全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 18卷 第 4期
2006年 8月
Vol. 18, No. 4
Aug., 2006
线粒体在细胞凋亡中的介导作用
白世平1,2，罗绪刚1,2*，吕　林1,2
（1中国农业科学院畜牧研究所矿物元素营养研究室, 北京 100094; 2动物营养学国家重点实验室，北京 100094）
摘　要：线粒体是细胞内产生能量的重要细胞器，被认为是细胞生存与死亡的调节中心。Bcl-2家族蛋
白、内质网和溶酶体能引起线粒体膜通透性的改变，造成线粒体功能损伤，诱导细胞凋亡。本文主
要综述线粒体在 Bcl-2家族蛋白、内质网和溶酶体诱导细胞凋亡中作用的研究进展。
关键词：线粒体；细胞凋亡；内质网；溶酶体
中图分类号：Q244; Q255　　文献标识码：A
Mitochondrial intervention action in apoptosis
BAI Shi-Ping1,2, LUO Xu-Gang1,2*, LÜ Lin1,2
(1 Mineral Nutrition Research Division, Institute of Animal Sciences, Chinese Academy of Agricultural Sciences, Beijing
100094, China; 2 State Key Laboratory of Animal Nutrition, Beijing 100094, China)
Abstract: Mitochondria are important intracellular organelles to supply energy and are regarded as central
regulator of the decision between cellular survival and demise. The increase of permeability of mitochondrial
membranes induced by Bcl-2 family proteins, endoplasmic reticulum and lysosomes can damage the function of
mitochondria and induce apoptosis. This review introduces the recent research advances of the effects of
mitochondria in apoptosis induced by Bcl-2 family proteins, endoplasmic reticulum and lysosomes.
Key words: mitochondria; apoptosis; endoplasmic reticulum; lysosome
文章编号 ：1004-0374(2006)04-0368-05
收稿日期：2005-11-17；修回日期：2006-04-24
基金项目：国家自然科学基金重点项目(30530570); 中国农业科学院一级岗位人才专项基金
作者简介：白世平(1979—), 男, 博士研究生; 罗绪刚(1963—), 男, 研究员, 博士生导师, *通讯作者; 吕 林(1972—), 女, 博
士, 助理研究员。
细胞凋亡是细胞在一定的生理或病理条件下，
遵循自身的程序，自己结束其生命的过程。细胞最
后裂解成若干的凋亡小体，被其他细胞吞噬[1]。线
粒体是细胞内产生能量的重要细胞器，许多因素包
括死亡受体介导的信号、生长因子抑制剂、抗癌药
