全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 1期
2010年 1月
Vol. 22, No. 1
Jan., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)01-0069-05
收稿日期：2009-03-24；修回日期：2009-08-27
*通讯作者：E-mail: yupingch@sohu.com；Tel：
66958238， 13381207336
HER-2/neu基因高表达及靶向治疗
陈宇萍
（海军总医院基础医学研究中心，北京 1 0 0 0 4 8）
摘　要：H ER -2 /n e u 癌基因在许多肿瘤，如乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等肿瘤中高表达，在肿
瘤的发生与发展中起重要作用，与肿瘤的转化、转移、复发、预后差、患者生存期缩短有关。H ER -
2/neu在乳腺癌过度表达率约为 20%~30%，编码蛋白 P185HER2属生长因子受体家族，抗 P185HER2单
克隆抗体(Herceptin)作为靶向药物已临床应用治疗 HER2/neu高表达乳腺癌。
关键词：HER-2/neu基因；P185HER2； 靶向治疗
中图分类号：R730.59; R737.9　　文献标识码：A
Over-expression of HER-2/neu and targeted therapy
CHEN Yu-ping
(Centre of Basic Medical Science, Navy General Hospital of PLA, Beijing 100048, China)
Abstract: HER-2/neu oncogene is overexpressed in many kinds of tumors like breast cancer, ovarian cancer,
nonsmall-cell lung cancer(NSCLC). Overexpression of HER-2/neu has significant effect on tumor occuring and
development, it is associated with tumor inversion, metastasis, recuring, poorer prognosis and patient’s short-
ening of life. HER-2/neu is overexpressed in approximately 20%~30% patients with breast cancer. The coding
protein P185HER2 of HER-2/neu is a member of the human epidermal growth factor receptor family. Monoclonal
antibody of P185HER2(Herceptin) is clinically used as a targeted drug for HER-2/neu overexpressed breast cancer.
Key words: HER-2/neu; P185HER2; targeted therapy
人类表皮生长因子受体 2 (human epidermal re-
ceptor 2,HER-2/neu)是与乳腺癌发生、发展和预后
关系非常密切的生物学标志之一, 20%~30%的乳腺
癌患者有 HER-2/neu基因高表达，此类患者肿瘤生
长迅速，对内分泌治疗不敏感，预后差 [ 1 , 2 ]。抗
HER-2/neu受体单克隆抗体(trastuzumab，Herceptin)
的出现，为此类患者提供了有效的治疗方法[3 -5 ]。
