全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19 卷 第 2期
2007年 4月
Vol. 19, No. 2
Apr., 2007
热激蛋白对细胞凋亡的调节作用
秦 佳1，杨金莹2，伊淑莹1，刘 箭1*
(1 山东师范大学生命科学学院，济南 250014；2 中国石油大学(华东)生物工程与技术中心，青岛 266555)
摘　要：细胞凋亡是生物发育过程中或在正常生理状态下清除衰老及受损细胞的一种普遍现象。细胞
凋亡的发生受胞外或胞内的多种刺激源所诱导，其中热激蛋白是细胞凋亡的调控因子之一。本文着重讨
论了热激蛋白在细胞凋亡调节中所发挥的作用。
关键词：细胞凋亡；热激蛋白；caspase
中图分类号： Q255；Q51 文献标识码： A
Heat shock proteins in the regulation of apoptosis
QIN Jia1, YANG Jinying2, YI Shuying1, LIU Jian1*
(1 College of Life Sciences, Shandong Normal University, Jinan 250014, China;
2 Center for Bioengineering and Biotechnology of UPC, Qingdao 266555, China)
Abstract: Apoptosis is a common phenomenon in developmental processes or in normal physiological
conditions, where the old or damaged cells have to be eliminated. Apoptosis is induced by an array of extra- or
intracellular stimuli and regulated by a variety of proteins including the heat shock proteins (HSPs). The present
discussion is focused on the functions of HSPs in the regulation of apoptosis.
Key words: apoptosis; HSPs; caspase
收稿日期：2006-09-04； 修回日期：2006-09-29
基金项目：国家自然科学基金(30270132)
作者简介：秦 佳( 1 9 8 1 — )，女，硕士研究生；刘 箭( 1 9 6 1 — )，男，博士，教授，博士生导师，* 通讯作者，
Tel: 0531-86180747，E-mail: ljlsd2002@beelink.com
文章编号 ：1004-0374(2007)02-0159-05
细胞通过调节自身的防御系统来适应环境胁
迫，并且根据胁迫程度的强弱，利用自身遗传机
制，或调控自身状态抵抗胁迫，或主动诱发细胞死
亡。细胞死亡有两种形式：细胞凋亡和细胞坏死。
细胞凋亡是一种依赖于能量的、普遍存在的生理过
程，受一些在进化上保守的基因所表达蛋白的调
控。热激蛋白(heat shock protein，HSP)被认为是
生物进化上最保守的蛋白家族之一，经研究表明，
HSP 与细胞凋亡关系密切，尤其是 HSP70、HSP27
对热激胁迫、氧化胁迫、电离辐射等引起的细胞凋
亡具有保护作用。
1　热激蛋白与细胞凋亡
细胞凋亡是一种由基因控制的细胞自主性死
亡。它是指在一定的生理或病理条件下，有核细胞
启动细胞内的特定程序(自身的遗传机制)，通过激
活内源 DNA 内切酶，导致细胞自然死亡。细胞凋
亡的特点在于特异的形态和生理变化：形态上的变
化包括细胞收缩、质膜出现孔隙、细胞核浓缩和胞
体自行分割成许多由膜包裹的超微结构完整的细胞
