全 文 ：第24卷 第8期
2012年8月
Vol. 24, No. 8
Aug., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)08-0827-06
乳腺上皮细胞微量元素转运机制研究进展
郑　涛1,2，杨祖菁2，钱林溪1,3*
(1 上海交通大学医学院新华医院，上海市儿科医学研究所，上海 200092；2 上海交通大学医学院
附属新华医院妇产科，上海 200092；3 上海市小儿消化与营养重点实验室，上海 200092)
摘　要：新生儿生长发育所需的微量元素主要从母乳中获得，微量元素参与了机体的许多生命活动，如酶
的活性、细胞增殖及分化等。乳腺上皮细胞含有多种微量元素转运体系，如锌离子转运体系 (Zip/ZnT)、铁
离子转运体系 (DMT1/FPN)和铜离子转运体系 (Ctr1/ATP7)。在分泌乳汁的同时，这些转运蛋白对锌、铁、
铜等微量元素的吸收、转运和分泌起着重要的作用。同时这些微量元素的转运及代谢受到多种因素的调控，
使母乳中微量元素含量达到动态稳定，以满足新生儿生长发育各阶段对微量元素的需求。对近年来锌、铁、
铜三种微量元素在乳腺上皮细胞内转运机制的研究进展进行综述。
关键词：微量元素；转运；乳腺
中图分类号：Q581 文献标志码：A
Research progress of trace element transport in the mammary gland
ZHENG Tao1,2, YANG Zu-Jing2, QIAN Lin-Xi1,3*
(1 Xinhua Hospital, Shanghai Institute for Pediatric Research, Shanghai JiaoTong University, Shanghai 200092, Chian;
2 Department of Gynecology and Obstetrics, Xinhua Hospital, Shanghai Jiao Tong University, School of Medicine, Shanghai
200092, China; 3 Shanghai Key Laboratory of Pediatric Gastroenterology and Nutrition, Shanghai 200092, China)
Abstract: The trace elements, which are required for the development of newborn infant are obtained from breast
milk. Trace elements play important roles in numerous life activities, such as enzyme synthesis, cell mitosis and cell
differentiation. Mammary epithelial cells have several mineral transport systems, which are essential for the
absorption, transportation and secretion of zinc, iron and copper in mammary gland during lactation. For zinc, the
transport is achieved by Zip/ZnT system. The iron transport is achieved by DMT1/FPN system, and the copper
transport is achieved by Ctr1/ATP7 system. Mineral homeostasis in breastmilk is complex, involving coordination
收稿日期：2012-04-19
基金项目：国家自然科学基金项目(81000242)；上海市卫生局青年基金项目(2010Y157)；上海市科委科技启明星计划
(11QA1405400)；上海市创新团队计划项目；上海市小儿消化与营养重点实验室 (11DZ2260500)
*通信作者：E-mail：microtuble@gmail.com
实验室的主要研究方向为乳腺上皮细胞微量元素转运机制。研究离子转
运通道在乳腺上皮细胞的生理功能和调控机制，以及母乳中微量元素与围产
期相关因素和其他营养素之间的相互关系。重要研究内容包括： (1)Zip和
ZnT锌离子转运蛋白在乳腺上皮细胞锌离子转运过程中所起的作用；(2)ZnT
基因多态性对遗传性低母乳锌的关联性研究；(3)研究催乳激素对乳腺上皮细
胞锌离子转运通道的调控；(4)研究锌离子转运通道与肿瘤侵润和转移的关系。
钱林溪
生命科学 第24卷828
人体是各种元素构成的有机体。微量元素虽然
在体内的含量很少，但却起着非常重要的作用。新
生儿生长发育所需的微量元素大多通过母乳获得。
母乳中含有丰富的微量元素，其中铁、锌、铜是最
主要的微量元素。乳汁中的微量元素缺乏或过量均
