全 文 ：第24卷 第10期
2012年10月
Vol. 24, No. 10
Oct., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)10-1185-04
BMP2基因在脂肪形成过程中的功能研究进展
何林芝，冷　丽*，李　辉*
(东北农业大学动物科学技术学院，农业部鸡遗传育种重点实验室，哈尔滨 150030)
摘　要：骨形态发生蛋白 2 (BMP2)属于转化生长因子 β (TGF-β)超家族成员，是一种分泌性蛋白，具有多
重生物学功能。BMP2基因不仅可以诱导骨细胞的形成，还可以促进间充质干细胞向脂肪细胞分化，在脂
肪的形成过程中发挥着重要作用。就该基因的结构、表达及其在诱导脂肪细胞形成方面的功能等进行综述。
关键词：BMP2基因；脂肪；结构；功能
中图分类号： Q786　　文献标志码：A
Research progress of BMP2 gene function during fat formation
HE Lin-Zhi, LENG Li*, LI Hui*
(Key Laboratory of Chicken Genetics and Breeding, Ministry of Agriculture; College of Animal
Science and Technology, Northeast Agricultural University, Harbin 150030, China)
Abstract: Bone morphogenetic proteins (BMPs) belong to the transforming growth factor β (TGF-β) superfamily.
It’s a kind of secretory protein with multiple biological functions. Researches indicates that BMP2 not only can
induce the formation of bone cells, but also can promote emesenchymal stem cells to adipocytes, and plays a critical
role in the formation of fat. This review summarized recent research progresses in gene structure, expression and
function of BMP2.
Key words: BMP2 gene; fat; structure; function
收稿日期：2012-05-05； 修回日期：2012-06-18
基金项目：国家自然科学基金(31101708)；教育部博
士点新教师基金项目
*通信作者：E-mail: 冷丽, lengli1981@163.com; 李辉,
lihui@neau.edu.cn
骨形态发生蛋白 (bone morphogenetic proteins,
BMPs)又名成骨蛋白 (osteogenic proteins, Ops)，属
于转化生长因子 β(transforming growth factor β, TGF-β)
超家族成员。1965年，首次被发现并因其具有很
强的诱导骨细胞形成的能力而得名 [1–2]。1988年，
Wozney等 [3]首次对 BMPs的部分成员 (BMP2、BMP3
和 BMP4)基因进行了克隆。BMPs不仅存在于骨组
织中，还在脊椎动物胚胎的许多组织中被发现 [4]。
自从 BMPs被发现以来，科研人员对其进行了更加
深入的研究，其中的 BMP2基因作为诱导骨细胞形
成能力最强的因子之一而受到了广泛的关注。随着
研究的不断深入发现，BMP2基因不仅能诱导骨的