物等，可以使线粒体的功能损伤，诱导细胞凋亡[2]。
线粒体功能的损伤通过线粒体膜通透性增加介导，
线粒体膜通透性转运孔道的开放使线粒体膜间隙存
在的大量小分子蛋白物质释放出来，包括细胞色素
C、Smac(second mitochondria-derived activator of
caspase)/DIABLO(direct inhibitor of apoptosis-binding
protein with low pI)、Omi/HtrA2 细胞凋亡诱导因
子、核酸内切酶G，诱导天冬肽酶依赖和非依赖性
细胞凋亡。Bcl-2家族蛋白、内质网和溶酶体能通
过直接和间接的方法来调节线粒体膜间隙与凋亡相
关蛋白的释放，线粒体功能的变化在细胞凋亡的过
程中起关键的作用。
1　Bcl-2家族蛋白对线粒体膜通透性的作用
Bcl-2家族蛋白位于线粒体的上游，对线粒体
诱导的细胞凋亡具有重要的调节作用[3]。Bcl-2家族
成员含有 1~4个Bcl-2同源结构域(BH1~4)，并且通
常有一个羧端跨膜结构域(transmembrane region，
TM)，现已至少发现 19个同源物。根据 Bcl-2家庭
蛋白在细胞凋亡中的功能可将Bcl-2基因家族分为两
369第4期 白世平，等：线粒体在细胞凋亡中的介导作用
类，一类是抗凋亡的(anti-apoptotic)，如：Bcl-2、
Bcl-XL、Bcl-w、Mcl-1，都具有保守的 BH4区域，
BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域；一类是促进凋
亡的(pro-apoptotic)，如：Bax、Bak、Bad、Bid、
Bim，BH3是与促进凋亡有关的结构域，其中有的
仅含 BH3一个结构域，如 Bid和 Bad。
1.1　线粒体膜通透性转移孔道的开放　线粒体膜通
透性转移孔道是线粒体内膜与外膜交接处的一种复
合结构，被称为细胞生死开关，由电位依赖性阴离
子孔道(voltage-dependent anion channel, VDAC)、腺
苷酸移位酶(adenine nucleotide translocator, ANT)、
亲素环D和苯并二氮受体构成。线粒体膜通透性孔
道能被多种因素激活，激活后导致线粒体膜间隙蛋
白因子释放入胞质中。线粒体膜内间隙蛋白的具体
释放机制尚不清楚，目前有很多不同的研究报道。
Marzo等[4]认为，促凋亡蛋白，如Bax，通过与 PTP
复合体的ANT蛋白结合，导致 PTP的开放，并进
而使线粒体发生肿胀，线粒体外膜破裂。Shimizu
等[5]认为，Bax、Bak、Bcl-XL等蛋白可直接与线
粒体外膜上的VDAC结合，在不依赖ANT的情况下
介导或抑制线粒体内外膜间隙内细胞色素 C 的释
放。大部分凋亡细胞很少发生线粒体肿胀，外膜破
裂。用X射线分析Bcl-XL的结构发现，抗凋亡蛋白
的BH1、BH2和BH3同源区的α螺旋组成疏水性结
构域与促凋亡蛋白的 BH3区结合，组成异源体[6]。
Bcl-XL和某些细菌毒素具有同源序列，能在线粒体
膜上形成较大的通道，诱导细胞色素C的释放。这为
Bcl-2家族调节线粒体膜的通透性第一个最直接的证
据。接下来对 Bax、Bcl-2和 Bid的活化形式的研究
发现了相似的结构。Bax和Bak能被只具有BH3结
构域的蛋白活化形式(tBid)所激活，激活后能够在线
粒体外膜形成同源聚合物，促进凋亡因子的释放，
诱导细胞凋亡。Bcl-2和Bcl-XL通过与促凋亡蛋白形
成异源二聚物抑制 Bax和 Bak引起的结构改变[7]。
1.2　线粒体外膜特异性孔道的形成　最近的报道表
明，细胞线粒体膜除了通透性转移孔道之外，还存