是否进行Herceptin治疗，HER-2/neu基因的高表达
(overexpression)至关重要[6-8]。
1　HER-2/neu基因及相关的表皮生长因子受体
家族
HER-2/neu基因，又名 c-erbB-2，于 1985 年
首次被 Slamon 和Alex 发现，1987 年 Slamon等[9]
首次指出HER-2/neu 基因过度表达与乳腺癌复发及
生存率有关，HER-2/neu被确认为是一种新的肿瘤
标记物。
HER-2/neu是一种原癌基因，主要在胚胎发育
时开始表达，成年后正常组织可检测到少量表达。
基因位于染色体 17q11~21[10]，属于表皮生长因子受
体家族，全长 4.6 kb，最长的开放阅读框含 3 756个
核苷酸。基因编码的蛋白产物为由 1 255个氨基酸组
成的相对分子质量为 185 k的跨膜蛋白(P185HER2)，
是具有酪氨酸激酶活性的受体(receptor tyrosine kinase,
7 0 生命科学 第22卷
RTK)，其酪氨酸激酶区与表皮生长因子受体(EGFR)
具有 82%的同源性。
HER-2/neu基因编码的跨膜蛋白P185HER2，本
身具有酪氨酸激酶的活性，当 P185HER2活化时，
它能与细胞内许多蛋白相互作用，如 shc、PLCr、
GAP，它们在信号转导中起重要作用。P185HER2
还能与膜上的其他表皮生长因子受体如 E G F R、
HER-3(or c-erbB-3)、HER-4(or c-erbB-4)相互作用。
如HER-2/neu蛋白可与家族的其他成员形成异二聚
体，当配体与细胞表面的异二聚体受体复合物(含
HER-2/neu蛋白)结合后，导致细胞内酪氨酸激酶自
身的磷酸化、活化，然后激活下游的蛋白或基因，
促进有丝分裂，从而调节上皮细胞尤其是乳腺导管
上皮生长及分化[11]。
HER-2/neu基因的高表达与乳腺癌的生物学行
为和发病机理有密切关系，所以认为HER-2/neu是
乳腺癌预后的标志物 [ 9 , 1 2]。不管淋巴结是否有转
移，只要 HER-2/neu高表达，则预示着乳腺癌预
后差、易复发和生存期短[13-17]。
人类许多肿瘤，如 20%~30%的乳腺癌、20%的
卵巢癌、非小细胞肺癌、胃癌、口腔癌等，常因
HER-2/neu基因扩增和(或)转录异常而导致P185HER2
过度表达，这与肿瘤的复发、转移和生存期缩短密
切相关。对 2 6 例骨肉瘤患者的研究发现，虽无
HER-2/neu的扩增和突变，但有 42%的患者表达
HER-2/neu，这种表达与早期转移和低存活有关，
说明HER-2/neu基因在肿瘤的发生与发展中起重要
作用。
HER-2/neu诱导肿瘤发生的基本要素为HER-2/neu
基因的多拷贝、跨膜区突变或过度表达，在一个上
皮细胞内产生多于正常的两个基因拷贝，就可导致
HER-2/neu基因转录增加，引起HER-2/neu mRNA
水平升高，同时 HER-2/neu 蛋白合成增加，在细
胞表面过度表达，细胞过度生长。
表皮生长因子受体家族有四个同源受体HER-1
(EGFR)、HER-2、HER-3、HER-4。表皮生长因
子受体HER-1(EGFR)也是一个跨膜酪氨酸激酶受
体，可在多种细胞表达，它的配体，如转化生长
因子 α和 amphiregulin，可结合相对分子质量为 17 k
的细胞表面的 E G F R，引起酪氨酸激酶的活化。
HER-3是EGFR家族的第三个成员，其编码与HER-1、
HER-2蛋白结构相似的跨膜糖蛋白(M2180)，HER-3
蛋白存在于正常成人、婴儿组织、早期肿瘤及肿瘤
细胞系。研究显示HER-3的过度表达与NSCLC患
者存活期短有关。HER-3蛋白无内在的酪氨酸激酶
活性，HER-3可被 EGFR转磷酸，导致磷酸肌醇
3-OH激酶活性恢复。EGFR/HER-3的嵌合受体不与
PLCr和GAP偶联，使HER-3的信号转导与其他的
生长因子受体不同。HER-2/neu和HER-3蛋白形成