体，称凋亡小体(apoptotic body) ；而生理上的变
化包括核 DNA 的断裂，以及 caspases (cysteine as-
partate-specific protease)活化后生成了被部分消化的
蛋白水解产物。
细胞凋亡是一个高度精确调节的过程，它首先
对初始的刺激产生响应，尔后在一些激酶和调节因
子的作用下发生一系列级联反应。细胞凋亡过程大
160 生命科学 第 19卷
体可以分为三个阶段：(1)起始阶段(或信号感应阶
段)，包括细胞表面死亡受体的激活，主要是肿瘤
坏死因子(TNF)家族成员 ；(2)信号转导阶段(或准备
阶段)，包括 caspases 感应器和特定激酶 / 磷酸酶的
活化；(3)执行阶段(或死亡阶段)，主要是 caspases
效应器的活化[1]。对细胞凋亡的调节主要发生在信
号转导通路的交叉处。
　　表达热激蛋白是细胞受高温胁迫后在分子水平
上最主要的响应之一[2]。Ritossa[3]首次在受热激胁
迫的果蝇唾液腺中发现了热激蛋白的诱导表达。根
据相对分子质量大小，热激蛋白可被分为五个保守
的家族：HSP100、HSP90、HSP70、HSP60 和
sHSPs(相对分子质量约 1.6×104 － 4.2×104)。热激蛋
白是细胞中一种重要的调节蛋白，细胞的许多生理
机能，如细胞增殖、细胞周期的维持等，都与热
激蛋白有关。
热激蛋白的另一重要生理功能是保护细胞抵抗
环境胁迫。通常认为热激蛋白可以通过阻止蛋白质
的变性以及促使变性蛋白复性，保护胁迫条件下的
细胞少受损伤。近年来的研究表明，热激蛋白家族
的重要成员，如 HSP90、HSP70、HSP27 等，通
过介入细胞凋亡信号转导通路而直接影响细胞凋
亡，它们作为细胞凋亡调控的关键因子发挥了重要
作用。
2 　热激蛋白对 caspase依赖型细胞凋亡的调节作用
caspases 是一类蛋白裂解酶，在细胞内以无活
性的酶原(procaspases)形式存在，当作用于胞内特
异性底物后引起细胞凋亡。Thornberry和 Lazebnik[1]
报道的 caspases 大约有 14 种，可以分为三个类群：
起始、激发和效应 caspases。在不同的细胞凋亡途
径中，c a s p a s e s 的激活是一个级联反应。通过
caspase 级联，细胞可将凋亡信号逐级放大和整合。
热激蛋白在caspase依赖型细胞凋亡的调节过程
中扮演了十分复杂的角色。一方面，由于热激蛋白
对细胞的保护功能，它们抑制细胞凋亡；另一方
面，它们又作为一种关键的信号蛋白分子伴侣而直
接地促进了细胞凋亡。我们将通过细胞凋亡信号通
路的不同起始位点，来阐释热激蛋白是如何在调节
细胞凋亡的过程中发挥双重作用的。
2.1　起源于原生质膜的凋亡信号及HSP的调控　原
生质膜上细胞凋亡起始阶段的主要参与者是死亡受
体，例如 Fas(Apo-1/CD95)受体家族。Fas 受体是
TNF 受体超家族的一个成员，在多种细胞、组织
(主要是免疫细胞)中广泛表达。该受体为跨膜蛋
白，包括富含半胱氨酸的胞外区和胞内的死亡结构
域。当 Fas 受体结合于其抗体或同源配体后，可以
诱导一些蛋白的磷酸化，并触发细胞凋亡。FADD
(Fas- 死亡结构域接合蛋白)和接头蛋白 Daxx，是两
个下游的接合蛋白，分别介导了两个独立的细胞凋
亡信号转导通路[4]。
HSP家族成员在Fas “死亡受体”通路中发挥了
重要的作用。接头蛋白 Daxx 从细胞核到胞质的定
位是其促进细胞凋亡所必需的一个环节，磷酸化的
HSP27 通过封闭 Daxx 与细胞凋亡信号调节激酶 1
(apoptosis signal regulating kinase1，ASK1)之间的相
互作用阻止了这种形式的转运，从而抑制了 Fas- 介
导的细胞凋亡[5]。HSP90 协助来自原生质膜的细胞
凋亡信号的转导，促进死亡结构域激酶以及受体相
