全 文 ：第24卷 第2期
2012年2月
Vol. 24, No. 2
Feb., 2012
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2012)02-0297-07
Ca2+失调与阿尔茨海默病发生发展关系的研究进展
林如意，邓天翔，张俊芳，王钦文*
(宁波大学医学院神经科学研究中心，宁波 315211)
摘　要：阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是全球老年人中最常见的神经退行性疾病。在对家族性
AD的动物模型和个别 AD患者死后脑组织的研究中发现，除了 Aβ42水平升高外，神经元内 Ca2+信号失调，
并且Ca2+信号蛋白表达水平也发生了改变。淀粉样蛋白斑、神经元纤维缠结和神经元丢失是AD的后期标志，
它们的共同点可能是破坏神经元钙离子信号。细胞内钙离子水平提高在功能上与淀粉样蛋白斑、早老素突变、
tau缠结和突触功能障碍相关，基于这些研究，产生了 AD的 Ca2+假说。主要介绍神经元内 Ca2+ 失调与 AD
的关系以及钙拮抗剂作为 AD的潜在治疗方法。
关键词：阿尔茨海默病 ; Ca2+; β-淀粉样蛋白 ; 钙拮抗剂
中图分类号：R749.16; R971.4 文献标志码：A
Progress of the relationship between Ca2+ dysregulation
and Alzheimer’s disease development
LIN Ru-Yi, DENG Tian-Xiang, ZHANG Jun-Fang, WANG Qin-Wen*
(Behaviour Neuroscience Research Center, School of Medicine, Ningbo University, Ningbo 315211, China)
Abstract: Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disorder among the aged in the world.
In addition to the increase in Aβ42 levels, disturbances in neuronal calcium(Ca2+) signaling and alterations in
expression levels of Ca2+ signaling proteins have been observed in animal models of familial AD and in studies of
postmortem brain samples from sporadic AD patients. Although amyloid plaques, neurofibrillary tangles and
neuronal loss are late stage markers of AD, one common element of them is disrupted neuronal calcium signaling.
Increased intracellular calcium levels are functionally linked to amyloid plaques, presenilin mutations, tau tangles
and synaptic dysfunction. Based on these studies, the Ca2+ hypothesis of AD has been proposed. In this review, we
discuss the relationship between Ca2+ dysregulation and AD, and Ca2+ blockers may be potential AD treatments.
