全 文 ：第23卷 第11期
2011年11月
Vol. 23, No. 11
Nov., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)11-1063-06
溶 酶体与细胞凋亡
赵　凯，卫涛涛*
(中国科学院生物物理研究所生物大分子国家重点实验室，北京 100101 )
摘　要：在特定条件下，包括活性氧、鞘氨醇、细胞凋亡效应因子 Bax等在内的多种刺激因子均可诱发溶
酶体膜通透，之后溶酶体内含的蛋白酶 (如组织蛋白酶等 )及其他水解酶从溶酶体释放至胞浆中，通过剪
切效应分子、激活包括凋亡酶在内的其他水解酶而启动细胞凋亡程序的执行。简要概括了引发溶酶体膜通
透的可能机制及溶酶体参与细胞凋亡的主要途径。
关键词：溶酶体；溶酶体膜通透；细胞凋亡；溶酶体蛋白酶
中图分类号：Q244; Q55 文献标志码：A
Lysosomes and apoptosis
ZHAO Kai, WEI Tao-Tao*
(National Laboratory of Biomacromolecules, Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences,
Beijing 100101, China)
Abstract: In certain conditions, lysosomal membrane permeabilization could be induced by a broad array of stimuli
including reactive oxygen species (ROS), sphingosine, and some endogenous cell death effector proteins such as
Bax. As a consequence of LMP, lysosomal proteases (such as cathepsins) and other hydrolases were released from
the lysosomal lumen to the cytosol, where they lead to apoptosis by the activation apoptotic cascades. This review
describes the possible molecular mechanisms underlying the occurrence of lysosomal membrane permeabilization
and the consequent lysosome-mediated apoptosis.
Key words: lysosome; lysosomal membrane permeabilization; apoptosis; lysosomal proteases
收稿日期：2011-08-29
基金项目：国家自然科学基金项目(31070736, 31100595)
*通信作者：E-mail: weitt@moon.ibp.ac.cn
1　溶酶体不仅仅是细胞内的“自杀包(suicide
bags)”
溶酶体最初由 de Duve于 1955年发现 [1]，其
最初定义为胞质内由单层膜包围的含有酸性水解酶
的小泡。溶酶体广泛分布于除红细胞以外所有哺乳
动物细胞中，但是在不同细胞中溶酶体的大小、形
态、数量都有很大的差异，即使在同一种细胞中溶
酶体的大小形态也不尽相同，直径可以从几百纳米
到几微米。溶酶体中含有脂酶、蛋白酶、核酸酶、
糖苷酶等多种可以非特异性降解胞内大分子的水解
酶，它们通常在低 pH时显示出最大活性。溶酶体
膜上的 V型 ATP酶通过将胞浆内的质子不断泵入