关蛋白的活化，从而使细胞对TNF诱导的细胞凋亡
十分敏感[6]。此外，HSP90 的同体蛋白—— HSP75/
TRAP-1 与 TNF受体发生互作，可能促进了 TNF的
信号转导 [ 7 ]。
在执行阶段的晚期，细胞凋亡的特征是细胞形
态的显著变化，包括膜破裂形成囊泡状结构，以及
磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)暴露于膜的
表面。HSP 参与了膜囊泡的形成：Huot 等[8]证明
HSP27 作为一种帽结合蛋白与 F- 肌动蛋白形成了
HSP27-F- 肌动蛋白环，起到了分割膜囊泡的作用。
细胞丧失原生质膜磷脂的不对称性导致PS暴露于原
生质膜的外层，HSP 在 PS 表面化的过程中所起的
作用尚不清楚，但表面化的 PS 可被免疫系统所识
别，其中的HSP90类似物——Grp94协助了识别作
用的发生 [ 9 ]。
2.2　起源于细胞溶质的凋亡信号及HSP的调控　在
细胞溶质中，应激激酶是调节细胞凋亡信号转导通
路的重要元件。丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-acti-
vated protein kinases，MAPKs)是真核细胞介导细胞
反应的重要信号系统，c-Jun NH2 末端激酶(c-Jun
N-terminal kinase，JNK)是其中的一员，与细胞凋
亡通路中一些分子的修饰有关，如 JNK 介导的对
Bcl-2蛋白家族抗细胞凋亡成员——Bcl-2和Bcl-XL
的磷酸化作用，可以抵消它们的部分功能，促进了
细胞色素 c 从线粒体的释放，而细胞色素 c 作为胁
迫传感器(stress sensor)被释放到胞质中，可以引发
细胞执行凋亡程序。另一种应激激酶 ASK1 是一种
丝裂原 - 活化的蛋白激酶激酶激酶(MAPKKK)，能
够将 JNK 磷酸化并引发细胞凋亡响应。
HSP70 在应激激酶通路中具有普遍的抑制作
161第 2期 秦 佳，等：热激蛋白对细胞凋亡的调节作用
用。HSP72 是 ASK1 的直接抑制剂：体外实验证明
HSP72 与 ASK1 激酶可发生物理相互作用，HSP72
的表达抑制了H2O2-介导的ASK1的活化以及随后发
生的 NIH 3T3 细胞的凋亡[10]。CHIP(HSP70- 互作蛋
白的C-末端结构)通过抑制ASK1的活性，削弱了氧
化胁迫中依赖于 ASK1 的细胞凋亡[11]。HSP72 也直
接地与JNK的多肽结合域发生互作，通过反义RNA
的方法证明了HSP72的积累导致了JNK表达水平的
下降[12]。HSP70家族的另一个成员——HSP105α在
神经元 PC12 细胞中组成型表达，也通过抑制 JNK
的活性保护细胞抵御胁迫诱导的细胞凋亡[13]。
HSP90是很多激酶折叠和活化所必需的蛋白[14]。
HSP90-Raf1 复合体的解离诱导了 JNK 的活化，并
引发了杆状细胞[15]和 B- 淋巴细胞[16]凋亡的发生。
2.3　起源于细胞核的凋亡信号及HSP的调控　细胞
核内DNA的断裂是细胞凋亡的一种生化特征，是由
于特异的核酸内切酶活化后将染色质切割成较短的
DNA 片段。但是，DNA 的损伤也可能是一个细胞
凋亡级联反应的早期信号转导事件，Konishi等[17]发
现，当 DNA 发生断裂后，组蛋白 H1.2 转运至细胞
质，通过激活 Bcl-2 蛋白 -Bak，促进了细胞色素 c
的释放。
HSP 在保护细胞免受各种胁迫刺激所导致的
DNA 损伤的过程中起到了主要的作用。胁迫发生
后，大多数 HSP 都转运至细胞核，其中 HSP27 和
HSP70 家族成员主要在细胞抵抗氧化胁迫所造成的
DNA损伤中起保护作用，过量表达HSP25可以降低
TNF-α处理所造成的氧化性 DNA 损伤[18]。小部分
的HSP90在胁迫发生后也转运至细胞核，HSP90紧