会影响新生儿生长发育，甚至导致疾病。近年来国
内外对微量元素在乳腺上皮细胞 (mammary epithelial
cells, MEC)中的转运、分泌及调控过程进行了深入
的研究，本文主要阐述锌、铁、铜在MEC中的转
运过程的研究进展。
1　乳腺锌离子转运
母乳锌含量在哺乳早期较血清锌含量高，这主
要由于哺乳期MEC存在锌离子的主动转运机制保
证母乳锌的供应。每天MEC分泌到母乳中锌的含
量为 0.5~1 mg，这大约相当于妊娠期胎盘每日转运
量的 2倍 [1]。乳腺对锌离子的分泌是一个稳态调控
的过程，所以母亲在锌缺乏或是补充额外锌元素的
情况下，母乳锌含量并不会发生明显的变化 [2]。
锌在哺乳细胞内的转运是由两类锌转运体家族
完成的 [3]，一类称为锌铁调控样蛋白 (Zrt-and Irt-
like proteins, ZIP)家族，到目前为止共发现 14个家
族成员 (Zip1~14)，它们主要功能是将细胞外的锌
摄入到细胞内。Zip家族成员在许多富含锌的组织
和器官都有高水平的表达，比如胰腺、胸腺、乳腺
和前列腺。其中 Zip3在MEC中发挥着重要的作用，
研究发现在 HC11小鼠 MEC中下调 Zip3的表达，
能够抑制细胞对锌离子 80%的摄取量，同时诱导
MEC发生凋亡，提示 Zip3对 MEC锌离子的摄入
和维持细胞高度特异性分化十分重要 [4]。然而
Zip3基因敲除小鼠模型显示，Zip3能够协助MEC
从母乳中重新摄取回锌离子，而没有参与MEC从
血清摄取锌离子的过程 [4]。另一类是阳离子弥散促
进因子 (cation diffusion facilitator, CDF)家族，又称
为 ZnT(zinc transporter)家族， 到目前为止发现 9个
家族成员 (ZnT1~9)，它们的功能是将细胞内的锌转
运到细胞外。ZnT家族与乳腺分泌锌的机制有着重
要的联系，ZnT-4是最早发现的参与乳腺锌分泌过
程的锌转运蛋白。1992年 Ackland首先发现携带有
ZnT-4基因突变的母鼠，幼鼠在哺乳期由于严重的
锌缺乏而死亡，因此这种突变体又称为 lethal milk(lm)
小鼠 [5-6]。在人类中也存在与 lm表型相类似的遗
传病，科学家发现在有些妇女的母乳中锌含量较正
常人群明显偏低，并且这种母乳低锌状态无法通过
饮食添加锌得到纠正。给婴儿补锌后能够迅速缓解
临床上的缺锌症状，提示婴儿对锌的吸收和利用正
常。这种疾病曾多次有过个例报道，有一定的遗传
倾向，临床上称作“暂时性新生儿锌缺乏症 (transient
neonatal Zn deficiency)”[7-9]。科学家通过家族关联
分析，发现在一个罹患 “暂时性新生儿锌缺乏症”
的家族中，哺乳期妇女普遍存在 ZnT-2第 54位氨
基酸 His→ Arg的突变。通过下调 HC11细胞 ZnT-2
的表达，细胞对锌离子的分泌减少了 60%，这提示，
ZnT-2部分地参与了MEC对锌离子的分泌 [10]。
哺乳动物母乳锌的含量随着哺乳期时间的延长
不断下降，乳腺锌转运蛋白受到哺乳期催乳激素的
严密调控。在大鼠动物模型中， ZnT-2、ZnT-4以及
Zip3、Zip7、Zip8、Zip10、Zip11、Zip12在哺乳期
的蛋白表达量明显升高；而 ZnT-1、ZnT-8和 Zip4
在哺乳期的蛋白表达量明显降低 [11]。这提示，乳腺
锌转运蛋白家族成员在催乳激素的作用下共同协调
完成母乳锌的转运。乳腺锌转运蛋白在MEC的亚
细胞定位对于其发挥正常的生理功能也有着重要的
意义，ZnT4主要表达在泌乳MEC的管腔面，这提
示 ZnT4可能参与到MEC细胞膜对锌离子的直接
转运 [11]。MEC不仅通过直接转运的方式，更重要
的是通过分泌小泡的途径分泌锌离子。ZnT2主要
表达于 MEC的分泌小泡上，这提示 ZnT2可能参
与到分泌小泡对锌离子的富集；在催乳激素的刺激
下，分泌小泡能够将锌离子转运到泌乳导管中 [12]。
另外，Zip1、Zip5、Zip8、Zip10、Zip12和 Zip13主
要表达于MEC的细胞膜上，它们可能参与了MEC
对锌离子的摄取 [11](图 1)。研究发现，在 HC11细
胞模型中，催乳激素能够增加 Zip3和 ZnT-2的表达，
同时增加 HC11细胞对锌离子的摄取和分泌 [4,12]；
其中 ZnT-2启动子上还发现了催乳激素的反应调
of all these transporting systems. The transport and metabolism of minerals in mammary gland were elegantly
regulated by complex physiological mechanisms, in order to meet the requirement of trace minerals for newborn
infant in different developmental phases. This review described the progress of the transport mechanisms of zinc,
iron and copper in mammary gland.