异源二聚体，这两种蛋白质在细胞中共同表达使细
胞转化率升高，表明这两种蛋白质的共同表达在肿
瘤发生中起重要作用。HER-4 是 EGFR家族的第四
个成员，编码一种相对分子质量为 180 k的跨膜具
有酪氨酸激酶活性的蛋白，它的胞外区类似HER-3
蛋白，而胞内区与 EGFR和 P185HER2具较高同源
性，多种人体组织及一些乳腺癌细胞系有HER-4的
转录。EGFR家族成员可相互作用，不同的因子可
能具有不同的信号转导途径。EGFR和P185HER2在
细胞转化中具有重要作用。
2　肿瘤中HER-2/neu的变化及其影响机制
HER-2/neu基因跨膜区点突变和基因过度表达
都可导致其编码蛋白 P185HER2的活化，可能是由
于受体二聚体形成增多和稳定性增加使蛋白处于持
续活化状态。P185HER2与膜上其他蛋白质分子及
胞内蛋白质之间直接或间接的相互作用，对人类肿
瘤发生、病程及预后起重要的作用。
MAPK是高度保守的丝 /苏氨酸激酶，对细胞
外的许多信号起反应，两个最有特点的亚型是
P42MAPK(ERK2)和P44MAPK(ERK1)。具有酪氨酸
激酶活性的受体 P185HER2可激活MAPK信号转导
途径，其下游底物包括 Jun、Fos、Myc和Myb。
研究表明，MAPK通路在许多细胞系统的生长和转
化中起作用，而且MAPK的增加或过表达是肿瘤发
生的关键性因素。
P185HER2活化作用的另一个信号分子是PI-3K
(磷脂酰肌醇 -3激酶)，它由相对分子质量 110 k的
酶催化单位和相对分子质量 85 k的调节单位组成。
P185HER2上没有P85的结合位点，P185HER2可能
是通过与HER-3蛋白形成异源二聚体而与 PI-3K发
生作用的。PI-3K在细胞信号转导中起重要作用，
它的功能涉及细胞生存、分泌、分化、细胞骨架
等结构的调节和细胞生长。Ras引起的转化中同样
需有 PI-3K的参与，表明 PI-3K在细胞转化中也起
重要作用。
Src基因在体外和体内均可引起细胞转化，是
7 1第1期 陈宇萍：HER-2/neu基因高表达及靶向治疗
一个与肿瘤发生有关的基因，Src蛋白是非受体酪
氨酸激酶。一项研究显示，在HER2/neu诱导的小
鼠乳腺肿瘤中，C-Src的活性比周围的上皮组织高
6~8倍，提示 C-Src也可能是 P185HER2信号转导
途径的作用分子之一。另外，其他蛋白如 PLCr(磷
脂酶 C-r)、ras-GAP、shc等也认为是 P185HER2信
号转导通路的作用分子。还有研究显示 P185HER2
还可通过 STAT途径发挥作用。由此可见，活化的
HER-2/neu蛋白 P185HER2可通过多条途径，多种
不同的细胞分子进行信号转导。阻断一个分子，一
种途径并不能完全阻断其作用。在 P185HER2高表
达的肿瘤中，只有通过抑制其过度表达或用抗体等
特异分子结合并封闭其活性，才能起到有效阻断
P185HER2高表达对肿瘤的影响。
3　HER-2/neu基因高表达与乳腺癌治疗
以往乳腺癌治疗方案的选择是依据病理解剖，
包括肿瘤大小和淋巴结转移情况。随着基因组分析
与临床数据的积累，现在认为乳腺癌是一组疾病，
具有异质性[18]。根据基因表型不同，乳腺癌主要包
括以下亚型：(1)HER-2阳性；(2)三项全阴(即雌激
素受体 ER、孕激素受体 PR、HER-2受体均阴性)；
(3)ER受体阳性，低或中等分化；(4)ER受体阳性，
高分化。
目前乳腺癌治疗方案的选择倾向于根据肿瘤细
胞表面受体情况进行，如 ER、PR、HER-2情况。
HER-2/neu基因高表达是乳腺癌比较恶性的表
型，以往有HER-2/neu基因高表达就表示预后差，
随着针对HER-2/neu靶向治疗和一些化疗方案的应
用，这类患者的预后已有所改善。
HER-2/neu基因过度表达，可作为乳腺癌初始
治疗的预测标志，如乳腺癌患者对化疗、内分泌治
疗和抗体治疗的反应性[19]。有HER-2/neu高表达的