密地结合于组蛋白，诱发了染色质的压缩凝聚，从
而避免了 DNA 受到严重损伤[19]。
DNA损伤的一种相当特异的形式与端粒的缩短
伴随发生。染色体末端端粒区的临界长度大约为
7kb 时，细胞进入衰老状态，有可能进一步发生细
胞凋亡。端粒酶负责合成和维持端粒区的长度。
HSP90 直接与端粒酶发生互作，协助了其酶活性的
发挥[20]，Akalin 等[21]证明 HSP90 能够增强前列腺癌
细胞中端粒酶的活性。
2.4　起源于线粒体的凋亡信号及HSP的调控　线粒
体是细胞凋亡事件的中枢协调者，许多细胞凋亡信
号转导通路汇集于线粒体，引发了线粒体膜的渗
漏。经线粒体介导的凋亡信号通路其重要特征是凋
亡小体的形成：细胞色素 c 从线粒体的释放驱动了
相对分子质量较大的caspase活化复合物装配成凋亡
小体。凋亡小体中寡聚化的细胞凋亡激活因子 -1
(apoptosis protease activating factor-1，Apaf-1)，在
dATP 和 caspase-9 存在的条件下发生聚集，促进了
细胞凋亡执行蛋白 caspase-3的自我切割活化[22]。研
究表明，HSP 家族成员在线粒体介导的细胞凋亡通
路的调节过程中发挥了重要的作用。
Conca nnon 等[23]通过免疫共沉淀实验证明，
HSP27 与细胞色素 c和 caspase-3酶原相螯合，阻止
了凋亡小体复合物的正确形成以及其功能的执行。
实际上，HSP27 结合于从线粒体释放入胞质的细胞
色素 c，阻止了细胞色素 c- 介导的Apaf-1与 caspase-9
酶原的互作，从而特异的干扰了 caspase 依赖型细
胞凋亡的线粒体通路[24]。这些结果说明了HSP27的
表达维持了凋亡活化过程中的线粒体功能。
线粒体 H S P 6 0 以及它的协同分子伴侣——
HSP10，能够与 caspase-3 酶原发生互作，诱导细
胞色素 c 的释放，从而促进了 Jurkat 细胞的凋亡的
发生[25]。与之相反的是，Kirchhoff 等[26]证明胞质
HSP60可以与多种抗细胞凋亡分子(如Bax或Bak)相
螯合，协助它们执行功能，这说明 HSP60 在凋亡
调节过程中发挥了双重的作用。
在体外，用纯化的HSP70进行实验证明了它对
细胞色素 c/dATP-介导的 caspase的活化具有抑制作
用，但不抑制 Apaf-1 的寡聚化，HSP70 通过直接
与Apaf-1缔和而阻止了功能性凋亡小体的形成，抑
制了细胞凋亡过程[27]。相反，在小鼠胚胎 F9 细胞
中过量表达 HSP70 同系物——HSP105α，能够诱导
细胞凋亡的发生[28]。
HSP90直接与Apaf-1结合，阻止了凋亡小体复
合物的形成[29]。除此之外，HSP90 表面的活性半胱
氨酸，可以降低细胞色素 c 的水平，表明 HSP90在
调节细胞氧化还原平衡的过程中起着重要的作用[30]。
线粒体是活性氧(reactive oxygen species，ROS)
形成的原初位点，是体内 ROS 的主要产生源。在
一个正常细胞中，通常存在一个促氧化和抗氧化通
路之间的平衡。当受胁迫刺激后，氧化还原环境失
衡，导致了 ROS 的积累。ROS 作为细胞损伤的信
使，可以通过氧化膜脂、蛋白和 DNA 引起细胞的
普遍损伤。ROS的过度产生与许多形式的细胞凋亡
和坏死相关联[31]。
ROS 的产生和 HSP 的诱导表达之间具有相关
性。小分子热激蛋白通过增强葡萄糖 -6- 磷酸脱氢
酶的活性以及轻微地激活谷胱甘肽还原酶和谷胱甘
肽转移酶提高了还原型谷胱甘肽(GSH)的水平[32]，
162 生命科学 第 19卷
而在多种氧化胁迫刺激下，GSH 被排到细胞外环
境，被认为是引发细胞凋亡的分子开关[33]。HSP70
家族成员在抵抗氧化胁迫过程中起到了与小分子热
激蛋白类似的作用。例如在小鼠组织细胞中表达
HSP70，可以通过抑制ROS的诱导抵御热诱导的细
