全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 2期
2007年 4月
Vol. 19, No. 2
Apr., 2007
exosome及其在免疫耐受方面的作用
赵丽华1,2, 范华骅2*
(1华东师范大学生命科学学院生物医学系, 上海 200062；2上海市血液中心血液工程研究室, 上海 200051)
摘　要：exosome是多种活细胞晚期内体分泌的小囊泡体,不同来源的 exosome的特异性功能与它所含的
特异性蛋白质以及它所处的微环境密切相关。先前对 exosome的研究大多集中在其诱导和增强机体的免
疫应答功能，近年来，越来越多的研究表明 exosome在特定的环境中也能下调免疫应答或诱导免疫耐
受，尤其在诱导同种异体移植和自身免疫性疾病耐受中的作用被越来越多的人所关注。因此，exosome
诱导的免疫耐受应用于多种疾病治疗将成为研究热点。本文着重从 exosome的生物起源、生物学特性以
及在诱导免疫耐受方面的研究进展进行综述。
关键词：exosome；免疫耐受；同种异体移植；自身免疫性疾病；肿瘤免疫
中图分类号：R39 2　　文献标识码：A
The roles of exosomes in immune tolerance
ZHAO Lihua1,2, FAN Huahua2*
(1 Department of Biomedical Science, School of Life Sciences, East China Normal University, Shanghai 200062,
China; 2 Laboratory for Blood Engineering, Shanghai (Red cross) Blood Center, Shanghai 200051, China)
Abstract: Exosomes are small membrane vesicles of endocytic origin that are secreted by many live cells. The
specific functions of the different exosomes are correlated closely with the cell-specific proteins and the
microenvironment of exosomes. Previous researches focus on the roles of exosome in stimulating and intensifying
immunity. Recently, more and more studies show that exosomes can also down-regulate immune response or
induce immune tolerance in specific environments. And especially more and more researchers pay attention to
the roles of immune tolerance induced by exosomes in allotransplantation and autoimmune diseases. Therefore
the applications for many diseases therapy through immune tolerance by exosomes will become a research hot-
spot. In this review we focus on exosomes biogenesis and the roles of induction of immune tolerance.
Key words: exosomes; immunes tolerance; allotransplantation; autoimmune diseases; tumor immunity
收稿日期：2006-08-14；修回日期：2006-11-21
基金项目：上海市科委纳米专项基金资助项目(0552nm010)
作者简介：赵丽华(19 82 —)，女，硕士研究生；范华骅(19 66 —)，男，研究员，硕士生导师，* 通讯作者，Te l:
021-62957482，E-mail: fhh021@hotmail.com
