式释放到细胞外，再与
HSC的膜受体 Fz/LRP结合，进而活化 HSC。
2　Necdin-Wnt信号通路通过抑制PPARγ促进
HSC的活化
Necdin由 Maruyama等 [19]从小鼠胚胎癌细胞
(P19)分化而来的神经元中发现，是由 325个氨基
酸残基组成的蛋白质。以往研究发现，Necdin在有
丝分裂后的神经元中均有表达 [20]，具有抑制 P53介
导的细胞凋亡的功能 [21]。目前研究发现，Necdin
不仅促进神经元 [22]、骨骼肌 [23]、平滑肌细胞 [24]的
分化，还可以抑制脂肪细胞的分化 [25]。
Zhu等 [26]发现，Necdin在肝脏各种细胞中的
表达是有差异的，Necdin在 HSC中有表达，而在
Kuffer细胞、肝窦内皮细胞和肝细胞中的表达量少；
在活化的 HSC中，Necdin的表达量进一步升高。
研究发现，Necdin是Wnt信号通路的上游信号分子，
当 Necdin的表达下调时，与经典Wnt信号通路相
关的Wnt3a、Wnt10b及非经典Wnt信号通路相关
的Wnt4的表达量也随之下调。实验证实Wnt10b
是 Necdin 的靶基因，Necdin 可以直接结合到
Wnt10b近端启动子的 GN 盒 (GN box)上，诱导
Wnt10b的转录，该 GN 盒的具体序列是 -108/-96：
GG(T)GTGG(T)GGTGG(T)GG。Wnt3a 和 Wnt4 是
否也是 Necdin的靶基因有待进一步证实。因此，
目前较为清楚的是 Necdin 能靶向上调 HSC 中
Wnt10b的表达，进而通过经典Wnt信号通路促进
HSC的活化。深入研究发现，Necdin-Wnt是通过
抑制 PPARγ促进了 HSC的活化。目前认为，Necdin-
Wnt通过两种机制抑制 PPARγ (图 1)。一种机制认
为 [27]，当 Necdin-Wnt 信号通路活化时，诱导
MeCP2 (methyl-CpG binding protein)的表达，该分
子能结合到 PPARγ基因的启动子，进而招募抑制
性转录因子 HP-1α，抑制 PPARγ 基因的表达；
MeCP2也能通过正向调节 H3K27 (histone 3 lysine
27 dimethylation)甲基转移酶 EZH2，引起 H3K27
甲基化，在 PPARγ基因的 3外显子形成一个抑制
性的染色质结构。MeCP2与 H3K27的甲基化是
β-catenin的直接作用还是靶基因的作用还有待进一
步研究。另一种机制认为 [28]，Necdin-Wnt通过下
游的 β-catenin靶向调节 COUP-TFII (chicken ovalbumin
upstream promoter-transcription factor II)的表达，进
而招募 SMRT (silencing mediator for retinoid and thyroid
hormone receptors)，形成抑制复合物 COUP-TFII-
SMRT，抑制 PPARγ基因的表达。
3　STRA6-JAK2-STAT5通过正向调节PPARγ
维持HSC的静止状态
HSC的活化与脂肪细胞的去分化具有许多相
似的特点 [26,29]：(1)静止期的 HSC和脂肪细胞均具
有储存 VA以及大量甘油三酯的特点，而当 HSC活
化及脂肪细胞去分化时，细胞内脂质均减少或丢失；
(2)静止期的 HSC和脂肪细胞均表达Ⅳ型胶原，而
活化的 HSC和前脂肪细胞主要表达间质胶原；(3)
抑制脂肪细胞分化的细胞因子 (TNF、瘦素等 )和
生长因子 (EGF、TGF以及 PDGF等 )也可以活化
HSC；(4)HSC也可以表达脂肪细胞的特异性基因，
如瘦素 (leptin)、脂联素 [30]以及脂肪细胞蛋白酶等。
基于这些相似之处，Miyahara等 [31]提出，HSC活
化与脂肪细胞的去分化可能存在相似的调控机制。
HSC中 VA的摄取、储存及代谢对维持 HSC
的静止状态具有重要作用。当血液中的 VA与载体
视黄醇结合蛋白 4 (retinol-binding protein 4，RBP4)
结合成 VA复合物 (即 retinol-RBP4，holo-RBP4)后，
被 HSC的膜受体 STRA6 (stimulated by retinoic acid
6)识别 [32]。引起 STRA6和胞内的 JAK2及 STAT5
(signal transducer and activator of transcription 5)的磷
酸化，进而导致 JAK2-STAT5信号通路下游靶基因
PPARγ的表达显著升高；重要的是，PPARγ具有抑
制 HSC活化和抗肝纤维化的作用。PPARγ属于过
氧化物酶体增殖物激活受体 (peroxisome proliferator-
activated receptor，PPAR)家族成员，与脂质代谢
密切相关。配体活化的 PPARγ与 VA核受体 RXRs
(retinoid X receptors)形成异源二聚体，识别其反应
元件并启动靶基因的转录。研究发现，在静止状态
的 HSC中，PPARγ大量表达，而 HSC活化时其表
达下降；外源性表达 PPARγ或联合应用其激活物
可抑制 Smad2/3信号，降低 TGFβ1、α-SMA以及
胶原蛋白等的表达，使活化的 HSC 回到静止状
态 [33-37]。具体调控途径参见图 1。
4　结论
Necdin-Wnt信号通路通过下调 PPARγ促进
沈　旭，等：Necdin-Wnt及STRA6-JAK2-STAT5信号通路与肝星状细胞活化的关系研究第4期 419
HSC活化，而 STRA6-JAK2-STAT5信号通路通过
上调 PPARγ维持 HSC的静止状态。由此可见，
PPARγ在 HSC活化中起着关键作用，通过沉默
Necdin抑制 Wnt信号通路或促进 STRA6-JAK2-
STAT5信号通路上调 PPARγ的表达，有可能为临
床治疗肝纤维化提供一条新途径。
[参 考 文 献]
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