全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 1期
2010年 1月
Vol. 22, No. 1
Jan., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)01-0094-08
收稿日期：2009-05-27；修回日期：2009-07-14
*通讯作者：E-mail：hccb001@163.com；Tel：021-
62479808-440
　
靶向 FtsZ的细胞分裂抑制剂的研究进展
张　雯1，杨志钧2,3，陈代杰3*
(1 上海师范大学生命与环境科学学院， 上海 200234；
2 上海来益生物药物研究开发中心， 上海 201203；
3 上海医药工业研究院， 上海 200040)
摘　要：细菌耐药性的日益凸显严重威胁着人类健康。传统的筛选方法已经难以筛选到新的抗生素。
运用新的技术去开发新的抗生素迫在眉睫。FtsZ(filamentous temperature-sensitive protien Z)作为一种广
泛存在于细菌中的重要的细胞分裂蛋白目前广受关注。该文简要概述了 FtsZ在细胞分裂中的作用，靶
向 FtsZ的细胞分裂抑制剂筛选模型的建立，以及已经筛选获得的一些具有生理活性的 FtsZ抑制剂。
关键词：F t s Z；细胞分裂；G T P 酶；抑制剂
中图分类号：Q253；Q814.9　　文献标识码：A
The research progress of FtsZ inhibitor, a target for bacteria cell-division
ZHANG Wen1, YANG Zhi-jun2,3, CHEN Dai-jie3*
(1 Life and Environment Science College, Shanghai Normal University, Shanghai 200234, China;
2 Health Creation Center for Biopharmaceutical R&D, Shanghai 201203, China;
3 Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040, China)
Abstract: The growing problem of bacterial resistance is a serious threat to human health. Using traditional
screening methods are hard to find new antibiotics. It is urgent to develop the novel methods to discover new
antibiotics. FtsZ, an essential protein for cell division, almost exists in all bacteria and receives much concern
both at home and abroad. This paper briefly reviews the role of FtsZ in cell division, the inhibitor screening
model targeting FtsZ and some FtsZ inhibitors screened from different sources.
Key words: FtsZ; cell division; GTPase; inhibitors
20世纪，人们不断发现新的抗生素，改造原
有的抗生素，探索抗生素的机制，使得各种细菌感
染引起的疾病得以治愈。迄今，已有 100多种抗菌
药物制剂运用于临床。然而，细菌对抗生素的耐药
性也不断增强，而新发现的抗生素越来越少。自 20
世纪80年代以来，仅有四种结构新颖的抗细菌抗生
素被批准用于临床，分别是假单胞酸类的莫匹罗星
(mupirocin, 1985年上市)、噁唑烷酮类抗生素利奈
唑胺(linezolid, 2000年上市)、环酯肽类抗生素达托