形成，还能在脂肪细胞的形成过程中发挥重要作用。
1　BMP2基因的结构
人的 BMP2基因 (GenBank NM_000020.10)定
位于 20号染色体，成熟 mRNA长为 3 150 nt；小鼠
的 BMP2基因 (GenBank NM_000068.6)定位于 2号
染色体，成熟 mRNA长为 2 540 nt；大鼠的 BMP2
基因 (GenBank NC_005102.2)定位于 3号染色体，
成熟mRNA长为 1 275 nt；鸡的BMP2基因 (GenBank
NC_010459.4)定位于 3号染色体，成熟 mRNA长
为 1 197 nt。不同物种 BMP2基因编码区的同源性
较高，人与小鼠为 87.07%，人与鸡为 78.78%。鼠
的 BMP2基因包含 3个外显子和 2个内含子，其
CDS区长为 1 189 bp。该基因的 3-UTR区较长，
且具有很高的保守性，小鼠、人、狗 BMP2基因 3-
UTR区的同源性高达 83%~87%。另外，从哺乳动
物到鸟类再到鱼，BMP2基因的 3-UTR区都存在一
生命科学 第24卷1186
段长为 265 bp的高度保守序列，由此可以推测在
BMP2基因的 3-UTR区可能存在着某些重要的调控
元件 [5]。
2　BMP2的蛋白结构及理化性质
BMP2为疏水性酸性糖蛋白，属于分泌性蛋白，
等电点 pI为 (5.0±2.0)。在酸性条件下较为稳定，但
对碱性很敏感，当 pH>8.5时便会失去活性。BMP2
基因的 cDNA编码一个约由 400个氨基酸组成的较
大的前体蛋白，该蛋白经翻译合成分泌后，其 N端
的 20多个氨基酸分泌信号肽被切除，随后前体蛋
白经内切蛋白酶降解而成熟。成熟的 BMP2蛋白间
一般以一个二硫键相连，构成具有活性的二聚体。
该蛋白的 C端具有较大的同源性，而 N端的同源
性则较低。除了 BMP8有 8个半胱氨酸外，所有的
BMP分子在其 C端都包含 7个高度保守的半胱氨
酸 (这也成为辨别 BMP分子的特征 )。
3　BMP2基因的信号转导
BMPs主要通过两种类型的受体传递信号，即
BMPR-I型受体 (BMPR-I)和 BMPR-II型受体 (BMPR-
II)，这两类受体均为跨膜的丝氨酸 /苏氨酸受体。
其中 I型受体包括 BMPR-IA (或 ALK-3)和 BMPR-
IB (或 ALK-6)。在 BMPR-I的 N端靠近激酶结构
域的位置，有一个富含甘氨酸和丝氨酸的特征性
SGSGS标志区域 (GS区域 )，而 BMPR-II却不存
在该 GS区，该区域在 BMP的信号转导过程中发
挥着重要作用。当 BMPs与 BMPR-II作用后，活化
的 II型受体可使 BMPR-I的 GS区磷酸化，引起
BMPR-I激酶的激活，随后形成一个由 I型受体和
II型受体组成的复合物再作用于配体，并进一步将
信号传递给下游 [6-7]。
BMP受体下游最重要的信号分子之一是 Smads。
BMPR-I被磷酸化激活后，可募集受体调节 Smads
(R-Smads, Smad1、5或 8)并使之磷酸化。R-Smads
被磷酸化后又会与共同介导 Smad (Co-Smad, Smad
4)形成复合体，随后转移至细胞核内，对下游的
相关基因进行调节。除 Smad信号通路外，BMP还
能激活其下游的 p38MAPK进行信号的转导。当
BMPR-I作用于 TGF-β活化激酶 1 /MAP3K7结合
蛋白 1 (TGF-β activated kinase 1/MAP-3K7 binding protein
1, TAB1)后，可促使 TAB1与 X染色体连锁凋亡抑
制蛋白 (X-linked inhibitor of apoptosis, XIAP)、TGF-β
活化激酶 1 (TGF-β activated kinase 1, TAK1)结合并
提高 TAK1的活性，随后 TAK1激活 MEKK3和
MEKK6，然后磷酸化并激活 p38MAPK，活化的