胞凋亡作用[34]。
2.5　起源于内质网的凋亡信号及HSP的调控　内质
网(endoplasmic reticulum，ER)是蛋白质合成和运输
的主要场所。许多胁迫条件包括细胞内稳态平衡的
破坏、ER 腔内氧化环境的改变等，都能引起内质
网胁迫(ER stress)并导致细胞凋亡的发生[35]。ER 至
少参与了细胞凋亡过程中的两个机制：未折叠蛋白
反应和 Ca2+ 信号传输的中断[36]。研究表明，ER 蛋
白酶、caspase-7 和 -12参与了ER胁迫 - 介导的细胞
凋亡[37]。未折叠蛋白反应诱导了 CHOP/GADD153
转录因子的活化，后者也促进了 ER- 诱导的细胞凋
亡 [ 3 8 ]。
ER胁迫会诱导内质网内分子伴侣葡萄糖调节蛋
白(Glucose-regulated protein) Grp78 的表达。Grp78
参与了多肽的跨膜转运，作为一种细胞凋亡调节剂
保护宿主细胞抵抗ER胁迫 -介导的细胞凋亡。体外
实验证明，Grp78抑制了细胞色素 c- 介导的 caspase
的活化并进而抑制了 caspase- 介导的细胞凋亡[39]。
但内质网内的热激蛋白在ER胁迫 -介导的细胞凋亡
中的作用还不清楚。
此外，在细胞凋亡过程中发现了 ER 与线粒体
之间有明显的相互作用。这种相互作用涉及两个细
胞器的接合处，使促细胞凋亡和抗细胞凋亡分子例
如Bcl-2调节钙离子在接合处的流通成为可能[40]。两
种促细胞凋亡线粒体分子——Bax和Bak，被证明定
位于ER并促进了 caspase-12依赖型细胞凋亡[41]。是
否ER热激蛋白也参与了对ER/线粒体连接的调节尚
不清楚。
3　热激蛋白对 caspase-非依赖型细胞凋亡的调节
作用
caspase- 非依赖型细胞凋亡通路主要包括了丝
氨酸蛋白酶类、组织蛋白酶类、钙激活中性蛋白酶
类以及神经酰胺 - 介导的细胞凋亡，这些通路并不
是以 caspase 的活化为中心。显然，细胞凋亡的各
种信号转导通路是相互关联的，因此，“caspase- 非
依赖型 ” 通路可能又与 caspase- 依赖型通路发生交
叉。目前，对 HSP 在这些通路中发挥作用的研究
还不多，实验证据也有限，例如已证明 HSP27 可
以与胞质溶解产物中的丝氨酸蛋白酶A发生共沉淀[42]。
HSP70 在肿瘤细胞表面表达，可以通过结合并摄取
丝氨酸蛋白酶 B 而诱发肿瘤细胞的凋亡[43]。此外，
Ahn等[44]证明HSP70对神经酰胺-介导的细胞凋亡有
抑制效应。对此领域还有待进一步的深入研究。
4 热激蛋白在细胞凋亡过程中的多效性
从死亡受体或细胞内胁迫传导出的死亡信号诱
导了各种细胞凋亡分子的低聚反应和自身活化，在
这些过程中都有HSP的广泛参与。细胞凋亡级联反
应中各成员之间高度动态的交互作用，例如受体二
聚化，caspase 酶原 /caspase 在受体复合物的募集，
dATP/ 细胞色素 c/Apaf-1/caspase-9 复合物的形成
等，在大多数情况下，都受 HSP 的影响。作为蛋
白的装配、转运和折叠的中枢调节器，HSP 在细胞
凋亡信号转导事件中起到了主要的调节作用。但
是，它们的促细胞凋亡功能是受制约的，通常被
HSP 对细胞的保护作用所超越。这种微调平衡不仅
是调节细胞死亡或生存的关键，而且是两种形式的
细胞死亡，即细胞凋亡和细胞坏死之间的转换中
枢。
5　结论
HSP参与了细胞内的多种生理生化过程，是决
定细胞命运的重要蛋白。它们是细胞的 “ 中枢协调
者 ”，对物理、化学和环境胁迫反应迅速且无处不
在，共同作用来调节细胞的增殖、生存和死亡。
HSP 是细胞凋亡作用的重要调节者，参与并调控了
细胞凋亡的各个事件，发挥了抗细胞凋亡或促细胞
凋亡的作用，当然，其中某些领域还有待进一步的
深入研究。
[参　考　文　献]
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