Key words: trace element; transport; mammary gland
郑　涛，等：乳腺上皮细胞微量元素转运机制研究进展第8期 829
控元件，催乳激素通过 Jak2-Stat5信号通路增加
ZnT-2的转录活性 [13]。锌离子转运通道在MEC的
表达同样受到饮食摄入锌的调控。研究发现，在轻
度缺锌的情况下，乳腺通过上调 ZnT-2和 ZnT-4的
表达来维持母乳锌含量的恒定；但是在极端缺锌的
情况下，MEC中 Zip3、ZnT-1、ZnT-2和 ZnT-4的
表达都会发生下调，从而使得母乳锌的含量减少，
但是这种情况在人体内几乎不可能发生 [14-15]。启动
子分析显示，小鼠 ZnT-2启动子上游存在金属元素
调控元件 (metal responsive element, MRE), 细胞内锌
离子浓度增高会通过MRE/MTF-1途径增加 ZnT-2
的转录活性，将细胞内多余的锌转运到细胞外或暂
时储存到特定的细胞器内 [16]。
2　乳腺铁离子转运
母乳中铁的含量相对较低，只有血清铁的
20%~30%。由于足月产的婴儿其肝脏内贮存了充足
的铁以维持其早期生长发育，因此母乳铁的供应并
不是婴儿所需铁的主要来源 [17]。相反，如果哺乳期
摄入过量的铁，可能引起生长滞后和腹泻等不良影
响 [18]。乳腺对铁离子的分泌是一个稳态调控的过程，
母亲在缺铁或是补充额外铁元素的情况下，母乳铁
含量并不会发生明显的变化 [19]。
哺乳动物血清铁主要以转铁蛋白 (transferrin,
Tf)结合的形式存在，细胞摄入铁主要通过转铁蛋
白受体 (transferrin receptor, TfR)和 Tf相结合 [20]。
目前研究显示，MEC对铁元素的吸收和分泌与其
他哺乳类细胞有着类似的特点，主要通过 Tf与细
胞膜上的 TfR相结合，然后通过胞吞作用与细胞内
的酸性内质体相结合。在酸性环境下铁元素与 Tf
分离，同时 Tf-TfR复合物重新回到细胞膜进行循
环利用 [21]。内质体中铁元素通过 DMT1转运到
MEC的细胞浆，与细胞浆内的铁蛋白 (ferritin, Fer)
相结合。正常情况下，细胞内的铁元素与 Fer(或其
他含铁蛋白 )结合后贮存在内质网中 [21]；当乳腺泌
乳生理功能被激活后，铁元素通过铁输出蛋白
(ferroportin, FPN)转运到分泌小泡后与酪蛋白和乳
铁蛋白结合 [22-23]，通过分泌小泡将铁元素转运到泌
乳导管中 (图 2)。另一部分铁将会被细胞色素氧化
磷酸化反应体系所利用，因为乳腺泌乳过程需要消
耗大量的能量。到目前为止，没有发现和乳腺铁转
运相关的基因缺陷，研究显示有一种低 Tf小鼠血
浆里缺少 Tf，这种小鼠在成年以前就因为铁代谢异
常而死亡，但是没有研究显示这种小鼠乳汁中铁含
量偏低 [24]。
乳腺 TfR和 FPN的表达随着哺乳期时间的延
长逐渐减少，这和母乳铁含量逐渐减少是一致的 [22]；
而哺乳期乳腺铁含量和 DMT1表达量没有明显关
联。由此可见，母乳铁含量主要受到乳腺中 TfR和
FPN的调节，而 DMT1没有参与母乳铁含量的调节。
哺乳期母亲缺铁会减少铁在乳腺中的储备，但是并
不会减少乳汁中铁的含量。母乳中主要的铁结合蛋
白为乳铁蛋白 (lactoferrin, Lf),每分子乳铁蛋白能与
两分子的铁离子相结合。Lf对铁离子有很高的亲和
力 (Km ≈ 1024)[25]，而母乳中 Lf只有 5%~10%的饱
和度。Lf不仅是母乳中很重要的铁转运蛋白，它还
图1 乳腺上皮细胞锌离子转运机制
生命科学 第24卷830
具有很强的抗菌作用，能够调节婴儿免疫系统的发
育，有效预防自身免疫性疾病 [26]。母乳中还有部分
铁元素与黄嘌呤氧化酶相结合，可能参与到黄嘌呤
氧化酶的生物合成过程 [27]。
3　乳腺铜离子转运
铜离子在人乳中的含量大概是血清含量的
20%~25%。在人类和啮齿类的哺乳期，乳汁中的铜
含量可能受多种因素调控而逐渐下降 [28]。铜大多以
铜蓝蛋白 (ceruloplasmin)结合的形式存在 [29]，而小
部分与血浆中的白蛋白、氨基酸和低相对分子质
量螯合物相结合。在乳腺中铜蓝蛋白的表达会在