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0174-05
exosome是许多活细胞晚期内体形成并分泌到
细胞外的一种膜性小囊泡，不同细胞来源的
exosome所含的蛋白质不同，其生物学功能也是有
差异的[1]。exosome诱导机体免疫激活的功能早已
被研究者们所重视，而最近有研究发现某些肿瘤来
源的 exosome (tumor-cell-derived exosome，TEXs)
和 DC来源的 exosome (dendr it ic-cel l-der ived
exosome，DEXs) 以及其他类型细胞的 exosome在
诱导机体免疫耐受中发挥重要作用。这些研究在国
内外已有了一定的进展，但是 exosome诱导免疫耐
受的机制尚未完全明确，对这些方面的深入研究将
对同种异体移植耐受和治疗自身免疫病提出新思
175第 2期 赵丽华，等：exosome及其在免疫耐受方面的作用
路，但同时给某些疾病的治疗带来了新的挑战，如
在肿瘤治疗中 exosome诱导的免疫耐受下调机体的
免疫监视能力，促进了肿瘤的生长。因此，对
exosome的分子组成及其在免疫耐受方面的作用机制
的研究可为多种临床疾病治疗提供理论依据。
1　exosome的生物起源
exosome是在内吞系统中形成、分泌和释放
的，不同于一般的凋亡小体[1-3]，此内吞系统主要
包括早期内体和晚期内体[3]。细胞通过内吞途径将
内吞物质转变成内吞小体，称为早期内体；而晚期
内体是早期内体成熟而来的，在成熟过程中囊腔中
的内含物和表面分子构成发生很大的变化，囊腔中
含有大量的小囊泡体，释放后就被称为 exosome，因
此，晚期内体又被称作多囊泡体(mult ives icula r
bodys，MVBs) [1]。
MVBs成熟时囊腔中已聚集大量的囊泡，目前
MVBs大致有三种不同的转化[1, 3] ：第一种是MVBs
和溶酶体融合，MVBs早期公认的功能是把相关的
蛋白质和脂质靶向到溶酶体中并将其降解，而
MVBs和溶酶体融合可以加速这一过程；第二种是
MVBs不与溶酶体融合，而是作为MHC-II分子的暂
时储存器，研究发现MHC-II在这里与外源性肽结
合后再被提呈到细胞表面；第三种是MVBs生物膜
上的特定部位与细胞膜融合，并将囊腔中的
exosome释放到胞外，这一种是目前研究最多的。
exosome的释放和外排主要是通过MVBs生物
膜上的特定部位与细胞膜融合后，囊腔中的微小囊
泡以“逆出芽”的方式形成的[2-3]。这种“逆出芽”
是朝向内体囊腔的内部，而不是外部，不同于一般
的出芽方式，其机理仍不清楚。
在研究 exosome分泌的实验中发现MVBs生物
膜与细胞膜融合依赖Ca2+的活化， Stoorvogel等[3]研
究K562细胞也证明了exosome的释放是Ca2+依赖性
的。Clayton等[4]分别用 Ca2+的载体——A23187和
佛波醇处理Burkil淋巴瘤细胞株，结果发现exosome
释放显著增多；而渥曼青霉素可阻碍 exosome的生
成。
2　exosome的生物学特性
2.1　exosome的大小与结构　尽管 exosome是由不
同类型的活细胞分泌的，但在电子显微镜下观察均
为脂双分子的扁平或球形小体，直径都在30－100 nm
之间[1, 5]，像所有的脂质囊泡一样，exosome在蔗
糖梯度溶液中的密度范围为 1.13－ 1.21 g/ml[1, 5]。 B
细胞来源的 exosome是最匀质的，均在 60－ 80nm
之间，这些特征与MVBs中的内部囊泡所观察到的
大小和形态学是一致的，可证明MVBs释放的就是
exosome[6]。
2.2　exosome的分子组成　exosome主要是由蛋白质
和脂质组成的。目前通过Western blotting 和 FACS
分析了不同活细胞来源的 exosome，发现所含的蛋
白质是有区别的，通过蛋白质组学研究确定了
exosome中蛋白质可以分为两类：普通蛋白质和细
胞特异性蛋白质[1-3, 5-6]。
exosome的普通蛋白质最可能涉及到 exosome
的生物发生，也许还涉及到一些未知的功能[5 -6 ]。
它们包括细胞溶质蛋白，如微管蛋白、肌动蛋白、
肌动结合蛋白(如细胞骨架成分) ；细胞膜融合和转
运相关蛋白质(annexin和 rab蛋白质)、信号转导蛋
白质(如蛋白激酶、异源三聚体G蛋白) ；代谢酶类
(如过氧化物酶、丙酮酸酯酶、脂激酶、烯醇酶 -