Key words: Alzheimer’s disease; Ca2+; β-amyloid; calcium antagonists
收稿日期：2011-09-18； 修回日期：2011-11-30
基金项目：国家自然科学基金项目 ( 8 1 0 7 0 8 7 3，
3 0 9 7 0 9 3 2 )；宁波市农业与社会择优委托项目
(2011C51006)；教育部留学回国人员科研启动基金
([2010]1561号)
*通信作者：E-mail: wangqinwen@nbu.edu.cn; Tel:
0574-87600922
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是一种渐
进的和不可逆转的神经退行性疾病，伴有认知、记
忆和行为损伤。尸检的病理特征为：产生了由细胞
外淀粉样蛋白 (β-amyloid, Aβ)聚集物组成的老年斑，
由超磷酸化 tau蛋白沉着物组成的细胞内神经纤维
缠结 (neurofibrillary tangle, NFTs)，由大量神经元丢
失导致的大脑皮质萎缩。神经纤维缠结在大多数神
经退行性疾病均有发现，而 Aβ斑只出现在 AD中，
所以先前认为 Aβ沉积是 AD的主要致病因素，尤
其是高度纤维化片段 Aβ1-42及其多种组合，在家
族性早发性 AD(FAD)和个体性迟发性 AD(LOAD)
病理机制中扮演了一个中心角色，这就是“AD的
淀粉样蛋白级联假说”[1]。然而，随着该假说的不
断更新，现在普遍认为淀粉样蛋白沉积是结果而不
生命科学 第24卷298
是主要的致病因素，并且寡聚体形式的淀粉样蛋白
是主要的毒性多肽，对其相关机制进行研究对疾病
治疗和预防有一定的意义。
最近研究支持这样一种理论，即 Ca2+失调与
AD有关。由于突触 Ca2+信号几乎无处不在，所以
必须严格控制细胞内 Ca2+水平，而这种调控是非常
耗能的。在老年神经元中，ATP的生产效率下降，
Ca2+调节机制减弱，导致过多游离的 Ca2+。胞内
Ca2+水平升高导致钙离子依赖蛋白酶类活化，活
性氧 /氮自由基 (ROS/RNS)形成，线粒体功能障碍，
氧化损伤，细胞凋亡 /坏死，这是 AD 的 Ca2+假说
基础。自从有研究指出，对无症 AD患者应用缓
激肽后成纤维细胞的细胞溶质 Ca2+ 水平升高，细
胞内 Ca2+调节就成了一个 AD研究热点。而这种缓
激肽是一种内质网上 1, 4, 5-三磷酸肌醇 (IP3)受体
(IP3R)激动剂，通过 IP3增加细胞内 Ca2+ 的浓度。
内质网上另一主要的 Ca2+ 释放通道是兰尼碱受体
(RyanRs)，这种受体经由 Ca2+ 诱导 Ca2+ 释放 (Ca2+
induced Ca2+ release, CICR)机制激活，然后，内质
网 ATP酶泵再填充枯竭的内质网 Ca2+ 库。细胞溶
质中 Ca2+水平提高可以触发信号级联，从而影响突
触稳定和功能，损害神经元健康，这表明 Ca2+失调
在 AD的发病机制中是一关键步骤。
1　神经元内钙信号及Ca2+失调的下游信号通路
Ca2+作为普遍存在的第二信使，对于整个中枢
神经系统至关重要。神经元通过钙信号调节一系列
功能，包括神经递质释放、膜兴奋调节、酶 /激酶
的活化、基因表达、细胞生长与分化、活性氧 /氮
自由基形成和细胞凋亡 /坏死等。胞内 Ca2+浓度升
高能触发神经递质释放，所以当神经元处于休息状
态或者是最小活动时，神经元有严格的机制使细胞
溶质 Ca2+保持在低浓度水平 (50~300 nmol/L)[2]。由
于内质网膜上内质网 ATP酶把 Ca2+ 从细胞溶质泵
入细胞内钙库，质膜上钙 ATP酶和钠 /钙 (Na+/
Ca2+)泵把 Ca2+ 排入细胞外间隙，因此，在质膜和
内质网膜间产生了一个巨大的电化学梯度，而 Ca2+