溶酶体内来维持其内部的酸性环境 (pH≤ 5)[2]。
溶酶体在胞内、胞外的物质循环中起到重要的
作用，与溶酶体融合的吞噬小泡所含的物质经由这
些水解酶作用后可降解成小分子，从而维护机体的
正常生理代谢。另外，溶酶体还在很多的生理过程
中起作用，如MHC II分子的抗原呈递过程、骨的
再吸收等 [3]。此外，溶酶体还可诱导细胞死亡。
1983年，Miller等 [4] 就发现经亲溶酶体的去污剂处
理的大鼠肾细胞发生了细胞死亡；1997年，Brunk
等 [5]发现由光动力治疗导致的溶酶体膜破坏会引发
人纤维原细胞凋亡。因此，溶酶体被称为细胞内的
“自杀包”，一旦溶酶体膜的完整性受损，溶酶体内
生命科学 第23卷1064
的酶就可以通过水解生物大分子而导致细胞死亡及
崩解，但溶酶体破裂一直被认为是在细胞坏死和组
织自溶的晚期发生的“全”或“无”的现象。
近年来的研究结果表明，溶酶体在保持正常
的超结构的同时，可以发生部分溶酶体膜通透
(lysosomal membrane permeabilization, LMP)，泄漏
出部分酶。这种溶酶体膜通透发生在细胞凋亡模型
的早期，并且是这些凋亡模型中引起细胞凋亡和凋
亡样细胞死亡的关键因素 [6-7]。在某些情况下，溶
酶体酶可以激活凋亡酶，提示溶酶体参与了细胞凋
亡的调控 [8-9]，至此，溶酶体在凋亡中的重要性受
到了广泛关注。溶酶体广泛参与多种细胞的凋亡过
程，是在进化上保守的普遍现象 [8,10-12]。许多典型
的凋亡刺激都会引发溶酶体膜通透性增加，进而引
起细胞凋亡，这些典型的凋亡刺激包括：肿瘤坏死
因子受体家族 [13-16]、白介素 1[17]、p53活化 [18]、剥
夺生长因子 [15]、etoposide[19-20]、staurosporine[21]、渗
透压应激 [10]及 B细胞受体激活 [11,22]等。随着研究
的深入，溶酶体在细胞死亡中的作用已经由单纯的
死亡执行者演变为兼具起始者与执行者的双重角
色。对溶酶体参与细胞凋亡的机制的深入研究有助
于进一步了解细胞死亡的进程。
2　溶酶体膜通透与细胞凋亡
如前所述，溶酶体膜通透的程度不同可以导致
细胞发生细胞凋亡或细胞坏死。一般认为低强度的
细胞应激会引发有限的溶酶体内容物的释放，产生
凋亡或凋亡样细胞死亡；而高强度的细胞应激会导
致大量溶酶体的崩解并引起快速的细胞坏死。在凋
亡细胞中，仅有部分溶酶体发生膜通透，一般认为
大的溶酶体更容易受到凋亡因素的影响而发生膜通
透 [23]。此外，由于线粒体是产生活性氧的主要场所，
而活性氧的作用范围有限。因此，位于线粒体周围
的溶酶体更易发生膜通透性增加。特别需要指出的
是，在凋亡细胞中，溶酶体膜发生的膜通透显示出
一定的“分子筛效应”，即只有相对分子质量 (Mr)
小于一定阈值的分子才能从溶酶体中释放出来 [21]，
如在凋亡细胞中溶酶体组织蛋白酶 B、L(Mr均为
37 000左右 )、D(Mr为 44 000)可以被释放出来，
而溶酶体己糖胺酶 (Mr为 250 000)却保留在溶酶体
中。下面将简要概述细胞凋亡过程中可以诱发溶酶
体膜通透的相关分子。
2.1　介导溶酶体膜通透的小分子
许多可导致细胞凋亡的刺激因素和分子可以造
成溶酶体膜通透，而其中研究得最多的是可介导溶
酶体失稳的活性氧 [24]。在多种细胞凋亡因素的刺激
下，细胞内活性氧的生成有所提高，这都会导致溶
酶体膜通透和细胞死亡。一般认为活性氧对溶酶体
膜的损伤是通过溶酶体内积累的铁来实现的 [25]。自
由态的铁可以催化过氧化氢发生芬顿 (Fenton)反应
生成羟基自由基，羟基自由基攻击溶酶体膜，破坏
其完整性，并导致溶酶体膜崩解 [26-27]。铁离子螯合
剂去铁敏可以保护溶酶体膜的完整性，抑制氧化应
