全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 5期
2006年 10月
Vol. 18, No. 5
Oct., 2006
单核细胞趋化蛋白受体的研究进展
鲍荣辉*，刘先哲
（三峡大学医学院，宜昌 4 4 3 0 0 2）
摘　要：单核细胞趋化蛋白及其受体在机体免疫应答中(免疫调节、器官形成、调节造血和神经元通讯)
发挥了重要作用，同时也广泛参与某些疾病的发病机制(动脉粥样硬化、感染炎症性疾病及肿瘤等)。因
此，有关趋化性细胞因子的新理论和技术可为临床治疗某些疾病提供了新思路。本文简要地综述单核
细胞趋化蛋白受体的生物学特性、生物学作用及对心血管疾病的影响作用。
关键词：单核细胞趋化蛋白；受体；疾病
中图分类号：R 96 7　　文献标识码：A
Research progress of monocyte chemoattractant protein receptor
BAO Rong-Hui*, LIU Xian-Zhe
(Medical College of China Three Gorges University, Yichang 443002, China)
Abstract: Monocyte chemoattractant protein and their receptors in immunity reply (immunoloregulation,
organogenesis, hematopoiesis and neuronal communication) have played important roles, and also widely
participate in the pathogenesy of diseases (atherosclerosis, inflammatory, tumor, etc). Therefore, the new theory
and the technology about chemokines may provide some new ways for clinical treatment of certain diseases.
This review focuses on the biological charactoristics and functions of cc chemokine receptor (CCR), and its effects
on the cardiovascular diseases.
Key words: monocyte chemoattractant protein; receptor; disease
文章编号 ：1004-0374(2006)05-0477-04
收稿日期：2005-12-15；修回日期：2006-04-14
基金项目：宜昌市科技发展计划资助项目(A04303-3)
作者简介：鲍荣辉( 1 9 8 0 —)，女，硕士研究生，* 通讯作者；刘先哲( 1 9 5 3 —)，男，教授，硕士生导师。
单核细胞趋化蛋白(monocyte chemoattractant
protein, MCPs)属于趋化因子CC亚族(β亚族)，基因
定位于 17q11.2-q12。MCPs 的受体(cc chemokine
receptor, CCR)含有 7个富含疏水氨基酸的 α螺旋穿
膜区结构，经异源三聚体 G 蛋白传递信号，属视
紫红质样G蛋白偶联受体超家族。CCR在趋化因子
的生物学作用中起着重要的作用： MCPs结合到相
应的受体，通过一定的信号传导途径发挥生物学效
应。趋化因子及其受体在免疫调节、器官形成、调
节造血和神经元通讯中起着重要作用[1]。本文简要
综述 CCR的研究进展。
1　CCR与信号传导
目前报道已发现两条与CCR相关的信号传导通
路：(1)趋化因子受体通过抑制性G蛋白(Gi)偶联磷
酸脂酶 C，导致 1，4，5- 三磷酸肌醇(IP3)生成，