1) ；热休克蛋白(Hsp70、Hsp84和Hsp90等) ；还
有一类在任何细胞来源的 e x o s o m e 上高表达的
tetraspanins蛋白(CD9、CD63、CD81、CD82)[1,6]，
它们与多种蛋白质相互作用，包括MHC分子和整
合素， 所有这些蛋白质都可能与 exosome的生物起
源有关。
exosome的细胞特异性蛋白质涉及到细胞的特
定功能，其中研究最多的是APC 表达的 exosome[1]，
如DEXs和B细胞来源的 exosome(BEXs)富含MHC-
II分子和共刺激分子(CD86、CD80)，是 T细胞活
化的必需共刺激分子；TEXs含大量的肿瘤抗原，
与肿瘤的免疫相关，如人类鼻咽癌来源的 exosome
含 LMP1[5]，能抑制 T细胞活化效应；某些 TEXs
能异常地表达 FasL， 诱导AICD， 黑素瘤还异常表
达HLA-G[7]，能促进肿瘤的耐受作用，这些均与肿
瘤细胞逃避宿主的免疫有关。最近研究发现DEXs
含MFG-E8[1,6,8]，被认为是将 exosome和DC连接在
一起的分子，这样使得 exosome能将抗原信息传递
给 D C，从而刺激 T 细胞活化。此外，肠上皮细
胞 exosome含A33抗原，血小板 exosome含 P选择
素，肥大细胞 exosome含氨肽酶N/CD13 [1,6]，这些
特异性表达的蛋白质，与细胞的特异性功能有很大
的关系。
exosome中除了含有蛋白质外，也有一些脂质
成分，对其研究还很少。网织红细胞 exosome所有
成分与其细胞的质膜类似，BEXs中报道含有大量
176 生命科学 第 19卷
的胆固醇，还有鞘磷脂、磷脂酰丝氨酸、神经节
甘苷脂等， 其中鞘磷脂和磷脂酰丝氨酸在质膜脂筏
结构中起重要作用。血小板和DEXs中也有磷脂酰
丝氨酸存在[6 ]。
3　exosome诱导的免疫耐受
不同细胞来源的 exosome的功能是有差异的。
最早研究发现的是网织红细胞 exosome可以清除无
用的蛋白质[2]，随后发现APC来源的 exosome能介
导细胞与细胞间的信息交流，而表达MHC分子和
共刺激分子的肿瘤细胞和APC来源的 exosome可以
作为肿瘤抗原提呈的载体，从而诱导抗肿瘤免疫反
应。国外在这方面研究很热，已建立了可用于临床
的负载肿瘤抗原的DC分泌的exosome的制备和纯化
方法，并通过了Ⅰ、Ⅱ期临床试验[ 1 ]。有意思的
是，研究过程中很多人发现一些 exosome还能诱导
免疫耐受。现在越来越多的实验证据表明，exosome
在诱导和维持外周免疫耐受的免疫调节中扮演重要
角色，这对某些肿瘤疾病的治疗带来了新的挑战，
但同时为同种异体的器官或骨髓移植耐受，以及治
疗自身免疫性疾病带来新的希望。下面就 exosome
诱导的免疫耐受作一具体的介绍。
3.1　肠上皮细胞(IECs)exosome诱导的免疫耐受　
Karlsson 等[9]研究发现一些exosome诱导黏膜系统的
免疫耐受，如肠上皮细胞 exosome。Mallegol 等[10]
用小鼠实验的模型，发现 I F N - γ 对肠上皮细胞
exosome的免疫功能有影响。用两组同样的小鼠
IECs系MODEK，其中一组加卵清蛋白(OVA)和
IFN-γ；另一组只加 OVA。结果显示：在加 OVA
和 IFN-γ的一组中获得的 exosome能刺激OVA特异
性的体液免疫应答；而不加 IFN-γ的一组中获得的
exosome却表现为对OVA耐受。
另外，Ostman等[11]报道肠上皮细胞 exosome(耐
受小体)诱导的口服耐受对MHC有依赖性。1983年
Strobel等[12]仅从小鼠胃里喂以OVA，1h后取其血
清，发现能产生耐受性的血清因子，并抑制了迟发
型超敏反应(DTH)的发生；而没有接触过OVA的小
鼠肠胃外注射 OVA，却不能产生耐受性的血清因
子，说明 IECs加工抗原是产生这种耐受性血清因子
的前提条件，后来发现这种血清因子能从抗原冲击
的 IECs的培养上清液中分离到，在体外通过超速离
心分离到大小约 40 nm的 exosome样囊泡，呈MHC
阳性，这种血清因子能诱导从未接触OVA的受体动
物对OVA的耐受作用。通过啮齿类动物和人小肠的
免疫组化方法发现，MHCⅡ阳性的小囊泡大量的出
现在 IECs的顶部和基底膜处，这些小囊泡被称为耐
受小体 [9,11]。用 SCID鼠实验，其 IECs上缺少MHC
Ⅱ，发现不能产生耐受性血清因子，而 SCID鼠腹
腔注射能分泌 IFN-γ的细胞，取其 IECs，结果发