激引起的由溶酶体介导的细胞死亡 [28-30]。此外，在
氧化应激诱导的细胞死亡当中，存在着溶酶体膜通
透和线粒体产生活性氧的正反馈环路，提示溶酶体
介导的细胞凋亡与线粒体有着密切的联系 [24]。
另一个公认的介导溶酶体膜通透的关键分子是
鞘氨醇。鞘氨醇是亲脂性的弱碱，具有溶酶体趋向
性。在溶酶体中被质子化后，鞘氨醇可起到去垢剂
的作用，导致溶酶体膜失稳。低浓度的鞘氨醇可以
诱导一系列级联放大的细胞凋亡信号，包括溶酶体
膜通透、线粒体膜电位丧失、激活凋亡酶等 [31]。而
高剂量的鞘氨醇会导致快速的溶酶体崩解，产生快
速的细胞坏死 [32]。TNF-α等促凋亡因素可通过促进
胞内鞘氨醇含量的升高而引发溶酶体膜通透，并最
终导致细胞凋亡 [33-34]。
此外，游离脂肪酸、胆固醇的氧化产物、胆盐
等代谢中间产物均可诱导依赖溶酶体膜通透的细胞
死亡 [35-39]。
2.2　介导溶酶体膜通透的酶
除上述小分子外，许多蛋白质也参与溶酶体膜
通透性的改变。在特定凋亡信号刺激下，凋亡酶也
可以作为溶酶体膜通透的调节子。例如，TNF-α可
以通过激活凋亡酶 8和 FAN而诱导溶酶体膜通透，
导致组织蛋白酶 B转移至胞浆，介导细胞死亡。
FAN在溶酶体膜通透信号级联中位于凋亡酶 8和
Bid的上游 [34,40]。近来更有研究报导 FAN可以调控
溶酶体的尺寸大小 [41]。有趣的是，FAN和 Lyst (溶
酶体转运调节子，是 Chediak-Higashi综合征中
BEACH蛋白的突变体；Chediak-Higashi综合征是
一种溶酶体贮积病，伴随多种免疫缺陷和外周神经
系统病变，通常存在巨大的溶酶体 )有着显著的结
构相似性 [42]。
此外，溶酶体组织蛋白酶也与溶酶体膜通透相
关。敲除组织蛋白酶 B的肝细胞对于 TNF-α诱导
的溶酶体膜通透不敏感，这反映出组织蛋白酶 B对
于溶酶体膜通透有直接的诱导作用 (在溶酶体内或
赵　凯，等：溶酶体与细胞凋亡第11期 1065
溶酶体外 )，也提示存在一条溶酶体膜通透诱导组
织蛋白酶 B激活，组织蛋白酶 B再进一步诱导溶
酶体膜通透的正反馈环路 [33]。体外实验表明，鞘氨
醇能够通透表达组织蛋白酶 B的肝细胞的溶酶体，
但不能通透敲除组织蛋白酶 B的肝细胞的溶酶体。
与之类似，过表达组织蛋白酶 B的内源性抑制剂蛋
白 Spi2a能减少 TNF-α诱导的溶酶体膜通透 [43]。在
高浓度过氧化氢刺激初级小泡细胞 (ΙΙ型细胞 )死
亡的细胞模型中，组织蛋白酶抑制剂同样能够减少
溶酶体膜通透的程度 [44]。这些证据都表明溶酶体组
织蛋白酶 B能直接破坏溶酶体。
2.3　Bcl-2蛋白家族与溶酶体膜通透
Bcl-2家族蛋白是重要的凋亡调节子，最近有
文献报道 Bcl-2家族的促凋亡蛋白 Bax可以直接与
溶酶体相互作用。在成纤维细胞的凋亡过程中，
Bax发生构象改变后可以从胞浆上转移到溶酶体膜
上，诱导溶酶体膜通透 [45]，并通过释放组织蛋白酶
D而启动细胞凋亡的执行。游离脂肪酸引起的肝细
胞溶酶体膜通透也需要 Bax[36]。棕榈酸会诱导 Bax
成为“凋亡构象”，导致 Bax转移到溶酶体。敲除
Bax基因或过表达 Bcl-XL可保护细胞免于棕榈酸诱
导的溶酶体膜通透和细胞死亡 [35-36]。近期有研究表
明，在无细胞体系中，单独的 BH3结构域肽段在
Bax存在的条件下即可引起纯化的溶酶体发生泄
漏 [46]。此外，在某些细胞系中，TRAIL诱导的细
胞死亡伴随有 Bax和 Bim转移至溶酶体膜并导致
溶酶体膜通透 [33,46]；而这些事件都发生在线粒体发
生变化 (如细胞色素c的释放，线粒体膜电位的丧失 )
的时序上游，这表明 Bim和 Bax这两个 Bcl-2家族
的促凋亡蛋白能够在线粒体外膜通透的上游独立诱