霉素(daptomycin, 2003年上市)和截短侧耳素衍生物
瑞他帕林(retapamulin, 2007年上市)。细菌耐药性和
新的病原菌的出现，严重威胁着人类健康，传统的
基于细胞水平的筛选方法已经很难发现新的抗生
素。随着抗生素作用机制和细菌耐药机制以及细菌
生长和繁殖机制的不断阐明，为建立和应用基于分
子水平的筛选模型发现新的抗生素奠定了基础。近
年来发展的靶向FtsZ细胞分裂抑制剂筛选模型显示
了良好的应用前景。
1　FtsZ在细胞分裂中的作用
FtsZ (filamentous temperature-sensitive protein Z)
是一种细菌细胞分裂所必需的蛋白，其三级结构与
9 5第1期 张　雯， 等：靶向 FtsZ的细胞分裂抑制剂的研究进展
微管蛋白极为相似，为微管蛋白的原核类似蛋白。
在细胞分裂时，首先是细胞中央开始内陷，分割部
分的细胞壁成分，肽聚糖水解，这个过程受 16种
蛋白控制：FtsZ、FtsA、ZapA (YshA)、SepF/
YlmF、ZipA、FtsE、FtsX、FtsK、FtsQ (DivIB)、
FtsB (DivIC)、FtsL、FtsW、FtsI/PBP3、FtsN、
AmiC、EnvC。其中 FtsZ是分裂位点上的第一个蛋
白，起到细胞骨架作用。FtsZ有一个 GTP结合位
点，具有 GTP酶活性。GTP能够诱导 FtsZ聚合，
聚合化的 FtsZ吸引与其结合的蛋白，装配成原丝
(protofilament)，螺旋成为一个环状物——Z环；Z
环形成后，进一步吸引膜结合蛋白，通过直接或间
接作用形成隔膜，然后引导整个分裂过程。因此，
找到靶向 FtsZ的抑制剂就可以有效地抑制细胞分
裂，进而抑制细菌的生长繁殖。
2　FtsZ抑制剂筛选模型的建立
FtsZ作为药物筛选的靶点具有明显的优势：它
含量丰富，有 1 万～2 万个拷贝；在致病性细菌、
真细菌和古细菌中存在且相当保守；存在于细胞膜
内壁上，化合物容易进入；真核细胞中不存在这类
蛋白，只有其结构类似物(如人体中的微管蛋白或
肌动蛋白)，但细胞分裂专一性抑制剂不会影响到
人体细胞。以 FtsZ蛋白作为筛选靶点，对已经发
现的多种结构类型的敏感菌和耐药菌都有效，包括
对耐甲氧西林金色葡萄球菌和耐万古霉素的肠球菌
有抑菌作用，且这些化合物不影响真核细胞的正常
功能。目前已经开发了多种以FtsZ作为靶点的筛选
方法。
2.1　GTP酶试验　
FtsZ是一种GTP酶，在无抑制剂条件下，GTP
水解为GDP，加入抑制剂后， FtsZ的酶活性丧失，
GTP无法水解。磷屏技术(phosphor screen cassette)
可用于检测[α-32P]GTP的水解，它的工作原理在于
同位素标记的 Pi在磷屏上曝光，曝光过程[α-32P]核
衰变同时发射 β射线，并触发磷屏分子的能态变化
发出光子，通过捕获光子信号，可定量磷的释放含
量，间接判断是否对 FtsZ有抑制作用[1]。 　　
Margalit等[2]发展了GTP酶试验，其原理是GTP
水解为GDP以后，在磷酸烯醇丙酮酸和丙酮酸激酶
存在的情况下重新转化为 GTP。当 1 mol 的 GDP
转化为 GTP，同时将会有 1 mol 的 NADH转化为
NAD+。因此，NADH的减少就可以反应出GTP的
变化，从而间接反应出 FtsZ的酶活。该方法通过
检测体系中NADH的荧光值变化测定 Ftsz的酶活，
适用于对 FtsZ抑制剂的高通量筛选。
2.2　聚合试验　
印度学者Domadia等[3]运用90o角光散射分析法
从肉桂根茎提取物中筛选到肉桂醛。它的原理是根
据光散射变化值与 FtsZ聚合物的量成比例关系[4]：
放射性标记的[γ-32P]GTP诱导 FtsZ聚合，如果在系
统中存在有抑制剂，则由于FtsZ的聚合受到抑制而
使光散射值变小。
Trusca和 Bramhill[5]用质粒 pET11a连接 ftsZ基
因，得到pET11a-ftszwt，点突变获得pET11a-ftsZT65C，
转化宿主 Escherichia coli BL21。分别培养野生型
和突变型转化株，离心得到菌体并纯化野生型
FtsZ蛋白和突变型 FtsZT65C蛋白，FtsZT65C蛋