现 IFN-γ诱导 SCID鼠的 IECs表达MHCⅡ，此时
也能检测到耐受性血清因子，说明 IFN-γ对MHCⅡ
表达是关键的，而耐受体诱导的口服耐受对MHCⅡ
又是依懒性的。但是这种耐受小体只对同种基因的
受体产生耐受[11]。
接触过抗原的 IECs分泌表达MHCⅡ分子的
exosome到血液中，促使针对这些特异性抗原的调
节性CD4+T细胞(Treg细胞)产生，且分泌如TGF-β、
IL-10等抗炎性的细胞因子[5,9]，下调 Th1及其他免
疫细胞，启动了调节性 CD4+T细胞引起的免疫抑
制，从而诱导口服耐受。
3.2　DC 来源的 exosome(DEXs)诱导的免疫耐受　
DC是最具有潜能的APC，能促进机体的免疫应答，也
有证据表明DC能参与免疫调节，治疗自身免疫病
和移植排斥，特别是未成熟的DC能诱导 T细胞无
能或凋亡[13]。同样，先前对DEXs的很多研究都集
中于利用其表达的刺激分子来制备抗病原体或抗肿
瘤的疫苗[14]。最近研究证明，未成熟的DEXs可以
诱导机体的免疫耐受。 Peche 等[15]证实了 BMDC来
源的 exosome诱导耐受功能。在心脏移植之前，分
别给不同的受体鼠注射来自供者的骨髓DEXs(简称
RT1u)或受体鼠自身的骨髓DEXs(RT1a)，另用不注
射任何物质的受体鼠做对照，1周后检测受体鼠中
的同种异体移植物的渗出液，结果发现接受 RT1u
的受体鼠中移植浸润的白细胞和 IFN-γ的mRNA表
达均显著下降，大大延长了同种异体移植物的存活
期，即获得对移植物一定的耐受。另外，实验也
做了剂量的比较：在移植前 7 d和 14 d时分别给受
体鼠 2次注射 RT1u(1、10、25和 100 µg)，结果
显示：只有 10 µg的能延长同种异体心脏移植物的
存活时间。说明利用低剂量的同种异体骨髓
DEXs，移植前预处理受体鼠能下调急性的移植物
排斥，且这种作用是供者特异性的[8]。法国科学家
后来又发现联合运用供者的 BMDC来源的 exosome
和短期免疫抑制剂 LF15-0195在移植后处理受体小
鼠后，也能够显著地延长心脏移植物的存活时间，
LF15-0195可以阻止DC成熟，未成熟的DEXs处于
耐受的环境中诱导供者特异性的同种异体移植物的
免疫耐受，这样联合应用减少了单用免疫抑制剂用
量，从而降低其副作用，同时作用效果也更加明
177第 2期 赵丽华，等：exosome及其在免疫耐受方面的作用
显 [16]。
Morelli等[17]研究认为，exosome诱导的外周免
疫耐受的机制可能是在体内稳定的状态下，外周组
织中循环的exosome被未成熟DC和脾脏中专门的巨
噬细胞以及肝脏中的Kupffer细胞捕获。在缺乏危
险信号刺激时，由脾脏 DC 摄取的血液中的这些
exosome不会诱导DC的成熟， exosome通过脾脏
CD8α－ DC进入内体途径，此后 CD8α+ 上调并移
到 T细胞所在区，提呈自身的MHCⅡ分子携带的
exosome的同种异基因抗原肽给 CD4+T细胞，从而
诱导外周免疫耐受。这提示，在稳定状态下外周耐
受的维持或在同种异体移植免疫抑制过程中，
exosome可能是DC提呈自身或同种抗原肽的一种来
源，移植前输注供者的 exosome可以延长移植物的
存活时间。
最近Kim 等[18]用带有FasL基因的重组腺病毒转
染DC， DC获得表达FasL的能力后能够抑制全身性
感染的胶原质诱导的关节炎，进一步发现全身性或
局部注射由这种表达 FasL的DC产生的 exosome能
够抑制抗原特异性反应，另外，实验还发现用 IL-10
处理过的 BMDC或用表达 IL-10的腺病毒转染的
BMDC产生的 exosome，在小鼠迟发型超敏反应中
均能抑制炎症和降低胶原质诱导的关节炎[19]。可
见，上述 exosome可成为临床上治疗炎症和自身免
疫病的有效途径。
长期以来，临床医生只能采用免疫抑制剂来降
低患者对移植物的免疫反应，尽管很多新的免疫抑
制剂不断问世，可是同种异体移植排斥反应仍不可
避免，严重制约了移植术发展和长期疗效。诱导对
移植物特异的耐受则是目前减少移植排斥的最理想
办法，而 exosome诱导外周免疫耐受现象的发现无
疑给了我们很多启发：将它应用于临床可以诱导和
维持受者对移植物的耐受，从而延长移植物的存活
时间，在一定程度上减轻了移植排斥反应。
3.3　肿瘤来源的 exosome (TEXs) 诱导的免疫耐受
　肿瘤引起的免疫耐受被认为是肿瘤逃逸免疫监视
