全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 3期
2006年 6月
Vol. 18, No. 3
Jun., 2006
CD8+ T细胞在多发性硬化中的致病性作用
梅云华， 徐凌云*
（上海交通大学医学院 上海市免疫学研究所，中国科学院上海生命科学研究院 /
上海交通大学医学院 健康科学中心，上海 200025）
摘　要：多发性硬化是 T细胞介导的自身免疫性疾病。先前对它的研究大多集中在 CD4+ T细胞的致病
和调节性作用上，但是，近几年来越来越多的证据表明CD8+ T细胞也参与多发性硬化的病理损伤过程。
CD8+ T细胞存在于MS病灶部位，髓鞘抗原特异性 CD8+ T细胞也从MS患者的血液和脑脊液中分离得
到，CD8+ T细胞通过直接杀伤或释放细胞因子和趋化因子等间接参与MS的病理过程。本文就近几年
关于 CD8+ T细胞在多发性硬化中的致病性作用的研究进展予以介绍。
关键词：CD8 + T细胞；CD4 + T细胞；多发性硬化；实验性自身反应性脑脊髓炎
中图分类号：R593.2；R329.25　　文献标识码：A
The pathogenic roles of CD8+ T cells in multiple sclerosis
MEI Yun-Hua, XU Ling-Yun*
(Shanghai Institute of Immunology, Shanghai Jiaotong University School of Medicine; Institute of Health Sciences,
Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences and Shanghai Jiaotong University School of
Medicine)
Abstract: Multiple sclerosis (MS) is a T cell mediated autoimmune disease. Previous researches focus on the
roles of CD4+ T cells, including the pathogenic and immune-regulatory roles. However, more and more evidences
show that CD8+ T cells act as an important factor in the development of MS. CD8+ T cells were founded in the
lesions of MS, and myelin antigen specific CD8+ T clones were isolated from MS patients. The autoreactive CD8+
T cells can damage target cells directly or amplify local inflammation through secreting cytokines and chemokines.
Illustrating the roles of CD8+ T cells in MS will help us better understand the mechanisms of MS and find new
prevention and therapeutic methods.
Key wards: CD8+ T cells; CD4+ T cells; multiple sclerosis; experimental autoimmune encephalomyelitis
收稿日期：2005-12-20；修回日期：2006-02-22
基金项目：中科院知识创新工程(J0171-1903); 上海市重点学科建设项目(T0206); 上海市青年科技“启明星”计划
(04QMX1423)
作者简介：梅云华(1980－)，男，硕士研究生；徐凌云(1972－)，女，博士，研究员， 博士生导师，* 通讯作者。