白用 2 mmol/L的碘乙酰胺荧光素标记。聚合试验
从加入DEAE–dextran开始，DEAE–dextran能够使
自然条件下微量聚集的 FtsZ和 FtsZT65C全部沉降，
从而使反应体系的上清不含有FtsZ和FtsZT65C，而
加入抑制剂以后的 FtsZ无法聚集，分散悬浮，因
此上清中能够检测到带有荧光素的FtsZT65C。通过
前后的比照可分析待测物质对 FtsZ抑制作用，该模
型是高通量筛选简便易行的方法。
2.3　免疫荧光法[2]　
Ftsz与 Z环的形成有密切的联系，观察细胞分
裂期 Z环的形态是鉴别抑制剂的另外一种方法。将
候选抑制剂加入对数生长期的 E. coli培养基中，每
30 min或者 60 min取一次样，将一种针对 Ftsz的
兔多克隆抗体加入样品中进行免疫反应，再加入荧
光剂 FITC连接的山羊二抗，可在电镜下观察 Z环
和细胞结构的变化。抑制剂的加入会显著破坏细胞
的结构和 Z环的形态。该方法通过显微镜直接观察
Z环的形态变化，其优点是直观形象。相对于其他
的模型来说，该方法比较费时费力，且对实验材料
要求较高，适用于对初筛到的抑制剂进行进一步验
证。
2.4　基于细胞水平的细胞分裂抑制剂的筛选　
Stokes等[6]在细胞水平上建立了新颖的细胞分
裂抑制剂筛选模型。这个模型的原理是无抑制剂情
况下的细菌孢子形成时，会启动 spoIIA-lacZ基因的
表达，导致细胞浆中产生半乳糖苷酶和转录因子
σF，因此它能消耗底物 4-甲基伞形酮酰 -β-吡喃半
乳糖苷。然后细胞开始分裂形成不对称分裂隔膜，
9 6 生命科学 第22卷
染色体分裂成大小不同的两个隔膜室。隔膜形成
后，在小的隔膜室中转录因子 σF激活了 σf-spoIIQ
基因的表达，导致葡萄糖苷酸酶合成。专一性抑制
剂存在下，抑制了不对称隔膜的形成，因而 σ f -
spoIIQ不能激活，没有葡萄糖苷酸酶的合成。由于
spoIIA-lacZ表达未被关闭，半乳糖苷酶累积可能会
增加。非专一性抑制剂存在下，同时抑制了细胞的
活力或孢子的形成，因而抑制了两者的表达，都没
有这两种酶的活性(图 1 )。根据这个原理构建质
粒，这个质粒包含两个启动子，一个是转录因子 σF
上融合一个编码 β葡萄糖苷酸酶 spoIIQ的启动子，
另外一个是 lacZ上融合编码σF的 spoIIA启动子。第
二步用 B. subtilis转化，筛选出转化子。将它们放
到含有底物 4-甲基伞形酮酰 -β-吡喃半乳糖苷和 β-
D-葡萄糖苷酸荧光素的体系中去，在专一型抑制剂
存在时，就使得 4-甲基伞形酮酰 -β-吡喃半乳糖苷
被消耗，而β-D-葡萄糖苷酸荧光素仍然存在体系中
间。通过这个荧光值的变化，就可以判断出是否存
在抑制作用。Stokes等[6]通过该方法筛选到两种抑
制剂 PC58538和 PC170942，进一步证实了它们的
作用靶点是 Ftsz。
3　靶向FtsZ的细胞分裂抑制剂
3.1　抑制FtsZ 的GTP酶活性和聚合作用的化合物
3.1.1　3-甲氧基苯甲酰胺　
3-甲氧基苯甲酰胺(3-methoxybenzamide，图
1A)能抑制ADP-核糖转移酶，并作用于 FtsZ，可
微弱抑制B. subtilis的分裂，其MIC为 4 000 mg/mL。
3-甲氧基苯甲酰胺作用以后使得细胞形成长丝状，
最后导致细胞溶解[7]，其衍生物 PC190723[8,9](图 1B)
等对 B. subtilis和 S. aureus分裂抑制的作用更明显，
对耐甲氧青霉素葡萄球菌和多药耐药葡萄球菌的
MIC约为 0.5~1.0 mg/mL。Stokes等[6]在细胞水平上
筛选到了PC58538和PC170942(图1C)，对B. subtilis
168的MIC分别为 128 mg/mL和 16 mg/mL，对
M. catarrhalis ATCC 25240的MIC分别为128 mg/mL
和 8 mg/mL，对 S. pneumoniae ATCC 49619等其他
菌株有弱活性。
3.1.2　GTP类似物GAL　
Paradis-Bleau 等[10]用固相有机合成法，合成了
一系列GTP类似物GAL(图 2A)。GAL的核心结构