又可以通过质膜上的通道，不管是电压门控还是配
体门控 (如 NMDAR)或者是库开放 (如瞬时受体电
位通道，TRPC)，流入细胞质。IP3可以结合 ER上
的 IP3受体，从而释放 Ca2+ 到细胞溶质，而 G蛋白
偶联受体 (如亲代谢型谷氨酸盐受体，mGluR)活
化可以激活磷脂酶 C和增加 IP3的生成。内质网上
的 RyanR是 Ca2+ 敏感型，并用来放大来自 IP3R或
细胞外的 Ca2+ 信号，这称为 CICR。刺激后，神经
元的细胞溶质 Ca2+ 水平可以提升到 1~5 μmol/L，并
触发 Ca2+依赖细胞信号级联反应。过度升高的细胞
溶质 Ca2+水平会导致 Ca2+失调，其下游反应是激
活 Ca2+依赖钙调磷酸酶和促进神经炎性萎缩 [3]。
钙调磷酸酶是脑组织中重要的磷酸酶，能影响
tau蛋白双螺旋结构。对 AD动物模型的研究发现，
其激活可能既能损害突触可塑性又能引起神经元
凋亡 [4]。在 β淀粉样蛋白前体蛋白 (β-amyloid protein
precursor, APP)转基因鼠中，钙调磷酸酶异常活化
与记忆缺失有关，应用钙调磷酸酶拮抗剂能改善转
基因鼠的记忆功能 [5]。过度的 Ca2+信号同样可以激
活 Ca2+依赖钙蛋白酶。在 AD发病早期，脑组织中
特定区域的钙蛋白酶活性显著升高，该酶的两种作
用底物钙调磷酸酶依赖性蛋白激酶Ⅱ和蛋白激酶 C
能调节 APP磷酸化从而影响 APP的代谢过程，提
示钙蛋白酶可能通过这两种激酶间接影响 Aβ的产
生 [6]。Ⅰ型钙蛋白酶过度活化有助于水解活化的钙
调磷酸酶，这种钙调磷酸酶的活化与包括 AD在内
的大部分脑疾病中神经元纤维缠结有关 [7]。钙蛋白
酶和钙调磷酸酶是中枢神经系统中介导钙离子信号
通路最重要的两种酶，Ca2+失调引起的钙蛋白酶和
钙调磷酸酶异常共同参与了 AD的发病过程。细胞
溶质 Ca2+ 也可以流入线粒体并活化 Ca2+ 依赖线粒体
基质脱氢酶和 ATP的产生，但细胞溶质 Ca2+增加
能引起 Ca2+过度流入线粒体并增加 ROS的生成，
导致线粒体内膜损伤，引起线粒体膨胀，释放细胞
色素 C和活化因子 -1(Apaf-1)到细胞质中，从而激
活半胱天冬酶 (Caspase)诱导细胞凋亡 [8]。在 AD患
者脑中发现，ROS表现为能量新陈代谢的减少，细
胞色素 C氧化酶活性的降低 [9]。这些变化可最终导
致大量皮层及海马萎缩和 AD的神经退行性特征。
2　Ca2+失调的遗传因素
研究显示，遗传因素在 AD的 Ca2+稳态失调
中发挥一定作用。从早老素 -1(PS1)-A246E突变的
患者身上取下的皮肤成纤维细胞中含有一种跨膜
蛋白，是 γ-分泌酶复合体的催化元件，这种细胞与
经铃蟾素和卡里丁处理后的正常细胞相比，Ca2+从
IP3R门控通道释放增强，在出现明显的 AD临床症
状前已经检测到 Ca2+信号的这种改变 [10]。PS2基因
突变也能增强 Ca2+通过 IP3R从内质网库释放 [11]。
研究发现，早老素突变使得胞内 Ca2+从兰尼碱或
IP3通道释放增加 [12]。早老素能通过 IP3受体调节
林如意，等：Ca2+失调与阿尔茨海默病发生发展关系的研究进展第2期 299
Ca2+通道的开启，还能影响磷酸肌醇代谢，从而改
变阳离子从瞬时受体通道通过 [13]，这说明 PS有与
内质网 Ca2+通道一样的功能；而大多数 FAD中 PS
发生了突变，扰乱了这种功能，导致内质网渗透功
能缺失，Ca2+库超负荷，过度释放内质网 Ca2+ [14]。
在 3XTg-AD小鼠的海马和皮层神经元，PS1-M146V
突变增加了 Ca2+从 IP3和咖啡因门控库释放。IP3R
的门控在超表达系统可直接被 PS1-M146L调节 [15]，
表达 PS1-M146V的非洲爪蟾卵母细胞与那些野生
型 PS1相比有较高的内质网 Ca2+-ATP酶活性，这