哺乳期显著增加，并随着母乳中铜离子的含量而
改变，由此可见铜蓝蛋白在乳汁中也是主要的结
合蛋白。新生儿出生时肝脏储存着丰富的铜元素，
但是如果出生后铜摄入不足，仍然会出现铜缺乏
的临床表现，可见新生儿出生后从母乳中摄入铜
仍是非常重要的 [30]。乳腺中发现了三种特殊的铜
转运蛋白：Ctr1(铜转运蛋白 1)、ATP7A (Menkes
蛋白、铜转运 ATP蛋白 α-多肽 )和 ATP7B (Wilson
蛋白、铜转运 ATP蛋白 β-多肽 )(图 3)。
ATP7B属于跨膜转运蛋白中的 P型 ATP酶家
族，它与细胞对铜的分泌密切相关 [31]。ATP7B最
早发现于一种铜代谢障碍的遗传性疾病——Wilson
图3 乳腺上皮细胞铜离子转运机制
图2 乳腺上皮细胞铁离子转运机制
郑　涛，等：乳腺上皮细胞微量元素转运机制研究进展第8期 831
病 [32]，该病患者体内由于 ATP7B基因的突变，造
成肝细胞不能将铜转运到高尔基体合成铜蓝蛋白，
过量铜不能通过胆汁分泌从而导致肝细胞过量铜堆
积而发生坏死。在小鼠哺乳期的MEC中，ATP7B
通常定位于靠近管腔面的顺面高尔基体和晚期溶酶
体上。MEC内的铜离子通过 ATP7B转运到高尔基
体内与铜蓝蛋白结合，最后分泌至乳汁中 [31]。在一
种 ATP7B 基因突变 (Met1386 → Val) 的小鼠中，
ATP7B蛋白在MEC中的亚细胞定位发生改变，导
致其不能发挥正常生理功能，这种小鼠乳汁中铜离
子的含量比正常减少一半，被称为 toxic milk(tx)小
鼠。tx幼鼠会在哺乳期发生严重的铜缺乏而死亡 [33]。
ATP7B在整个哺乳期其表达量和亚细胞定位改变不
明显，由此可见 ATP7B不受催乳激素的调控，其
对铜离子的转运只是起到基础性转运的作用。另一
个 P型 ATP酶家族成员是 ATP7A，最早发现于另
一种铜代谢障碍的遗传性疾病——Menkes病 [34]。
Menkes病是一种先天性疾病，其 ATP7A基因突变
会导致小肠上皮细胞无法将吸收的铜转运到血液
中，导致机体发生严重缺铜症状。ATP7A在全身各
组织器官普遍表达。在非泌乳期的MEC中，ATP7A
主要表达于细胞核外周的高尔基体 [35-36]；而在泌乳
期，ATP7A的表达显著增加，并逐渐转移至管腔面
的分泌小泡，积极主动参与到乳腺细胞对铜离子的
转运。研究表明，婴儿吮吸刺激及血液中泌乳素水
平增加，会促使MEC内 ATP7A向细胞膜转移，同
时分泌至乳汁中的铜也随之增加 [37]，可见乳腺细胞
铜分泌量增加与细胞膜表面 ATP7A含量增加密切
相关。
Ctr1在哺乳类细胞摄取铜的过程中发挥着重要
的作用 [38]。研究发现，Ctr1基因敲除小鼠在胚胎发
育早期就会死亡。细胞实验显示，Ctr1作为铜离子
转运蛋白对铜有着很强的亲和力 [39]。Ctr1在细胞膜
上以同型三聚体形式存在，3个亚单位在膜上排列
形成孔状结构以利铜的进入 [40]。在非泌乳期的
MEC中，Ctr1转运蛋白位于细胞酸性内质体上；
当MEC受到催乳激素刺激后，一部分 Ctr1转运蛋
白聚集到MEC基底膜上，以囊泡的形式积极参与
到 MEC对铜离子的吸收 [14]。虽然 Ctr1被证明是
MEC摄取铜的主要蛋白，但是其表达量并没有在
哺乳早期增加，相反婴儿吮吸刺激及血液中泌乳素
水平增加会下调 Ctr1的表达水平，这可能由于
MEC催乳激素受体的负反馈调节导致的 [37]。另外，
Ctr1的表达受到细胞内铜离子含量严密调控，当铜
离子含量增加时，Ctr1能够被迅速降解从而减少细
胞对铜离子的摄入量 [41]。
4　结束语
总之，锌、铁、铜等微量元素在新生儿的生长
发育中起着重要的作用。母乳是婴儿最好的营养素
来源，母乳喂养的儿童很少发生微量元素缺乏症。
MEC含有多种转运蛋白将微量元素从母亲血液转
运到乳汁中，这一过程受到多种激素的调节，以维
持乳汁中微量元素含量的平衡。但是某些微量元素
在乳腺中的转运机制仍不明确；另外，各种激素在
微量元素转运中的具体作用及微量元素之间的相互
影响也尚需进一步研究探讨。
[参　考　文　献]
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