与GTP相同，能够模仿GTP结合到 FtsZ上，导致
图1 A 3-甲氧基苯甲酰胺
图1 C PC58538和PC170942
图1 B PC190723
9 7第1期 张　雯， 等：靶向 FtsZ的细胞分裂抑制剂的研究进展
正常的GTP水解无法进行，抑制了GTP酶的活性。
在合成的一系列 GAL化合物中，通过测定它们对
E. coli和 S. aureus的半数致死剂量和抑菌圈大小，
发现该化合物具有抑菌活性(IC50 = 0.6 mmol/L)。
Edwards 同样用此方法合成了GTP结构类似物(图
2B)(IC50 = 0.145 mmol/L )，浓度达 10 mmol/L时有
抗菌活性，能阻断 S. aureus的生长[11]。
3.1.3　紫杉烷类化合物　
Huang等[12]首先通过RT-PCR的方法筛选到120
种紫杉烷类化合物(Taxanes，图 3)，这些紫杉烷类
化合物表现出两种不同的活性：一种有细胞毒性，
能稳定微管；而另外一种则没有细胞毒性，是紫杉
烷多药耐药的逆转剂(TRAs)。后者能抑制ATP捆盒
转运子外排泵，比如对 P-糖蛋白(P-gp)、多药耐药
蛋白(MRP-1)和乳腺癌抗性蛋白(BCRP)有抑制作用。
对这 120种紫杉烷类化合物进行筛选，其中有许多
表现出了显著的抗肺结核活性。它们对敏感的和耐
药的结核分枝杆菌有抑制作用(MIC=2 mmol/L)，使
结核分枝杆菌细胞形成长丝状菌体，这种现象同典
型的 FtsZ抑制后细胞表现相同。
3.1.4　血根碱　
血根碱(sanguinarine，图 4)是一种苯菲啶生物
碱，它是从血根草的根部提取的，具有抗菌活性，
被用于抑制癌细胞的增殖，还能阻止 Ftsz的聚集，
图2A GAL
Beuria等[13]研究了血根碱对 FtsZ的作用，发现血根
碱能够干扰 Escherichia coli和 Bacillus subtilis分裂
过程中 Z 环的形成。
3.1.5　内源性细胞分裂抑制蛋白——FtsH和Sula　
FtsH是一种膜结合的，需要ATP的 Zn2+金属
蛋白，能够降解膜蛋白和细胞质蛋白[14]，是 ATP
酶家族中的一员，能结合和水解ATP。FtsH有ATP
结合基序(ATP-binding motifs)和锌结合基序(zinc-
binding motifs)，是具有水解蛋白活性重要条件。
FtsH 广泛存在于真细菌、古细菌及真核细胞中。
Srinivasan等[15]从 E.coli TYE024中获取 ftsH基因，
在体外获得大量FtsH蛋白，并构建了 7种FtsZ氮端
或碳端结构缺失的突变株，FtsH对突变株均有降解
作用。Sula蛋白同样也是一种内生的细胞分裂抑制
图3 紫杉烷类化合物
图2B GTP结构类似物
9 8 生命科学 第22卷
蛋白，同样靶向于 FtsZ蛋白。最初的研究发现 Sula
能作用于 SOS反应，引起细胞分裂停止。将 Sula
浓度提高以后，发现其能抑制正常情况下的细胞分
裂。
3.2　影响ZipA和FtsZ相互作用的抑制剂
3.2.1　3-(2-吲哚)哌啶和 2-苯基吲哚　
ZipA和 FtsZ的相互作用影响细胞分裂过程[16]。
Jennings等[17]运用磁共振(NMR)法，分析了 ZipA和
FtsZ之间的相互作用，发现 FtsZ的碳末端形成一个
α螺旋，通过疏水相互作用结合在ZipA的表面空穴
中，并运用 X-射线结晶法，找到了两个小分子化
合物 3-(2-吲哚)哌啶和 2-苯基吲哚(图 5)。用极化
荧光法考察了它们的衍生物对ZipA 和FtsZ的影响。
该类别的衍生物大多具有很强的抑菌效果。
3.2.2　羰基二苯基吲哚衍生物　
羰基二苯基吲哚衍生物(图 6)能绑定在 ZipA-
FtsZ相互结合的关键位点，能有效作用于革兰氏阳
性细菌 [ 18 ]。
3.3　降低 Ftsz原丝化的抑制剂
3.3.1　肉桂醛　
肉桂醛(图 7)是从中国肉桂中分离出的天然成
分，是一种传统药材。它具有杀菌消毒防腐、抗
溃疡、加强胃肠道运动、抗病毒、抗血小板凝集、
抗变异等功效。Domadia 等证实了肉桂醛的靶标是
FtsZ，抑制细胞分裂过程中 Z环的形成(图 8)、FtsZ