有助于内质网 Ca2+库的过度充盈，而同时又增强了
IP3介导的 Ca2+释放 [16]。显然，家族性 AD 的 PS
突变影响包括内质网 Ca2+信号蛋白的活性和 (或 )
表达，并导致 Ca2+从内质网库的释放增加。
早老素突变对胞内 Ca2+库的影响看似与 γ-分
泌酶切割 APP无关，但是，有可能在 γ-分泌酶活
性和胞内 Ca2+库间存在一定联系。Green等 [17]研
究发现，早老素突变引起的 Aβ分泌增加在 IP3受
体敲除细胞中被阻断，这个发现提示 γ-分泌酶裂解
在 IP3信号系统的下游，但是发生机制仍不清楚。
研究调节 Ca2+稳态的基因多态性 (钙离子稳态
调节基因 -1或 CALHM1)时发现一种新的质膜钙离
子通道，能干扰 Ca2+渗透性并轻微增加对个别迟发
AD的易感性 [18]，这进一步肯定了 AD的 Ca2+假说。
在转染细胞中，与 AD风险相关的这种基因的多态
特异性表达能降低 Ca2+水平并增加 Aβ表达。
3　Ca2+失调与Aβ
最近，Tg256小鼠体内 Ca2+成像实验显示，在
靠近老年斑的突起和棘中，细胞溶质 Ca2+升高或
Ca2+超负荷，并诱导了星型胶质细胞内 Ca2+流 [19]。
在神经元和星形胶质细胞内观察到的 Ca2+紊乱，最
有可能是可溶性 Aβ寡聚体直接影响 Ca2+信号系统
而引起的。Mattson等 [20]研究发现 Aβ能增加胞质
Ca2+水平，使神经元对谷氨酸介导的神经毒性更加
敏感，这种胞质 Ca2+增加主要是由于胞外 Ca2+内
流产生的。Aβ介导的 Ca2+内流的机制仍不明了，
但有几种假设：(1)Aβ可能损害了膜 ATP酶活性，
因此，Ca2+水平去稳定性；(2)这种内流可能与脂
类过氧化协同；(3)Aβ可能在质膜上生成 Ca2+渗透
孔。应用电生理和原子显微镜观察到 Aβ寡聚体能
在脂质膜上形成类似于膜孔的小环状结构，用另一
种神经毒蛋白也观察到类似结构。尽管大量研究显
示 Aβ能直接扰乱脂质膜，Aβ和人工脂质膜的体外
研究也证实了膜孔假说，但还没在体内获得膜孔的
直接证据。与人工膜孔假说相反，来自细胞培养和
体内实验的大量证据表明，Aβ能触发 Ca2+通过内
源性膜离子通道内流。有部分研究表明，Aβ可触
发 NMDA受体开放，在表达 NMDA受体的 HEK293
细胞中，Aβ毒性被非特异性 NMDA受体拮抗剂所
阻断 [21]。有人认为，Aβ对 NMDA受体的作用可能
是由 α7烟碱乙酰胆碱受体 (α7nAchR)直接作用介
导的。还有人发现，Aβ可以阻断快速失活钾电流，
导致膜去极化和 Ca2+通过电压门控通道 (voltage
-gated calcium channels, VGCC)内流。Aβ低聚物同
样可以抑制突触前 P/Q-型 (神经元的 )电压门控
Ca2+通道 (voltage gated Ca2+ channel, VGCC)的活性 [22]，
而 APP直接调节 L-型 VGCC活性 [23]。
Ca2+自身稳定性的改变对 Aβ的生成也有一定
的影响，过去的研究虽然说明了这个问题，但还有
一些相互冲突的结论。最早发现经 Ca2+离子载体
A23187处理的人胚胎肾细胞，Aβ的生成增加 [24]。
在 Ca2+存在的情况下，Aβ1-40优先形成寡聚体，
随着 Ca2+的增加，Aβ1-40聚集成纤维形 [25]，这说
明无论是 Ca2+ 流入还是 Ca2+从细胞钙库释放都能
增加 Aβ的生成，并刺激寡聚体的形成。然而，经
不可逆转地阻遏内质网 Ca2+-ATP酶活性和增加细
胞溶质 Ca2+的毒胡萝卜素 (thapsigargin)处理后，培
养的细胞显示 Aβ的生成与毒胡萝卜素存在剂量依
赖减少 [26]。当 内质网 Ca2+ 释放不足以刺激 Aβ产
生时，从 L-VGCC流入的 Ca2+ 和升高的细胞溶质
Ca2+均能增加神经元内 Aβ42的产生 [27]。相反，在