文章编号 ：1004-0374(2006)03-0244-03
多发性硬化(multiple sclerosis, MS)是 T细胞介
导的自身免疫性疾病，主要出现在青壮年，其临床
症状多样，有视神经炎、眼球震颤、眼肌麻痹、
共济失调、瘫痪、痉挛等，伴随着复发和缓解。
病理损伤的主要特征是发生在中枢神经系统白质的
髓鞘脱失，并伴有 T淋巴细胞的浸润。目前为止，
其病因还不明确，也没有特效药物和有效的治疗方
法。实验性自身反应性脑脊髓炎(experimental au-
toimmune encephalomyelitis, EAE)是MS的动物模型，
它和MS有很多相似之处，为我们探索MS的发病
机制以及寻求治疗方法提供了有力的帮助。
由于MS的易感性和主要组织相容性复合体 II
(MHC-II)类基因相关联[1]，而且，在MS的病灶中
发现存在一类TCR V基因的序列与一种特异性识别
245第3期 梅云华，等：CD8+ T细胞在多发性硬化中的致病性作用
髓鞘蛋白(髓鞘碱性蛋白，MBP)的CD4+ T细胞TCR
V基因的序列相似[2]，以及 CD4+ T细胞系在体外比
较容易建立等技术原因，以往对于MS的研究也就
基本上围绕着 CD4+ T细胞开展。然而，也有研究
表明 CD4+ T细胞并非是惟一一类介导病变的细胞。
有报道显示清除MS患者体内的CD4+ T细胞，对MS
复发率、MRI的改善等只产生了很小的影响[3]。先
前的研究还发现，CD8+ T细胞在EAE中也起到了调
节性作用，它能够下调免疫反应，抑制疾病的发
展[4~5]; 但是，越来越多的证据表明，CD8+ T细胞
在MS和EAE的发病和疾病进程中起到了致病性的作
用[6~8]。本文就近几年来这方面的研究进展进行综述。
1　CD8+ T细胞在MS炎症部位的浸润
利用免疫组化技术发现，除了 CD4+ T细胞和
巨噬细胞外，在MS患者的脑和脊髓病灶部位还发
现有 CD8+ T细胞的浸润[9]。单细胞聚合酶链反应证
实，CD8+ T细胞克隆在MS患者的活动病灶部位扩
增[10]，而且，在MS 的不同进展阶段，病灶部位
的CD8+ T细胞在数量上都远远超过CD4+ T细胞[11~12]。
此外，在MS患者的脑脊液和血液中也发现了CD8+
T细胞克隆[13]，还分离得到了髓鞘抗原特异性CD8+
T细胞克隆[14]。
2　CD8+ T细胞参与MS的发生发展过程
Tsuchida等[14]分析了髓鞘蛋白的不同肽段和
HLA-A2形成稳定复合体的能力，发现许多肽段都
能诱导MS患者的外周血淋巴细胞产生特异性识别
抗原肽与人类白细胞抗原 A2(HLA-A2)限制性的
CD8+ 杀伤性 T细胞，而且，其中一些 CD8+ 杀伤
性 T细胞能够特异性识别内源性递呈的髓鞘蛋白肽
段，这提示了在MS患者中，这些髓鞘蛋白可以是
自身反应性 CD8+ T细胞攻击的靶点。
由于人体实验的限制，科学家们利用MS的动
物模型 EAE来研究 CD8+ T细胞在其中的作用，其
结果发现CD8+ T细胞能识别内源性加工递呈的髓鞘
蛋白MBP的不同肽段，通过特异性杀伤靶细胞，从
而诱导出EAE。被动转移这些CD8+ T细胞也能诱导
出EAE模型[6]。在另一种髓鞘蛋白——髓鞘少突胶
质细胞糖蛋白(MOG35-55)来源肽段诱导的小鼠慢性
EAE模型中，也能产生致病性 CD8+ T细胞，被动
转移这些MOG 35-55特异的 CD8 + T细胞也能诱导
EAE。抗体阻断实验表明，MOG35-55特异性 T细胞
增殖反应能被MHC-I类分子的抗体完全阻断，而
CD80和MHC-II类分子的抗体则没有抑制作用，表
明 CD8+ T细胞参与了 EAE临床发病和病理损伤[7]。
此外，Abdul-Majid 等[15]利用 CD8+ T细胞基因
敲除的小鼠发现，其 EAE发病的严重程度、临床
病程、中枢神经系统的损伤都比对照小鼠减轻，提
示 CD8+ T细胞参与了 EAE的发生、发展过程。
3　CD8+ T细胞致病的效应机制
3.1　直接杀伤作用　
CD8+ T细胞杀伤靶细胞的作用是MHC-I类分子