的聚集和原丝化(图 9)。
3.3.2　8-溴鸟苷 5-三磷酸　
FtsZ是一个GTP酶，它的结构域上有 7个GTP
结合残基[GGGTGTG]，这是微管蛋白结合GTP的
典型序列。GTP的 C8位点被某些取代基取代以后
不会影响到它结合到 FtsZ单体蛋白上，但是会影响
到 FtsZ单体聚合和形成原丝[19]。Lappchen 等[20]利
用这个特点，合成了GTP类似物：8-溴鸟苷 5-三
磷酸(BrGTP)(图 10)，BrGTP与GTP表现出可逆的
竞争性抑制，BrGTP对细胞的半数致死剂量取决于
两者的比例关系，当 BrGTP∶GTP=1∶1时，就
会抑制 FtsZ的GTP酶活性，当BrGTP∶GTP=1∶2
时，FtsZ的聚合能力降低。
3.3.3　Zantrins及其结构类似物　
Zantrins(图11)是5种破坏FtsZ聚合或者导致细
图5
图6 羰基二苯基吲哚衍生物 图7 肉桂醛
图4 血根碱
9 9第1期 张　雯， 等：靶向 FtsZ的细胞分裂抑制剂的研究进展
胞形成长丝状的化合物，对很多革兰氏阳性和阴性
菌株有抑制作用，包括敏感性和耐药性菌株，对革
兰阳性菌的效果更佳(MIC=1~10 mmol/L)。Zantrins
对细胞分裂有抑制作用的机理是：FtsZ 与微管蛋白
一样，均属GTP 结合蛋白，且水解GTP时不需要
其他辅助蛋白，更重要的是，FtsZ可以像微管蛋
白那样装配形成原丝和微管结构，Zantrins破坏了
FtsZ的聚合，导致原丝长度减小、数量变少，或
者使原丝的配对、捆绑频率降低，因此干扰了细菌
图8 激光共聚焦显微镜下肉桂醛对Z环空间特征的影响
注：A：正常情况下处于分裂期的细胞中间形成 Z环结构，图中箭头指向 Z环部位；B：100 mmol/L肉桂醛加入以后，
细胞形成长丝，Z环形成的频率降低
图9 电镜下观察到的肉桂醛抑制FtsZ的原丝化
注：A：正常情况下 FtsZ聚集形成原丝，图中黑色箭头指向原丝；B：100 mmol/L肉桂醛加入以后，FtsZ解聚，原丝
无法形成
图10
100 生命科学 第22卷
图11 Zantrins
内的 Z环组装[4]。
Urgaonkar等[21]发现了天然多酚类化合物(±)-
dichamanetin和(±)-2-hydroxy-5-benzylisouvarinol-B
(图 12)，它们的结构与 Zantrin1类似，能有效地作
用于革兰氏阳性菌。
4　FtsZ作为筛选靶标的应用前景
抗生素耐药性不断产生，迫切需要具有新型作
用机制的抗菌药物。FtsZ作为一种重要的参与细胞
分裂的蛋白，是一个较好的新型抗菌药物的筛选靶
标：一是因为它具有细菌中含量高、同源性高、
且药物易进入等优点，就目前筛选到的抑制剂来
看，它们普遍具有广谱抗菌作用；二是通过该方法
筛选到的药物不易产生耐药性，因为目前临床应用
的抗菌药物都不是抑制细胞分裂的作用机制。迄今
已经有多种靶向 FtsZ的抗菌药物筛选模型建立，多
种 FtsZ的细胞分裂抑制剂已经被发现，但还需对它
们进行进一步的研究。
由于细胞分裂是多种蛋白相互作用的结果，因
此，通过深入研究，有可能建立针对这个体系中的
多种蛋白以及以它们的相互关系为靶标的新的细胞
分裂抑制剂筛选模型。另外，由于细胞内还存在着
对 FtsZ等细胞分裂关键蛋白进行调节的物质，比如
目前已经发现的 FtsH和 Sula，因此，继续探索细
胞分裂的整个过程，探究细胞的自身调节机制，更
好地利用菌体自身合成的内源性细胞分裂抑制剂，
相对于外源抑制剂来说，能有效地解决细胞毒性问
题，这也是寻找细胞分裂抑制剂的一个思路。
[参　 考　 文　 献]
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制大肠杆菌细胞分裂和 Z环在其体内的组装；对多
药耐药性的 E. coli和 S. aureus有效[22]。
White 等[23]根据微管蛋白抑制剂的结构推断FtsZ
抑制剂，从 200种 2-烷氧羰基氨基吡啶中筛选出两
种肺结核分枝杆菌抑制剂 SRI-3072 和 SRI-7614。
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