p38MAPK便可进入细胞核并调控相关基因的表
达 [8-9]。
4　BMP2基因在诱导脂肪形成过程中的生物学
功能
4.1　BMP2基因具有促进脂肪细胞形成的能力
1993年，Ahrens等 [10]研究 BMP2基因在多能
干细胞中的生物学功能时意外地发现，在 BMP2蛋
白的作用下，这些细胞不仅能分化为骨细胞，还能
分化为脂肪细胞。后来，zur Nieden等 [11]和 Ji等 [12]
通过 Real-time PCR检测发现，在这个过程中，与
脂肪分化相关的标记基因 (ADD1、aP2、C/EBPα、
GLUT-4、 LPL、PPARγ和 SCD1) 的表达也得到了一
定程度的上调。随后，Devaney等 [13]在人 BMP2
基因的 3-UTR区发现了一个 SNP位点，证实该位
点与人体皮下脂肪的形成显著相关。这些结果都进
一步证实该基因不仅具有诱导成骨形成的能力，还
能促进脂肪细胞的分化。在小鼠体内的研究结果也
显示，用 BMP2诱导后的前脂肪样细胞注入裸鼠皮
下后，也可以分化为正常的脂肪组织 [14]。冷丽等 [15]
通过 RT-PCR的方法检测了 BMP2基因在鸡不同组
织的表达情况，结果表明，该基因在鸡体内各组织
均有表达，其中在脂肪组织和骨中的表达量较高，
该结论进一步证实 BMP2基因与脂肪的形成有关。
但脂肪细胞的形成过程极为复杂，首先是多能干细
胞定向分化为前脂肪细胞，然后才能进一步分化为
成熟的脂肪细胞，所以，BMP2基因发挥其作用的
阶段和分子机制便成为了关注的焦点。Huang等 [16]
用多能干细胞系 C3H10T1/2作为实验材料，对 BMP2
基因进行了更加深入的研究，结果显示该基因发挥
其诱导脂肪细胞形成的原理主要是促进了多能干细
胞向前脂肪细胞的定向分化。随后，该实验组的研
究人员又对 BMP2基因定向分化作用的分子机制做
了进一步的探究，并发现了 3种在 BMP2蛋白处理
后细胞中高表达的蛋白，分别为赖氨酰氧化酶 (lysyl
oxidase, LOX)、翻译控制肿瘤蛋白 1 (transl-ationally
controlled tumor protein 1, TPT1) 和 αB- 晶体蛋白
(αB-crystallin)。这 3种蛋白均与细胞骨架的形成
有关，并在多潜能干细胞向脂肪细胞定向分化过
程中起着重要作用。在研究过程中，作者发现了一
个非常有趣的现象，即伴随着脂肪细胞的形成，
C3H10T1/2细胞的形态会逐渐由纺锤形变成圆形，
何林芝，等：BMP2基因在脂肪形成过程中的功能研究进展第10期 1187
但当 LOX基因的表达受到干扰之后，C3H10T1/2细
胞由纺锤形变为圆形的趋势也会完全消失，并且该
细胞系向成熟脂肪细胞分化的能力也会完全受到抑
制；当 TPT1基因和 αB-crystallin基因的表达分别被
干扰掉之后，只能部分抑制 C3H10T1/2细胞由纺锤
形变为圆形，并且只有部分 C3H10T1/2细胞能分化
为成熟的脂肪细胞 [17]。所以，作者推测，BMP2基
因可以通过调控其下游基因 LOX、TPT1和 αB-
crystallin的表达来发挥其诱导脂肪形成的作用。
4.2　BMP2基因诱导脂肪形成的能力与浓度有关
BMP2基因对多能干细胞的定向分化作用显著
复杂，并且与 BMP2蛋白的浓度存在着一定的关系。
有研究显示，当用浓度为 10 ng/mL的 BMP2蛋白
处理 C3H10T1/2 细胞时，只能观察到少量的多能干
细胞分化为成熟脂肪细胞；当 BMP2蛋白的浓度增
至 25 ng/mL时，BMP2基因诱导脂肪细胞形成的能
力显著提高；当浓度达到 50 ng/mL时，能观察到
大量的成熟脂肪细胞形成；但当 BMP2蛋白的浓度
增加至 100 ng/mL时，发现其诱导脂肪细胞形成的
能力不再增强，与浓度为 50 ng/mL时的差异不显著，
说明在一定的浓度范围内，随着 BMP2蛋白浓度的