导溶酶体膜通透。除了 Bax、Bim，Bid也参与了溶
酶体膜通透过程。在 TNF-α诱导的肝细胞凋亡模型
中，溶酶体膜通透的发生依赖于Bid的剪切激活 [34,47]。
以上研究结果提示包括 Bax、Bim、Bid在内
的 Bcl-2家族成员可以通过类似于调控线粒体外膜
通透的方式来调控溶酶体膜通透。在线粒体外膜通
透的过程中，tBid与心磷脂的相互作用起着重要作
用；然而，溶酶体膜不含心磷脂，而富含溶血双磷
脂酸等酸性磷脂和鞘磷脂 (SL)、胆固醇等 [48]，那么
在溶酶体膜通透发生的过程中是否存在一种或多种
溶酶体脂起到类似线粒体中心磷脂的作用？本实验
室发现溶酶体膜富含 酸性磷脂，它们可能通过静电
相互作用与 tBid的 Helices 4、5、6含有的 9个带
正电的赖氨酸或精氨酸残基发生结合，从而介导
tBid插入含有酸性磷脂的单层膜中，并在酸性磷脂
环境发生分子构象的改变，形成寡聚体，继而引起
脂质体内容物的释放，但其精确机制尚需进一步探
索。
除了上述蛋白酶及 Bcl-2家族蛋白外，p53及
LAPF[49](含有 PH和 FYVE结构域的溶酶体相关蛋
白 )、β淀粉样多肽 [50-51]等均可通过不同机制参与
细胞凋亡过程中的溶酶体膜通透；而溶酶体相关膜
蛋白 Lamp-1、Lamp-2等也是溶酶体膜通透的重要
调控因素。
3　溶酶体参与凋亡的机制
溶酶体发生一定程度的膜通透后，内含的大量
水解酶释放至胞浆，通过剪切下游信号分子而引发
细胞凋亡的执行，下文将简述溶酶体参与细胞凋亡
的主要机制。
3.1　溶酶体与线粒体间的交叉串话
组织蛋白酶是溶酶体中含量最丰富的一大类蛋
白酶，其最适 pH为酸性。一般认为该酶是溶酶体
参与细胞凋亡启动与执行的关键蛋白酶。向人源成
纤维细胞胞浆内显微注射组织蛋白酶 D可以直接引
起线粒体外膜通透和凋亡 [52]；而在 TNF-R1与其配
体结合并内化时，组织蛋白酶 D可以在内吞体 -溶
酶体内剪切激活 Bid[53-54]。除组织蛋白酶 D外，多
种溶酶体组织蛋白酶 (包括组织蛋白酶 B、组织蛋
白酶 L等 )均可在特定条件下将 Bid酶切为有活性
的片段 [55]，活化的 Bid可引起线粒体外膜通透，促
进线粒体释放细胞色素 c等促凋亡分子，激活凋亡
酶体的组装与活化，最终启动细胞凋亡的执行，这
一途径被称为介导细胞凋亡的“溶酶体—线粒体
途径”[18,56-57]。
然而，组织蛋白酶的最适 pH为酸性。在凋亡
细胞中，当组织蛋白酶从 pH酸性的溶酶体释放至
pH中性的胞浆中后，其 Bid剪切活性大大降低，
只有当组织蛋白酶的浓度升高到接近底物浓度时才
表现出明显的 Bid剪切激活效应，这似乎与生理条
件下胞浆所能达到的最高组织蛋白酶浓度不符。因
此，应当重新评估组织蛋白酶在细胞凋亡中的作用，
由溶酶体膜通透所引发的依赖于线粒体的细胞凋亡
可能由某种最适 pH为中性的未知蛋白酶参与。
3.2　胰凝乳蛋白酶介导的“溶酶体—线粒体”凋亡
通路
本实验室在研究线粒体外膜通透的机制时，偶
然发现鼠肝溶酶体含有可在中性条件下高效剪切激
生命科学 第23卷1066
活 Bid的未知蛋白酶。通过长期摸索和不懈努力，
本实验室成功从鼠肝溶酶体中纯化出了该蛋白酶。
该酶属于丝氨酸蛋白酶家族，能够在中性条件下特
异性剪切 Bid，剪切位点为 Bid分子 loop区的 67
位苯丙氨酸，剪切后形成的 Bid截断体具有诱导线
粒体释放细胞色素 c的能力。通过质谱鉴定及酶活
性分析，最终确定这一未知溶酶体蛋白酶是胰凝乳
蛋白酶 [58]。这一发现改变了胰凝乳蛋白酶仅仅是由
胰脏外分泌的消化酶这一传统观点。后续研究表明，
胰凝乳蛋白酶参与了 TNF-α诱导的细胞凋亡。通过
RNAi下调胰凝乳蛋白酶的表达，或用其特异性抑