的主要机制，而肿瘤 TEXs含有大量的肿瘤相关抗
原(TAA)，是获得肿瘤相关抗原的一种新来源，能
通过APC引起T细胞免疫应答[20]。动物实验和人体
试验已经证明，多种 TEXs注射到体内能刺激特异
的 CTL增殖。而最近发现，TEXs在抑制 T细胞抗
肿瘤免疫应答中也发挥了重要作用[21-24]，这种作用
通过TEXs和T细胞共培养可检测到。Abusamra 等[21]
发现添加抗 FasL抗体则会阻止由 TEXs诱导的 T细
胞凋亡。现在多数人认为 TEXs诱导的肿瘤免疫耐
受与 TEXs表面表达的 FasL相关。因为 Fas可表达
在多种效应细胞上，如 T细胞被激活后 Fas表达迅
速上升，易于通过 Fas/FasL途径诱导AICD，这种
凋亡作用可调节免疫应答水平和维持 T细胞耐受，
但在肿瘤免疫中很不利。如黑素瘤 TEXs表达 FasL
在体内能潜在地诱导 T细胞凋亡，且在肿瘤的发生
部位能发现凋亡的 T细胞[5]，此外，白血病的TEXs
中也报道有 FasL的表达[21]。
最近也有研究指出，某些 TEXs中含有免疫抑
制分子，能下调免疫系统应答。如在黑素瘤 TEXs
中异常表达HLA-G[7]，HLA-G通过与免疫活性细胞
上的抑制分子受体结合来介导负向信号，抑制 NK
细胞的细胞毒效应和 CTL免疫应答[5, 7]，因此，黑
素瘤通过表达HLA-G的 exosome来维持耐受状态，
从而逃逸免疫监视。HLA-G在正常组织中不表达，
在肿瘤细胞和 TEXs中异常表达，除黑素瘤，还有
乳腺癌、肾癌、肺癌、皮肤淋巴细胞瘤等 TEXs中
均表达。另外发现人类鼻咽癌细胞来源的 EMP1，
直接抑制 T 细胞，与肿瘤逃逸宿主细胞的免疫相
关。Taylor和Gercel-Talor[22]报道，卵巢癌 TEXs抑
制T 细胞活化的信号分子CD3-ζ和 JAK 3的表达，
从而诱导 T 细胞凋亡，但是 TEXs诱导免疫耐受的
机制还不完全清楚，有待于进一步研究，这将为我
们克服肿瘤免疫耐受开辟一条新途径。
3.4 　其他细胞来源的 exosome诱导的免疫耐受　
Frangsmyr等[23]发现合胞体(胚胎)滋养层能产生FasL
并以 exosome的形式释放到胞外，这些胚胎中含
FasL的 exosome诱导表达 Fas的效应细胞凋亡，这
是解释妊娠中半同源基因的胎儿能在母体子宫中存
活的机制之一[5]。Waterhouse等[24]又发现怀孕期胎
盘细胞来源的 exosome中含有一种特异性糖蛋白
17，是转铁蛋白CD9的配体，这种怀孕期特异性糖
蛋白由胎盘产生，并诱导单核细胞抗炎症细胞因子的
分泌，因而保护了胎儿免受母体免疫系统的排斥。
Gansuvd等[25]用 EB病毒转染的 B细胞分泌的
exosome含有 LMP1，在体外能诱导出特异性的
CD4+T细胞(Treg细胞)，而不是效应性 T细胞，因
而下调 T细胞的免疫功能，提示 exosome诱导的免
疫耐受与其所含的抑制性分子是分不开的[2]。
4　exosome在免疫耐受方面应用前景与展望
exosome诱导的免疫耐受现象已得到很多实验
178 生命科学 第 19卷
证实，但是国内外对其机制的研究才刚刚起步，在
国内研究的人更少，而 exosome的这种鲜为人知的
作用已显示出巨大的临床潜能，对克服人类很多疾
病是有帮助的，如在同种异体器官或骨髓的移植中
就可能应用 exosome诱导免疫耐受来延长移植物在
受体中的存活时间；对于身患自身免疫性疾病的
人，利用 exosome能再次诱导机体对自身抗原的耐
受，可防止自身免疫性疾病的发生和发展。
目前，临床上预防移植排斥和治疗炎症、自
身免疫性疾病主要靠一些免疫抑制药物来维持，但
是这些药物具有易感染性、增加恶性肿瘤的发生率
等副作用；同时，免疫抑制治疗在预防移植物慢性
排斥中往往效果不佳。exosome被发现具有诱导机
体产生免疫耐受的潜能，且 exosome由活细胞产
生，易获得，副作用小，比免疫抑制剂更为安全。
如果能够大规模应用于临床，将使器官移植和自身
免疫病治疗迈出新的一步。另外，由于某些肿瘤
exosome诱导的耐受作用阻碍了肿瘤的免疫治疗，
因此如果能发现 exosome诱导机体产生耐受的机
理，将有助于对各种恶性肿瘤的预防和治疗。尽管
目前这些方面的研究已取得一定进展，但是
exosome真正应用于临床还有很多问题需要进一步解
决。
[参　考　文　献]
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