增加，其诱导脂肪细胞形成的能力也会得到进一步
的提高 [16]。Gimble等 [18]的研究表明，BMP2蛋白
诱导脂肪细胞形成的能力并不完全与其浓度成正
比，当用 50~500 ng/mL的 BMP2蛋白处理骨髓基
质细胞 (BMSCs)时，高浓度的 BMP2蛋白不但没
能促进脂肪细胞的形成，反而会抑制 BMSCs细胞
向脂肪细胞的分化，促进其向成骨细胞的分化。从
以上众多的实验结果可以看出，BMP2诱导脂肪形
成的能力与其浓度有关，较低浓度的 BMP2蛋白能
促进脂肪细胞的形成，而高浓度的 BMP2蛋白会抑
制脂肪细胞的形成，促进骨细胞的分化。
4.3　BMP2基因诱导脂肪形成的能力与激素有关
据研究表明，BMP2基因诱导脂肪形成的能力
还跟激素有关，如当 BMP2蛋白和维甲酸 (retinoic
acid, RA)同时作用于 3T3-F442A前脂肪细胞系时，
能促进细胞增殖，并能诱导早期成骨细胞标志基因
的表达，却会抑制前脂肪细胞向成熟脂肪细胞的形
成 [19]。在 F9胚胎癌细胞中，当缺乏维甲酸的受体
(retinoic acid receptor γ, RAR γ)时，也检测不到 BMP2
基因的表达 [20]。当 BMP2与罗格列酮或者曲格列
酮共同作用时，能促进多潜能干细胞向脂肪细胞分
化。研究人员发现当单独用 BMP2或罗格列酮处理
3T3-L1细胞时，只能观察到少量的成熟脂肪细胞。
但是，当 BMP2和罗格列酮同时作用于该细胞系时，
则会观察到大量的脂肪细胞形成。而且当有罗格列
酮存在时，即使增加 BMP2蛋白的浓度，也不会抑
制脂肪细胞的形成 [21-22]。当 BMP2与甲状腺激素相
关肽作用于 C3H10T1/2多能干细胞时，会抑制其向
脂肪细胞的分化，促进成骨细胞的形成 [23]。当
BMP2与 Sonic Hedgehog共同作用于 C3H10T1/2多
能干细胞时，也会抑制该细胞系分化为脂肪细胞 [24]。
当 BMP2在 TGF-β和胰岛素共同作用时，可促进
胚胎干细胞向脂肪细胞分化 [11]。
4.4　BMP2基因诱导脂肪形成的能力与信号转导
在 BMP2基因诱导多能干细胞向脂肪细胞分化
的过程中，不同的信号分子扮演着不同的角色。首
先是 BMP2的受体 BMPR-IA和 BMPR-IB在信号
转导过程中的作用存在着差异。Chen等 [25]的研究
显示，BMPR-IB主要是在 BMPs诱导骨细胞形成
过程中发挥着重要作用，而 BMPR-IA则主要是参
与了脂肪细胞的形成。Huang等 [5]通过对前脂肪细
胞系C3H10T1/2的检测也发现，该细胞中BMPR-IA和
BMPR-II的表达都非常高，却没有检测到 BMPR-
IB的表达。Böttcher等 [26]在人体的研究也显示，
BMPR-IA在胖人皮下脂肪和内脏脂肪的表达量都
显著高于瘦的人群，这些结果都进一步证实了 Chen
等的结论，表明 BMPR-IA在脂肪的形成过程中发
挥着重要的作用。另外，在 BMP2诱导脂肪形成的
过程中，Smads和 p38MAPK的作用机制也存在着
差异。据研究表明，Smads主要是在 BMP2的作用
下促进了 PPARγ的表达，从而发挥其诱导成熟脂
肪细胞形成的功能；而 p38MAPK主要是通过上调
PPARγ的转录活性来发挥作用，但不影响 PPARγ
的表达量 [22]。
5　展望
脂肪细胞形成的过程极为复杂，深入了解脂肪
形成的分子机理对于治疗人类肥胖及其相关疾病、
控制畜禽腹脂沉积和改善肉质等都具有深远的意
义。在脂肪形成过程中起重要作用的 BMP2基因是
近年来研究的热点，但 BMP2基因对于脂肪细胞形
成的影响还不完全清楚，还存在很多问题，特别是
涉及到其对目的基因的调控方式还需要做进一步的
研究。
[参　考　文　献]
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