限制性的，中枢神经系统髓鞘及其起源细胞——少
突胶质细胞都可能是MS致病性细胞攻击的靶点。
Hoftberger等[16]利用免疫组化技术显示在MS病灶部
位的少突胶质细胞上表达有MHC-I类分子 。在MS
中，MHC-I类分子还能够被诱导性表达，浸润的
CD8+ T细胞能释放一些炎症刺激性细胞因子，如
IFN-γ和 TNF-α等，它们能在体外刺激少突胶质细
胞表达MHC-I类分子[17]。这说明少突胶质细胞可以
作为 CD8+ T细胞攻击的靶细胞。CD8+ T细胞识别
MHC-I类分子和抗原肽复合体后，能通过直接的细
胞毒效应杀伤靶细胞或诱导靶细胞的凋亡。实验证
明，从MS患者血液中获得的MBP特异性CD8+ T细
胞能杀伤表达MHC-I类分子的少突胶质细胞，而且
这种杀伤作用能被抗MHC-I类分子的抗体阻断[18]。
在MS患者的病灶部位可以看到，CD8+ T细胞和少
突胶质细胞以及神经轴突在空间上紧密相连，而
且，CD8+ T细胞毒颗粒极化向T细胞和靶细胞接触
的部位 [ 19 ]。
3.2　间接作用　
CD8+ T细胞除了直接杀伤作用外，还能够分泌
大量的炎症因子，包括细胞因子、趋化因子，这
些因子在MS的发病以及进展中也都起着非常重要
的作用。
3.2.1　细胞因子　Huseby等[6]发现，IFN-γ在MBP
特异性CD8+ T细胞介导的中枢神经系统自身免疫性
疾病中发挥着重要作用，通过抑制 IFN-γ活性，能
显著抑制疾病的发病程度。IFN-γ能够通过刺激靶
细胞MHC-I类分子的表达，从而促进 CD8+ T细胞
对靶细胞的直接杀伤作用。它还能够增强少突胶质
细胞对 F a s 介导的凋亡作用的敏感性 [1 7]。此外，
IFN-γ还能活化巨噬细胞和星形胶质细胞等抗原递呈
细胞[20]，从而进一步激活致病性效应细胞，放大炎
症反应。
3.2.2　趋化因子　MS患者血液来源的髓鞘蛋白——
蛋白脂质蛋白(PLP)特异性CD8+ T细胞能够释放许多
趋化因子，如巨噬细胞炎症蛋白 1α (MIP-1α)、巨
噬细胞炎症蛋白 1β (MIP-1β)，大部分 CD8+ T细胞
还能够分泌干扰素诱导蛋白 10(IP-10)、IL-16和基
质金属蛋白酶 9(MMP-9)[21]。这些趋化因子对单核
细胞、CD4+ T细胞和 CD8+ T细胞本身的黏附作用
以及向病灶部位迁移有着重要的作用。而基质金属
246 生命科学 第18卷
蛋白酶 -9则能够破坏基底膜，协助 CD8+ T细胞以
及其他炎症细胞通过血脑屏障等。
4　不同亚群的CD8+ T细胞在多发性硬化和EAE中
的不同作用
虽然，近几年许多研究都发现 CD8+ T细胞在
MS和EAE中起着致病作用，但是这也不排除CD8+
T细胞在其中发挥调节性作用，对于这两种有着不
同功能的 CD8+ T细胞，目前了解得还不清楚。但
是，通过比较CD8+ T细胞在中枢神经系统自身免疫
性疾病中的作用，提示不同亚群的CD8+ T细胞可以
通过不同的途径发挥不同效应：表达分泌TGF-α的
CD8+ T细胞发挥调节性作用[22]，而产生 IFN-γ的
MBP特异性CD8+ T细胞则在中枢神经系统自身免疫
性疾病中起致病作用[6]。先前关于 CD8+ T细胞的研
究可能集中在的不同的细胞亚群上，因此得到的结
论也各不相同。
5　展望
MS是一种复杂的疾病，遗传、环境等许多因
素相互作用，共同参与了其发病过程。临床上，
MS又被分为多种亚型，其病理表现、进程以及预
后也各不相同。现在我们已经证实除了CD4+ T细胞
外，CD8+ T细胞在MS的发生和发展过程中也起到
非常重要的作用；但是，CD8+ T细胞在不同类型
的MS患者中以及在MS不同时期中的作用，目前
研究得很少，而且，有关 CD8+ T细胞的致病机理
以及它和其他一些细胞之间的相互作用关系，也不
清楚，值得我们去研究探索。相信随着对MS 中
CD8+ T细胞作用的进一步研究，我们将更深刻地理
解MS的免疫病理机制，从而可以找到更有效的预
防和治疗MS等自身免疫病的药物和方法。
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