制剂 TPCK抑制其活性，均可抑制 TNF-α诱导的鼠
肝瘤细胞凋亡。这些实验结果有力地从细胞水平证
明了胰凝乳蛋白酶参与细胞凋亡的调控。与已知的
组织蛋白酶相比，胰凝乳蛋白酶在溶酶体中的丰度
很低，本实验室从 100余只大鼠的肝脏中仅能获得
4 μg纯化的胰凝乳蛋白酶；但该酶在中性条件下表
现出极强的 Bid剪切活性，在接近于胞浆 pH 值 (pH
7.4)的缓冲液反应体系中，或在有胞浆提取物存在
的反应体系中，胰凝乳蛋白酶的 Bid剪切活性远高
于组织蛋白酶 B、D等。这些实验现象提示，胰凝
乳蛋白酶可能是溶酶体蛋白酶中主要通过剪切 Bid
介导细胞凋亡的蛋白酶。进一步的研究结果显示胰
凝乳蛋白酶在 H2O2引起的细胞凋亡内在途径中也
介导了细胞凋亡的溶酶体—线粒体途径 (lysosomal-
mitochondrial axis)(图 1)[59]。
需要特别指出的是，溶酶体膜通透后释放的胰
凝乳蛋白酶可特异性地剪切 Bid，其产物 Bid C端
肽链 (cBid)与膜的结合能力及诱导溶酶体或线粒体
释放内容物的能力均强于 tBid(凋亡酶 8对 Bid的
剪切产物 )，从而可在活性及产量两个方面提高胞
浆中活性 Bid的促膜通透作用能力，因此更加突出
了胰凝乳蛋白酶在该正反馈放大环路中的重要作
用。
3.3　线粒体非依赖的溶酶体死亡途径
溶酶体膜通透和胞浆中组织蛋白酶的致死效应
不只局限于激活线粒体依赖的内在凋亡途径。在经
微管稳定药物处理的小细胞肺癌细胞中，溶酶体膜
通透发生在细胞死亡进程的早期，在这一过程中组
织蛋白酶介导微核化，引发凋亡酶非依赖的细胞死
亡 [13,60]。此外，在 TNF处理的鼠WEHI-S纤维瘤
细胞中，组织蛋白酶 B参与了细胞凋亡样的改变，
如染色质凝集、磷脂酰丝氨酸外翻、质膜空泡化等，
但并不参与凋亡酶的激活 [13]。在多种人源肿瘤细胞
中，热休克蛋白 70(Hsp70)的耗竭 [19]以及 T细胞
的适度激活 [61]都会引发溶酶体膜通透和组织蛋白
酶介导的凋亡样细胞死亡，然而这些过程均不发生
细胞凋亡内在途径的活化。因此，在不同的细胞、
不同的细胞凋亡因素作用下，溶酶体在细胞凋亡中
既可以作为起始者，也可以作为执行者；溶酶体的
具体作用方式依赖于细胞类型及刺激因素的不同。
此外，溶酶体中的重要蛋白水解酶——组织蛋白酶
的多样性和冗余性也对溶酶体通过不同方式参与细
胞凋亡起重要作用 [20,62]。
图1 胰凝乳蛋白酶参与细胞凋亡的“溶酶体—线粒体”途径的可能机制
赵　凯，等：溶酶体与细胞凋亡第11期 1067
4　结语
综上所述，溶酶体可作为重要的启动者与执行
者参与细胞凋亡。在一些促凋亡因素的刺激下，溶
酶体膜可发生部分通透，选择性地释放一些蛋白因
子，从而参与到细胞凋亡途径中。由溶酶体释放的
促凋亡因子包括蛋白酶、脂酶等，其中尤以蛋白酶
研究得最充分。蛋白酶由溶酶体释放至胞浆后，可
剪切激活 Bid等蛋白，继而引起线粒体中细胞色素
c的释放，并激活下游凋亡酶和启动细胞凋亡的执
行。因此，在细胞凋亡过程中存在一条从溶酶体到
线粒体的通路 (溶酶体—线粒体途径 )。溶酶体膜
通透是溶酶体参与细胞凋亡调控的关键步骤，但细
胞凋亡信号通过哪些效应分子作用于溶酶体膜尚不
清楚。溶酶体与线粒体在蛋白质组成、膜脂构成等
方面存在的差异，是否是造成溶酶体膜通透与线粒
体外膜通透具有显著差异的关键原因；在溶酶体膜
通透发生过程中，是通过形成孔道还是通过膜曲率
的改变诱导内容物释放。对这些关键问题进行深入
研究，将阐明细胞凋亡过程中溶酶体膜通透的分子
机理，并大大推进细胞凋亡精确机制的研究进展。
[参　考　文　献]
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