表达 APP的 CHO细胞内由于 Aβ42的生成和 Aβ42/
40的比例升高，膜通道 Ca2+内流丢失 [28]。APP的
加工明显受细胞溶质 Ca2+信号的影响，但进一步的
研究需要确定哪些Ca2+源对Aβ的产生有重要作用。
4　Ca2+失调和tau
AD的病理特点除了淀粉样蛋白沉积的老年斑
之外，还有配对螺旋丝 (PHF)组成的 NFTs。PHF
是高度磷酸化的 tau蛋白自聚集形成的异常结构。
tau属于微管相关蛋白 (MAPs)家族， 其生理作用是
结合微管蛋白异二聚体，促进微管组装，具有调节
微管聚合和空间结构的功能。轴突向外生长和轴突
运输调节均需要 tau磷酸化 [29]，然而，过度磷酸化
改变了 tau的功能，影响了微管聚集和稳定，这不
仅是 AD也是其他神经退行性 tau病变的最终病理
过程 [30]。虽然，高度磷酸化的机制还不是十分的清
生命科学 第24卷300
楚，但近几年的研究表明，钙离子失调参与了
NFTs形成 [31]。细胞内钙离子增加能调节 APP的加
工，并影响多个下游通路，包括增加高度磷酸化
tau[32]，细胞溶质 Ca2+升高可以通过干扰 tau磷酸化
引起神经元的进一步损伤 [33]。根据 SDS-PAGE凝
胶电泳和免疫印迹法，钙离子和镁离子能有效地诱
导形成相对分子质量大约为 3.40 × 105的 PHF-tau聚
集 [34]。微管相关蛋白 /微管亲和调节激酶 (MARKs)
被认为能磷酸化 tau上 KxGS序列，它们属于钙离
子 /钙调蛋白依赖蛋白激酶家族的 5-AMP-活化蛋
白激酶 (AMPK)相关激酶，AMPK相关激酶有助于
tau S262/S356的磷酸化 [35]。在初生小鼠皮层神经
元中，Aβ介导的钙调依赖蛋白激酶激酶 (CaMKK)
β活化 AMPK导致 tau S262/S356和 S396磷酸化
增加，这种 Aβ引起的 AMPK活化能够被美金刚
(memantine)抑制，美金刚是一种 NMDA受体拮抗
剂，Aβ通过 NMDA受体激活 AMPK和 CaMKKβ
提示了这样一种可能：AMPK在 tau磷酸化的病理
生理过程中起了重要的作用 [36]。AMPK能被 Ca2+/
CaMKKβ磷酸化和激活，已经有研究证明，细胞内
钙离子浓度升高能间接活化 AMPK[37]。Aβ聚集后，
通过海马和皮层的神经元树突和轴突上的细胞膜 L
型钙离子通道导致细胞内钙离子失调，相反的，L
型钙离子通道亚型 Cav1.2可以提高突触可塑性和空
间记忆 [38]；但是钙离子毒性或者 Cav1.2过度表达
会导致 tau错定位于树突区域以代替正常情况下的
轴突，在树突区域，tau会损坏微管和棘，通过钙
蛋白酶依赖途径成为高度磷酸化 tau。已知细胞内
微管对钙离子水平的升高很敏感，有人用钙离子指
示剂 Rhod2AM/F127检查在 tau错误分布区域的微
管分解是否与钙离子升高有关，发现来自细胞内或
细胞外的局部钙离子水平提高会促进微管分解 [39]，
而这种提高有助于抑制线粒体的运输，因为钙离子
使得线粒体运动系统脱离其原先的轨道 [40]。另外钙 /
钙调蛋白激酶 II (Ca2+/calmodulin-dependent protein
kinase II, CaMKII)可能涉及 AD脑中 tau的高度磷
酸化 [41]。CaMKII广泛分布于神经组织并涉及一系
列钙离子介导的细胞途径，包括细胞骨架蛋白的调
节、基因表达和突触可塑性 [42]。沿着微管的蛋白传
递受钙离子调节，这在于 CaMKII通过直接磷酸化
干扰微管马达蛋白 KIF17与其载体的相互作用 [43]。
Calpain活化把钙离子失调与相对分子质量为 1.7 × 104
的 tau片段的神经毒性相联系 [44]。有趣的是，有实
验表明，谷氨酸或毒胡萝卜素引起的细胞溶质 Ca2+
浓度升高能促进相对分子质量为 1.7 × 104的 tau片