在着以促凋亡蛋白 Bax为核内不依赖于通透性转移
孔道的凋亡调控机制，即在线粒体的外膜形成特异
性的孔道。Kuwana等[8]体外研究实验发现，Bax能
够在人工构建的脂质体膜上形成能通过大分子物质
的孔道，而不需要通透性转移孔道复合体，其 Bax
形成通道的能力受 tBid控制，孔道活性依赖于膜脂
类、二脂酰甘油和Bcl-XL的抑制作用的调节。Makin
等[9]体内实验研究结果表明，Bax单体无法在线粒体
膜上形成孔道并释放细胞色素 C，只有 Bax转位到
线粒体膜并暴露BH3的结构域，才能形成低聚物介
导细胞色素 C的释放。Antonsson等[10]发现，在外
界凋亡诱导因子的作用下，Bax在体外Hela细胞内
形成两种结合于线粒体膜上的高分子量低聚体复合
物，而此低聚体复合物中不含有构成 PTP复合体的
主要成分VDAC和ANT。Mikhailov等[11]也发现，
发生膜转位的 Bax在线粒体膜上低聚体复合物中没
有 PTP复合体的主要成分 VDAC和ANT，且也无
线粒体肿胀，膜电位消失等现象，而 Bcl-2则可以
显著抑制此低聚复合物的形成。Nechushtan等[12]研
究发现，Bax在凋亡信号的诱导下发生膜转位后很
快又从线粒体膜上解离，并在靠近线粒体膜的胞浆
中形成了由数千个 Bax分子组成的分子簇，并且另
一种本身锚定在线粒体膜上的促凋亡蛋白Bak也参与
了此分子簇的形成，Bcl-XL成超表达同样没有阻止
Bax 膜转位的发生，但是可以抑制此分子簇的形
成，从而抑制细胞凋亡的发生。由此可见，Bax从
胞浆转位到线粒体膜上从而启动了线粒体介导的凋亡
路径。同时，转位至线粒体膜的 Bax与 Bak的低聚
化或者 Bax与 Bak构成的分子簇决定了凋亡是否发
生。这其中 Bax很可能是决定凋亡发生与否的必要
因素，而 Bak则是凋亡的控制因素[13]。
2　线粒体电子传递链与活性氧的作用
尽管关于细胞色素 C 的释放机制存在很大争
议，但是线粒体跨膜电位的变化已经被认为是细胞
凋亡的一种标志。这种跨膜的质子梯度能产生大量
的ATP能量作为细胞的能量来源。线粒体跨膜电位
的变化能对线粒体呼吸链、能量产生和细胞生存产
生严重的危害[14]。线粒体呼吸链由四种复合物并伴
有 F0F1ATP酶组成，它们的功能是将电子从NADH
或FADH2传递给O2，呼吸链的电子转移过程使质子
从基质中跨线粒体内膜泵出，产生跨膜电位，这种
电化学的梯度对氧化磷酸化过程中ATP合成酶的活
性、线粒体靶定蛋白的进入和线粒体代谢物的转运
极为重要[1 5]。
线粒体的呼吸链在电子传递过程中，电子在底
物端经常会发生逃逸，主要在NADH-辅酶Q复合
体与辅酶Q-细胞色素C复合体两个部位。逃逸电子
与分子氧产生氧的自由基，进一步被细胞转变成过
氧化氢、氢氧根或者其他的活性氧形式[16]。活性氧
自由基(ROS)水平的失衡将导致细胞器损伤，通过
370 生命科学 第18卷
自吞噬作用清除，或者导致细胞凋亡。线粒体在细
胞内损伤中扮演重要角色，在氧化磷酸化过程中分
子氧不完全还原可能导致细胞的脂质过氧化和DNA
损伤[17]。当呼吸链电子漏出形成的ROS累积时，将
激活线粒体膜通透性孔道(PTP)开放，导致线粒体
膜损伤，细胞色素 C的释放[18]，但有的试验结果表
明，线粒体产生的活性氧在细胞凋亡过程中可能起
一种信号传递物质的作用。线粒体内超氧化物歧化
酶(MnSOD)基因的过量表达抑制了肿瘤坏死因子 α
的毒性作用，而且可延长经过辐射或DNA交联药物
处理的细胞寿命[19]，所以由线粒体产生的活性氧自
由基可能对细胞凋亡的发生有调节作用。然而，线
粒体产生的活性氧并不是对所有的细胞凋亡的发生
都有调节作用，Murgia等[20]研究发现，糖皮质激素