肿瘤对 CMF(环磷酰胺、氨甲喋呤、5-氟尿嘧啶)辅
助化疗反应低于基因正常的肿瘤[20]。相反地，HER-
2/neu高表达则显示肿瘤对阿霉素治疗反应好[21-23]。
经典的乳腺癌内分泌治疗药物他莫昔芬目前广泛地应
用于临床治疗ER阳性的乳腺癌患者, 可以显著地降
低乳腺癌患者的复发率。但HER-2/neu基因高表达
患者对他莫昔芬的治疗效果不佳[24-26]。ER(雌激素受
体)阳性的患者和 无HER-2/neu基因高表达的患者用
他莫昔芬治疗有效率为48%，而HER-2/neu基因高表
达的患者有效率仅为 20%[27]。这提示具有HER-2/neu
高表达的患者可能不适合应用他莫西芬进行内分泌治
疗。临床前研究发现HER-2 与 ER 信号通路可以相
互影响。给予他莫昔芬治疗的HER-2/neu高表达的
细胞中HER-2/neu上调，导致细胞的恶性程度增加,
对内分泌治疗耐药。
1998年，Herceptin 经过 FDA 的认证，正式
投入临床使用。Herceptin 是第一个基因靶向治疗乳
腺癌的药物，它是一个抗 P185HER2胞外区的人源
化单克隆抗体，通过与HER-2/neu 受体结合发生内
吞作用进入肿瘤细胞核内，阻断了HER-2/neu再循
环到胞膜的过程, 加速了HER-2/neu蛋白的旁路降
解，从而抑制HER-2/neu 对正常细胞的恶性转化作
用 [ 2 8 ]。
临床应用显示Herceptin能有效治疗HER-2/neu
高表达的乳腺癌 [ 4 , 5 , 1 8 , 2 9 , 3 0 ]，提高患者生活质量。
Herceptin单药用于治疗晚期乳腺癌也是安全而有效
的，Herceptin单药一线治疗 112 例HER-2/neu阳性
的晚期乳腺癌患者总有效率 23%，其中HER-2/neu
强阳性的患者有效率达 31%[31]。Herceptin也被用于
其他系统肿瘤，如头颈肿瘤 [32]，还有希望用于进
展期或转移性胰腺癌的治疗[33,34]。
HER-2/neu基因编码的蛋白 P185HER2由三部
分组成，即胞内具有酪氨酸激酶活性区、跨膜区和
胞外区。P185HER2蛋白可通过多条途径，多个分
子信号转导，促进肿瘤细胞生长。抗 P185HER2胞
外区的单克隆抗体(如Herceptin)可通过与其结合，
干扰其生长因子受体的功能，阻断信号转导途径，
对HER-2/neu高表达的肿瘤起到治疗作用。
根据抗体对肿瘤或细胞的作用，抗 P185HER2
的抗体可分为三类：第一类可抑制肿瘤细胞生长，
降低HER-2/neu表达，使细胞发生逆转或凋亡，使
肿瘤部分或全部消退；第二类抗体可刺激肿瘤细胞
生长，这类抗体的作用机制与前者有所不同，不诱
导内化和吞噬；第三类抗体对肿瘤细胞既无抑制作
用，也无促进作用。
抗 P185HER2抗体的获取和研究种类较多，有
完全 IgG 抗体、嵌合抗体、小分子抗体、外源性
抗体和内源性抗体(基因转染)，它们与 P185HER2
蛋白结合后，对肿瘤细胞产生一定影响。一些抗体
具有类似配体的特性：可诱导HER-2/neu蛋白酪氨
酸激酶的磷酸化；增加受体底物磷脂酶 Cr1的催化
活性；具时间和 PH依赖性的内化作用；诱导受体
下调等。一些抗体可干扰受体的功能，从而抑制肿
7 2 生命科学 第22卷
瘤细胞生长，这类抗体在对HER-2/neu高表达肿瘤
的治疗中具有好的应用前景。一些抗体有诱导肿瘤
细胞凋亡的作用。有Fc恒定区的抗P185HER2抗体
可通过激活补体途径促进肿瘤细胞吞噬和介导细胞
毒杀伤。
综上所述，P185HER2蛋白在许多肿瘤中过度
表达，并可导致细胞的转化，与肿瘤的复发、转
移、存活期缩短等密切相关。此蛋白为跨膜蛋白存
在于细胞表面，以其作为目标，单克隆抗体的治疗
作用将日益受到人们的重视。
[参 考 文 献]
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