段的切割 [45]，从而证明 tau磷酸化的钙离子依赖性。
5　Ca2+失调与胆碱能系统
AD的另一大特点是基底前脑胆碱能神经元的
退化，因而产生皮层和海马胆碱能功能缺失。迄
今为止，对 AD最有效的治疗方法是增强胆碱能
传递。胆碱能系统是大脑里最重要的调节神经递质
系统之一，它调节高层认知功能，例如记忆、学习、
神经发育和分化。乙酰胆碱 (Ach)是最早定义的神
经递质，作用于中枢神经系统 (CNS)和外周神经系
统 (PNS)，其引起的反应类似于烟碱或毒蕈碱，因
而受体细分为烟碱受体和毒蕈碱受体。毒蕈碱胆碱
能受体 (mAChRs)被分为 5个亚型 (M1~M5)，M1
组的 M1、M3和 M5是突触后受体，与 G蛋白 α
亚基偶联，激活腺苷酸环化酶和磷脂酶 C，产生
IP3和甘油二脂，然后激活钙离子信号级联 [46]。过
去有研究表明，M1型毒蕈碱受体活化介导的 Ca2+
增加可能是后超极化抑制和一开始缓慢去极化增强
引起的 [47]。M2组的M2、M4亚型刚好相反，是突
触前受体，与 G蛋白相互作用，抑制腺苷酸环化酶，
减少 cAMP，激活钾离子通道，抑制 VGCC[48]。在
很多神经元中，M2组受体通过快速膜划分途径调
节 N-和 (或 )P/Q-型 VGCC。然而，M1组受体活
化也可以通过缓慢而广泛的信号级联调节 N-和
(或 )P/Q-型 VGCC [49]。缓慢的钙活化钾电流 sIAHP
对海马 CA1锥体神经元的兴奋性有重大影响，乙
酰胆碱通过毒蕈碱受体调节 sIAHP，CaMKⅡ已经证
明参与 sIAHP的毒蕈碱反应
[50]。在小胶质细胞中，
用 CCh(100 μmol/L)，一种胆碱能激动剂，处理后
发现细胞溶质 Ca2+水平有了一个短暂的上升，这是
阿托品敏感反应并与细胞内钙库释放有关，连续应
用 CCh显示与脱敏反应一致的细胞溶质 Ca2+幅度
变化，这提示小胶质细胞中 Ca2+的快速改变可能可
以作为触发 CNS病变信号通路下游级联的第二信
使 [51]。用 CCh孵育脑片后可以诱发出一个短暂的
突触传递抑制，然后出现一个长期的抑制 (CCh-
LTD)，并且在衰老动物中改变 Ca2+稳态或 Ca2+信
号的毒蕈碱活化有助于增强这种 CCh-LTD[52]。除了
毒蕈碱受体与神经元 Ca2+信号密切相关，烟碱受体
也不例外，α7nAChR更是改善神经疾病中认知障
碍的一个有希望的药物靶点。α7nAChR表达在与
认知相关的大脑关键部位 (例如海马 )，既集中在
突触前，调节神经递质释放，也集中在突触后，可
林如意，等：Ca2+失调与阿尔茨海默病发生发展关系的研究进展第2期 301
以激活细胞内信号级联，影响涉及学习和记忆的下
游反应。它属于配体门控离子通道，尤其对 Ca2+有
高亲和力 [53]。从上可以发现 Ca2+与胆碱能受体的
活化及下游反应有着密切的联系，胞内 Ca2+失调必
会引起胆碱能系统紊乱，从而影响正常的认知功能。
6　钙拮抗剂作为潜在的AD治疗药物
综上所述，Ca2+信号通路高度参与 AD的病理
过程，提示钙拮抗剂可作为潜在的 AD治疗药物，
目前已在 AD及其他神经退行性疾病的研究中得到
了积极的结论 [54]。然而，迄今为止，只有为数甚少
的几个药物可通过 Ca2+信号途径来治疗 AD。已经
被 FAD批准用于 AD治疗的美金刚是针对中度到
重度AD最通用的药物，是一种非竞争性的NMDAR
拮抗剂。它抑制 Ca2+从 NMDA受体进入神经元，
从而降低兴奋性毒性 [55]，然而，它对 AD患者只具
有有限的作用，现在正在开发更有特异性的
NMDAR抑制剂——硝基美金刚 [56]。含有 NR2B的
特异性拮抗剂 ifenprodil和 Ro 25-6981可能对 Aβ
介导的突触可塑性抑制具有神经保护作用 [57]。Evotec
Inc开发了口服的 NR2B特异性 NMDA拮抗剂——
EVT101和 EVT103。EVT101的Ⅰ期临床试验已经