诱导胸腺细胞凋亡的过程中，线粒体DNA并没有受
到损伤，而大量研究证实线粒体DNA对氧自由基很
敏感，极易被活性氧损伤。
3　线粒体产生的ATP在细胞凋亡中的作用
细胞在多种代谢条件下，ATP在细胞死亡的方
式上起到重要的作用。Leist等[21]发现，用ATP合
成酶的抑制剂使白细胞内ATP耗竭，则白细胞的死
亡方式从细胞凋亡转变成细胞坏死。细胞用凋亡诱
导剂星形孢菌素(stauros)和 anti-CD95处理后，再用
寡霉素处理，导致细胞坏死。当ATP耗竭后，DNA
的梯形条带和细胞外膜磷脂丝氨酸暴露典型的凋亡
特征消失。细胞凋亡需要一定的能量，当加入葡萄
糖后，促凋亡的活性又被重新恢复。线粒体可能在
细胞的死亡方式上具有决定作用。Guinaraes和Lin-
den[22]在细胞凋亡和坏死过程中，发现了大量的线
粒体膜通透性转移孔道的形成，温和的线粒体变化
能为细胞凋亡提供足够的能量，而所有线粒体的变
化将导致氧化磷酸化的呼吸链变成解离，解离后产
生大量 ROS，而且ATP能被线粒体内膜ATP酶分
解，诱导细胞凋亡。
4　线粒体与内质网之间的相互作用
线粒体在凋亡信号的扩大过程中起到重要的作
用，而内质网是细胞凋亡的发动者。当从内质网与高
尔基体之间的运输被抑制或者内质网合成的非折叠蛋
白堆积都能导致内质网的应激，诱导细胞凋亡[23]。
内质网也是凋亡的调节者，因为内质网是细胞内
Ca2+的贮存库，Ca2+作为细胞内的第二信使的信号
传递决定了细胞的功能；三磷酸肌醇的刺激能使内
质网中的 Ca2+释放，并被相邻的线粒体吸收[24]。线
粒体吸收了细胞质中的钙后，使线粒体膜的通透性
增加。线粒体中Ca2＋浓度能调节线粒体代谢和膜的
通透性[25]。Ca2＋还在多种凋亡途径和激活钙离子依
赖性的核酸内切酶降解DNA中起信号传导作用[26]。
许多凋亡诱导因素，如星形孢菌素、神经酰胺和生
长因子的耗竭都能诱导细胞质中的 Ca2+浓度升高。
Bcl-2家族的成员位于线粒体诱导凋亡的上游，
在内质网中调节 Ca2+的外流[27]。Bax的过量表达导
致内质网 Ca2+的释放，增加线粒体中钙的浓度，诱
导细胞色素 C的释放[28]，而 Bcl-2能减少内质网中
钙的浓度和内质网贮存钙的能力[29]。缺乏Bax和Bak
的小鼠胚胎纤维细胞(DKO)内质网中的钙水平和Ca2+
的释放减少，但线粒体对钙的吸收并没有减少[30]。
向DKO细胞中转入肌浆网Ca2+-ATP酶或者定位于线
粒体的 Bax重组体试验说明，内质网中的 Ca2+和
定位于线粒体的 Bax和 Bak诱导的细胞凋亡并不
相同 [24,30]。Ca2+依赖性的细胞凋亡，内质网稳定态
时的 Ca2+浓度是重要的关卡。消减促凋亡因子或者
过量表达抑制凋亡因子都能减少内质网稳定态时
Ca2+水平，因而线粒体中钙的吸收也减少。Bcl-2家
族中的促凋亡因子和抑制凋亡因子的比例决定着线
粒体对死亡信号的感受性[31~32]。Ca2+依赖性的凋亡
刺激需要 Bax和 Bak通过线粒体途径，导致线粒体
膜损伤，细胞色素 C释放，激活胱冬肽酶。因此，
内质网是线粒体 Ca2+吸收的关卡，它被 Bcl-2家族
中的促凋亡和抑制凋亡因子控制。
内质网和线粒体的作用联系使Ca2+信号不但刺
激细胞代谢，而且能调节线粒体诱导细胞凋亡。尽
管Bax/Bak和Bcl-2干扰内质网Ca2+与线粒体之间的
联系，但钙离子诱导的细胞凋亡还存在其他途径[29]。
缺乏Bax和Bak的DKO细胞线粒体中的Ca2+并没有
减少，但是肌浆网Ca2+-ATP酶的表达却能激活Ca2+
诱导的细胞凋亡，这说明Ca2＋可以不依赖于Bax或
Bak而与线粒体的作用，但是Ca2+依赖于Bax或Bak