而使细胞内钙释放和蛋白激酶 C激活。趋化因子受
体也激活磷脂酰肌醇 3-激酶(PI3K)，该酶催化磷脂
酰肌醇 4，5-二磷酸(PIP2)在 3位磷酸化形成磷脂酰
肌醇 3，4，5-三磷酸(PIP3)。 (2)Shahrara等[2]在
研究CCR酪氨酸磷酸化在佐剂诱导性关节炎不同时
期的鼠中的作用时发现：CCR1、CCR2、CCR5与
JAK/STAT-1/STAT-3(JAK家族是一类可溶性的酪氨
478 生命科学 第18卷
酸蛋白激酶，STAT是信号传导和转录激活因子)反
应途径有关。JAK/STAT系统的具体信号转录过程
为：配体与受体结合后，使其二聚体化；受体与
JAK蛋白结合，二聚体中每个受体偶联的 JAK使该
受体的酪氨酸残基磷酸化，同时使二聚体中 JAK相
互磷酸化；受体酪氨酸磷酸化后能识别带 SH2结构
域的 STAT蛋白，与其结合，并使 STAT磷酸化激
活；激活的磷酸化 STAT从受体 -激酶复合体解离，
两个相同 STAT分子组成同源二聚体，或者两个不
同的STAT分子组成异源二聚体，这些二聚体STAT
可进入细胞核，调节基因转录。
在人的基因组中已发现42个趋化因子和19个同
类受体[1]。目前，至少已发现 9种 CC族趋化因子
受体，其中，CCR1~CCR8表达于白细胞，CCR9
在胎盘、肝脏中表达。CCR 1、CC R2、CC R3、
CCR5和CCR9有多种CC趋化性细胞因子的结合位
点，而 CCR4、CCR6~CCR8只发现有一种高亲和
力配体。
2　CCR分泌及表达的影响因素
目前已知 CCR在单核巨噬细胞、成纤维细胞、
内皮细胞、平滑肌细胞等细胞上表达，而且产生趋
化因子的细胞，在如 LPS、IL-1、TNF、IFNs等
因素的刺激下亦能产生其相应受体。
大脑脉络丛脑膜炎(LCMC)和疱疹性口腔炎病毒
(vesicular stomatitis virus, VSV)感染中，激活的病毒
CD8+细胞表达CCR2、CCR5，而活化单核细胞 /巨
噬细胞除表达 CCR2、CCR5外，还表达 CCR1。
Camplell等[3]研究发现，在无过敏性鼻炎个体组织中
更多的表达与 CCR5相关的 I型辅助性 T细胞(Th-1)
主导的反应；在过敏性鼻炎的个体中更多的表达与
CCR3相关的 II型辅助性 T细胞(Th-2)主导的反应。
CCR5在T辅助1的免疫反应下调的先天性肺纤维化
的淋巴细胞上表达显著降低[4]。人单核细胞上表达
低水平的 CD14和高水平的 CD16，在 CD14+CD16+
单核细胞上，CCR5的表达显著升高；在 CD14++单
核细胞上，CCR2表达增多；在 CD14+CD16+和
CD14++单核细胞上，CCR1表达水平相当。IFN-γ
主要促进MCP-1、MCP-3的产生，而且 IFN-γ在
独立的STAT4激活T4的信号传导机制中对调控基因
(MCP-1、CCR1、CCR2、CCR5)表达起着重要作用。
Vecchi等[5]用鼠的骨髓中的 CD34+产生的树突
细胞(dendritic cell, DC)与 CM-CSF、F1t3共同孵
育，发现MCP-1、MCP-3、CCR在未成熟树突细
胞(immature dendritic cell, iDC)上，表达增高，在
成熟树突细胞(mature dendrictic cell, mDC)上，却
减少，刺激mDC上MIP-3能诱导酪氨酸磷酸化。
TNFα能使mDC上的CCR1、CCR3、CCR5、CCR6
表达降低，C C R 7、M I P - 3β 表达却增强；而用
TGFβ-1刺激能拮抗 TNFα的作用。Lee等[6]在验证
缺乏竞争活性的 Leukotactin-1(Lkn-1)的突变模式是
否能作为 CCR1的拮抗剂时发现：缺乏竞争活性的
Lkn-1的所有突变形式都不能减少∆24(Lkn-1的最活
跃的形式)竞争活性的敏感性。因而，竞争活性的
缺乏必定有助于消弱对 CCR1的黏附。