完成，参与实验的患者认知能力有所改善，这种特
异性 NMDA受体拮抗剂被认为大大降低了非特异
性 NMDA受体拮抗剂——美金刚所带来的副作用。
尼莫地平、DHP衍生物和 L-VGCC拮抗剂对 AD
患者具有有益的影响并且能延缓病情 [58]。与尼莫地
平相似的 L-VGCC抑制剂 MEM-1003具有很好的
大脑渗透性，该抑制剂由 Memory Pharmaceuticals
开发并进行了Ⅱ期 AD临床试验，但经过 12周的
治疗后，患者的认知功能并没有显著的改善。另一
L-VGCC拮抗剂——依拉地平 (isradipine)正在进行
PD的Ⅱ期临床试验，并且也可能对 AD的治疗有
潜在的效用。
事实上，对 AD患者进行乙酰胆碱补偿的经典
疗法也可能改变钙离子稳态。FDA批准的乙酰胆碱
酯酶 (AChE)抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏和利
凡斯的明，能抑制乙酰胆碱降解，从而升高乙酰胆
碱浓度，导致乙酰胆碱受体开放增加，并激活钙离
子通道，被认为与认知功能改善有关。NMDA受体
拮抗剂和 AChE抑制剂这两种经典的 FAD批准的
治疗AD的药物显然对胞质 Ca2+浓度产生了影响。
Dimebon具有神经保护作用以及认知增强作
用 [59]：一方面，作为 NMDAR和 Ca2+通道的拮抗剂，
Dimebon通过预防 Ca2+引起的神经毒性以保护神经
元；另一方面，它同样通过抑制 AChE以增加乙酰
胆碱水平，已经由Medivation批准应用。在最初的
研究中发现，50 μmol/L的 Dimebon能够抑制离体
线粒体的 mtPTP开放 [60]。在谷氨酸兴奋性中毒模
型中，至少需要 50 μmol/L Dimebon以发挥神经元
保护作用；在 HD模型鼠的原代神经元培养中发
现，至少需要 10 μmol/L的 Dimebon以抑制 VGCC
和 NMDAR[61]。从上可以看出至少需要 10 μmol/L
的 Dimebon才会对 Ca2+信号和线粒体起作用，虽
然这已远远高出生理水平，但这也说明 Dimebon可
能起到稳定神经元内 Ca2+信号和 mtPTP开放的作
用。Medivation在俄罗斯对轻微到中度的 AD患者
进行Ⅱ期临床试验，试验结果显示，使用 Dimebon
12周后，患者痴呆症状显著改善 (p< 0.0001)[62]。随
后完成了 Dimebon对 AD患者的Ⅲ期临床试验，但
结果令人失望， Dimebon治疗无显著改善 (p=0.86)，
这可能是因为还没有阐明 Dimebon的作用机制。最
初认为 Dimebon可能是 NMDA受体的抑制剂 [63]、
门控钙离子通道的阻断剂 [64]或者是线粒体通透性
转换孔的阻断剂 [60]，然而，最初的实验是用高浓度
的 Dimebon进行的。另外对 Dimebon进行其他生
理指标检测发现，Dimebon有效地抑制 α1B肾上腺
素能受体、组胺 H1受体和五羟色胺 5-HT6受体，
以及其他的受体 [65]。在 AD和 HD临床试验中观察
到的 Dimebon对认知的影响极可能是由于这些受体
的相互作用引起的。
7　小结
目前有很多关于 AD发病机理的假说，如淀粉
样蛋白假说、tau蛋白假说、基因假说、兴奋性氨
基酸假说、慢性炎症假说、氧自由基导致的神经退
行性病变假说、脑神经元凋亡假说等；但越来越多
的证据表明，Ca2+失调在 AD的发病机制中发挥重
要的作用，内质网上多种 Ca2+调控通道是 AD神经
元内 Ca2+失调的主要因素。已完成的钙拮抗剂治疗
AD的临床试验显示，钙拮抗剂具有潜在的治疗效
果，但需要研究者对 Ca2+失调在 AD中的作用做一
个全面的了解，以便未来对疾病进行有效的治疗。
[参　考　文　献]
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