的细胞凋亡可以被 tBid所恢复。相反在DKO细胞
中，通过线粒体目标蛋白的表达而恢复的凋亡不依
赖于内质网 Ca2+的控制。因此，内质网和线粒体相
互作用诱导的细胞凋亡包括三种类型：(1)内质网
Ca2+通过增加线粒体内 Ca2+浓度的直接作用途径，
它依赖于内质网中的 Ca2＋浓度而不依赖于 Bax/Bak
的作用[33]; (2)tBid和 Bax或 Bak作用途径，它不需
要内质网 Ca2+和线粒体参与[34] ；(3)内质网 Ca2+和
Bax/Bak共同作用，调节线粒体中 Ca2+浓度。
371第4期 白世平，等：线粒体在细胞凋亡中的介导作用
5　溶酶体与线粒体在细胞凋亡中的作用
当溶酶体中的蛋白酶、组织蛋白酶受到许多凋
亡刺激，如肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,
TNF)、TNF相关的凋亡诱导配体(TNF-related apop-
tosis-inducing ligand, TRAIL)[35]、生长因子的耗
竭[36]和星形孢菌素[37]后，从溶酶体腔释放进入细胞
质中。组织蛋白酶能剪切和激活Bid，Bid可以使线
粒体膜的通透性增加，组织蛋白酶也可以直接激活
线粒体的功能[38]。线粒体产生的ROS能扩散进入脂
褐素负载的溶酶体，使溶酶体膜损伤，腔内酶漏
出。溶酶体内的酶直接或间接激活 Bid和 Bax，增
加线粒体膜通透性[39]，导致膜间隙蛋白释放。组织
蛋白酶能介导不依赖线粒体的细胞自吞噬作用[41]。
在自吞噬作用过程中，细胞质中的很多部分包括细
胞器聚集成自吞噬体[40~41]，然后与溶酶体融合。自
吞噬过程是溶酶体清除和更新细胞内长期存在的蛋
白和细胞器的一种保护途径。尽管自吞噬作用也是
细胞程序化死亡的一种形式，但在多种病理条件和一
些DNA损伤时，特定的细胞器聚集现象也存在[42]。
当线粒体膜的通透性增加或者产生过量的 ROS时，
就会对自吞噬体很敏感，被选择性聚集。自吞噬作
用在内质网错误折叠蛋白的部分被激活，这有助于
清除内质网内外堆积的错误蛋白。
三氧化二砷(arsenic trioxide，ATO)和其他的抗
癌药物[43]，能产生过量的 ROS，直接作用于线粒
体膜，使其去极化，通透性增加。ATO 迅速诱导
产生 TRAIL，激活胱冬肽酶 -8，剪切 BID，不依
赖于Bcl-2使线粒体释放细胞色素C和AIF[44]。用胱
冬肽酶的抑制剂处理的细胞不能阻止ATO诱导的凋
亡，并且胱冬肽酶 -2和胱冬肽酶 -9缺失的细胞也不
能[45]。尽管细胞色素 C激活的胱冬肽酶级联反应被
阻抑，但是ATO可以依赖于细胞坏死或者溶酶体介
导的途径使细胞死亡[46]。这说明细胞凋亡和自吞噬
之间存在着相互作用，可能抗癌药物产生 ROS的
量[47]和线粒体膜通透性的损伤大小决定细胞是以凋
亡还是非凋亡途径死亡，但是关于两者之间的作用
有待于我们进一步的研究。
6　展望
细胞凋亡的研究已经从形态学观察发展到分子
机制的研究上，并且成为分子细胞生物学研究的热
点。线粒体作为细胞内的能量工厂，在细胞凋亡过
程中发挥了重要的作用，所以引起越来越多地重
视。然而，目前关于线粒体在细胞凋亡发生过程中
作用的分子机制研究仅停留在一个较浅的层面上，
很多问题有待进一步探索。随着对线粒体在细胞凋
亡控制机制研究的深入，必将为肿瘤放疗、化疗及
生物治疗提供新的思路和策略，同时也为新药物的
开发研制提供新的靶目标，对于治疗癌症、老年性
痴呆、帕金森综合征具有广泛的应用价值。
[参 考 文 献]
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