现已证明孤儿趋化因子受体(L-CCR)-MCP1的
受体在巨噬细胞上表达。Zuurman等[7]发现，在中
枢神经系统的神经胶质细胞中，LPS能诱导 L-CCR
表达增多，在炎症反应条件下卵清蛋白(OVA)能诱
导 L-CCR增加[7]，而且还发现，LPS对趋化因子及
其受体在单核细胞的表达有异向性的作用：一方面
LPS诱导趋化因子MCP-1、MCP-3的产生，从而
增加白细胞募集；另一方面 LPS可抑制趋化因子受
体(CCR2、CCR5、CCR1)，从而使巨噬细胞在炎
症部位滞留和阻止其移动，形成对白细胞募集的负
反馈。这些结果说明，促炎信号迅速而选择性的下
调 CCR2在单核细胞的表达，从而使趋化因子系统
保持平衡。
CCR的分泌及表达受许多因素的影响，弄清
CCR的表达及其影响因素对更好地了解它们的生物
学作用有很重要的意义。
3　CCR生物学作用
MCP-1能促单核细胞迁移到炎症部位，主要通
过与 C C R 2 高亲和力的结合而发挥生物学作用。
MCP-1与 CCR2在炎症反应、新生血管生成、损伤
修复中均有重要作用。MCP-1对 CCR2的高亲和力
能用于检测亚急性和慢性炎症损害。CCR2在DC的
迁移、定位和保护郎格汉斯细胞的调控免疫反应的
进展中起着重要决定作用。CCR2的缺失导致Th1诱
导的 CD8(a1)减少，从而使鼠脾中的DC减少，导
致DC生物学上的功能明显缺陷。CCR-6+ DC在乳
突癌上表达密集，并且结果明确表明，在乳突状癌
和囊泡癌中 iDC的聚集、MIP-3在癌细胞的表达和
CCR-6+ DC与DC-SIGN+ DC表达频率有显著差别[8]。
与大多数趋化因子的受体相似，CCR2能被多种激
动剂活化，包括MCP-3、MCP-4、MCP-5，同
时，Boring利用单克隆受体在体内研究证明，CCR2
479第5期 鲍荣辉，等：单核细胞趋化蛋白受体的研究进展
激动剂也能黏附和激活其他的受体，比如，MCP-3
可活化 CCR1；MCP-3、MCP-4可活化 CCR3。但
是，只有MCP家族的趋化因子能活化 CCR2。而
T细胞自引导到次级淋巴组织主要通过淋巴细胞上
CCR7的调节[9]。受体作用的富余性表明，在体内，
趋化因子具有十分重要的生物学作用，存在相当可
靠的补偿或替代途径。
现有的资料证明，L-CCR(孤儿受体)是星形胶
质细胞趋化因子的一个功能性受体，并且在神经免
疫中起重要的作用[7]。而 CCR3是嗜酸性粒细胞最
重要的趋化因子的受体。CCR5是MCP-2的一个功
能性受体，并且是人 I型免疫缺陷病毒(HIV-1)附
着、进入和感染宿主细胞的主要受体。Cullen[10]用
RNA干扰的方法，用小段的干扰RNAs锚定于病毒
序列或锚定于宿主信使 RNAs，即病毒复制的关键
的编码因子，比如 CCR-5的共受体，已证明可能
阻断HIV-1在培养细胞中的复制。趋化因子受体等
位基因CCR5的开放阅读框(open reading frame, ORF)
Delta32, CCR5 promoter -2459G, CCR2 ORF 64I
(CCR2-64I)，它们都能减少HIV-1 的感染和疾病的
发展[11]。CCR2的一个保守置换的编码区(V64I)在
HIV-1疾病的发展过程中起着重要的作用，CCR2-64I
的突变在伊朗人中很普遍，这可能与减缓HIV感染
进程有关[12]。Brouwer等[13]研究发现，CCR2-64I对
于围产期获得HIV的婴儿，CCR2的基因型与感染
HIV的病毒载量或存活率间不存在相关性。
Shahrara等[2]在研究中发现，CCR1、CCR2、
CCR5信号的活化与炎症峰值交迭，这表明，CCRs
的上调和活化可能除了活化相关的信号途径外，也
对巨噬细胞、内皮细胞渗透到佐剂诱导性关节炎的
鼠的关节有一定作用，CCR下游信号蛋白可能被作
为一个控制类风湿性关节炎炎症反应中的潜在靶
点。Vielhauer等[14]已证明了阻断 CCR1能减少阻塞
性肾病鼠的空泡炎症和纤维化。在局灶节段性肾小
球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)
的鼠模型中，CCR1的阻断显著减少了空泡白细胞
的聚集和并发的肾纤维化。这些结果支持 CCR1在
空泡白细胞聚集中的作用，并表明了 CCR1的阻断
可能作为治疗进展性肾病(如 FSGS)的一个新的策
略。CCR的表达能使起源于外周血或 III或 IV黑素
瘤的肿瘤相关淋巴结的 CD8+ T细胞活化。另外，
CCR4 和 CXCR3高水平的共表达，与提高黑素瘤
III期黑素瘤患者的生存率有关，因而检测循环中淋
巴细胞上CCR的表达可能对癌的进展和控制有预测
的价值 [ 15 ]。
CC族趋化因子在动脉粥样硬化、感染疾病和
其他炎症性疾病，如类风湿性关节炎、骨关节炎、
痛风、多发性硬化、移植排斥反应，以及肿瘤等
的发展中起着重要作用。下面简要叙述CCR与心血
管疾病的关系：
Hayes等[16]用未受刺激的血管平滑肌细胞(VSMCs)
在富足的血清中培养 24小时后，发现MCP-1/MCP-3
的受体CCR2表达，MIP-1α/ RANTES受体CCR1表
达，未发现CCR3、CCR4、CCR5、CXCR1、CXCR2
的表达。这表明，MCP-1影响VSMCs的增殖和迁
移，MCP-1/CCR2的传导路径在细胞外基质蛋白的
损害和VSMC的迁移调节中起着重要的作用。
在动物基因敲除和转基因动物的研究中，发现
CC-趋化因子 /CCR，包括 CCR2/MCP-1和 CCR5/
RANTES，在动脉硬化的发生、发展过程中对动脉
硬化损伤范围和巨噬细胞的趋化起着重要的作用。
对孤立的无症状的高脂血症患者接受普伐它汀
(pravastatin) 80mg/d持续8周的单盲法治疗未发现在
外周单核细胞上MCP-1水平和CCR2基因表达对单
核细胞趋化到患者的动脉内膜有直接的重要作用[17]。
在HIV感染介导的心血管疾病中，CXCR4和
CCR5在人的主冠状动脉内皮细胞的表达中起作用。
最近的研究已证明了HIV感染患者能通过内皮细胞
表面受体(CCR5和CXCR4)和蛋白激酶C的活化而
诱导内皮细胞凋亡，从而加速了动脉硬化症的发
展[18]。Petrkova等[19]在检测心肌梗死(myocardial
infarction, MI)患者和 CCR-2/64位点(CCR2-V64I)的
多态性的关联性中发现，CCR2-V64I上的VI基因型
表达次数在MI患者中高于对照组(p=0.03)。更进一
步的分析表明，VI基因和MI患者的关联性对女性
具有特异性，尤其对不大于50岁的女性有显著的作
用。在动脉粥样硬化的大鼠模型中，转基因和基因
敲除的研究已证明趋化因子及其受体在动脉粥样硬
化中起着重要的作用[17]。
4　研究展望
趋化性细胞因子和趋化性细胞因子受体在机体
免疫应答中发挥了重要作用，同时也广泛参与多种
疾病的发病机制。因此，有关趋化性细胞因子作用
机制的研究发现新理论和技术可为临床治疗某些疾
病提供新的思路。
自从发现趋化因子的阻断剂能抑制HIV-1的感
480 生命科学 第18卷
染以来，寻找NH2-末端的变量作为 CCR拮抗剂已
成了人们最感兴趣的事[6]。因而，通过合成 CCR受
体的拮抗剂，为治疗某些免疫性疾病提供了新的途
径。原发性高血压病在多基因控制下具有复杂的特
性。到目前为止，高血压发病的免疫系统的作用还
没有阐明，CCR多态性的预示性作用也还没明确，
而CCR的多态形式已经作为HIV-1的入侵因子被广
泛研究[20]。趋化因子及其受体在人类种群研究中的
作用的遗传证据仍未能得到证实，明确趋化因子多
态性，对阐明许多疾病的发病机理，提出新的治疗
靶点是很重要的[17]。
致谢：感谢三峡大学附属临床医院对本工作的帮助。
[参　考　文　献]
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