全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 1期
2010年 1月
Vol. 22, No. 1
Jan., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)01-0079-05
收稿日期：2009-07-01；修回日期：2009-08-27
基金项目：国家自然科学基金项目(30900765); 中国石
油大学(华东)博士基金(UPC-b)
*通讯作者：0532-86981131; E-mail:chencx@upc.edu.cn
L-选择素在白细胞活化中的作用
陈翠霞1*，崔凌凌2，尚 新2，曾宪录2*
(1 中国石油大学(华东)生物工程与技术中心，青岛 266555；
2 东北师范大学遗传与细胞研究所，长春 130024)
摘 要：白细胞沿着血管内皮滚动、稳定黏附，最终到达炎症部位是一个复杂的、多步骤的过程，
该过程需要众多分子协同完成。选择素家族分子对于白细胞沿着血管内皮的滚动起重要作用。L-选择
素是选择素家族的一员，组成性的表达在白细胞微绒毛顶端，在白细胞沿血管内皮起始黏附过程中起主
要作用。除具有黏附作用外，L-选择素还作为信号分子在黏附事件中发挥作用。该文结合作者的研究
工作，综述了 L- 选择素在白细胞活化过程中的功能。
关键词：细胞黏附；L - 选择素；激酶；信号转导
中图分类号：R329.25；R332.13；R3 文献标识码：A
The function of L-selectin in the leukocyte activation
CHEN Cui-xia1*, CUI Ling-ling2, SHANG Xin2, ZENG Xian-lu2*
(1 Centre for Bioengineering and Biotechnology, China University of Petroleum (East China), Qingdao 266555, China;
2 Institute of Genetics and Cytology, Northeast Normal University, Changchun 130024, China)
Abstract: Lymphocyte recruitment onto inflamed tissues requires cells tethering to and rolling on vascular
surfaces under flow. Recruitment of leukocytes is controlled by a variety of adhesion molecules expressing on
the surface of the endothelium and circulating leukocytes. The members of selectin family play important roles
during the lymphocytes rolling on the vessel. L-selectin, a member of selectin family and constitutively express-
ing on leukocytes, plays a fundamental role in the lymphocyte tethering on the vessel. Except for its role in
adhesion, L-selectin can serve as a signal transduction molecule. We review the function of L-selectin in the
leukocyte activation from its structure, adhesion and signal transduction functions here.
Key words: cell adhesion; L-selectin; kinase; signal transduction
白细胞黏附与炎症发生、血栓形成、肿瘤细
胞转移、白细胞归巢、创伤愈合和修复等多种生理
和病理过程密切相关。在白细胞起始黏附过程中，
L- 选择素与配体结合，能引起细胞形态变化、细
胞骨架重排、氧呼吸爆发、细胞因子基因表达上调
等。但L-选择素交联引起这些生物学效应的机理还
不清楚，探讨其在起始和传递信号过程中的作用已
成为研究L-选择素作为信号分子的一个关键；研究
L-选择素与配体结合后引起的细胞内各种信号事件
将成为研究L-选择素作为信号分子的一个趋势。本
文结合作者的研究工作，从 L- 选择素的结构、黏
附功能以及信号转导功能等方面阐述L-选择素在白
细胞活化过程中的作用。
1 L-选择素的结构
L-选择素是选择素家族成员之一，组成性的表
达在除部分记忆细胞外所有的白细胞表面，分子结
构包括Ca2+依赖的凝集素样结构域(C-lectin domain)、
表皮生长因子样结构域(EGF-like domain)、2~9个短
的补体样重复结构域(short consensus repeats, SCRs)、
跨膜结构域和 1个短的胞浆尾部结构域[1]。一旦白
8 0 生命科学 第22卷
细胞受到刺激活化，L-选择素便成簇分布在白细胞
表面，该特性有利于白细胞与血管内皮细胞的接
触，并诱导白细胞的黏附以及细胞信号事件的起始
和传递。
2 L-选择素的黏附功能
在血管中循环的白细胞向淋巴器官归巢或炎症
部位聚集是一个复杂而有序的过程，可人为地将其
分为三个连续的阶段：血管中的白细胞被血管内皮
细胞捕获，并在血管内皮上滚动(起始黏附阶段)；
白细胞稳定地黏附到内皮细胞上(稳定黏附阶段)；
白细胞穿越内皮细胞之间的间隙进入周围组织(跨膜
转移阶段)。选择素与配体之间的结合在上述起始
黏附过程中起重要作用。L-选择素与其单抗DREG200
的交联能诱导 β2-整合素依赖的中性粒细胞沿脐静
脉的稳定黏附和浸润[1-3]。L-选择素也能够通过调
节中性粒细胞与内皮细胞之间的黏附以及细胞与细
胞之间的二次黏附生成的氧化产物来调节中性粒细
胞间的黏附[4,5]。
L-选择素与配体的结合在白细胞起始黏附过程
中的作用不仅表现为它们作为锚定分子将白细胞捕
获到活化的内皮细胞上，同时，L- 选择素作为信
号受体还可向白细胞内传递信号，参与白细胞的活
化。
3 L-选择素的信号传递功能
探讨L-选择素在起始和传递信号过程中的作用
已成为研究L-选择素作为信号分子的一个关键。20
世纪 90年代以来，对 L-选择素的功能研究达到高
潮，并取得了令人瞩目的成果。
3.1 L-选择素交联引起细胞形态改变
L-选择素与配体的交联能够引起T淋巴细胞内
O2－的生成和细胞骨架的改变[6]。Brenner等[7]对此
进行了深入研究，他们发现L-选择素交联能够引起
包括 p56lck、Grb2/Sos、Ras、MAPK和 Rac2参与
的信号通路的活化，可将由L-选择素交联起始的信
号传递到细胞内，并最终导致O2－的生成和细胞骨
架的改变。后来，研究人员发现细胞内的 JNK(Jun
N-terminal kinase)和小G蛋白Rac会伴随着L-选择素
与配体以及抗体的交联而活化[8]，从而调控与细胞
骨架有关的分子，改变细胞形态。我们研究发现，
L-选择素交联能够活化 c-Abl激酶，并且 c-Abl激酶
活性的提高总是伴随着 F-肌动蛋白的聚合[9]。因此
c-Abl激酶在 L-选择素交联引起的 F-肌动蛋白依赖
的细胞骨架的变化过程中起重要作用。
3.2 L-选择素的交联能够活化细胞激酶
L-选择素与配体结合 30 s内，就能最大程度的
自身磷酸化，包括其尾部丝氨酸和酪氨酸的磷酸
化[4,6,8]，这些氨基酸的活化与下游分子的活化以及
信号的传递有关。
L-选择素与抗体以及硫苷酯结合能够增强 Lck
激酶的活性[10,11]。Lck是 T细胞活化时最先被活化
的分子之一，当 Lck激酶活性被抑制后，T细胞内
的一些信号事件就被抑制。我们研究发现，L- 选
择素交联活化的Lck能够活化下游的Vav和Zap70激
酶。Zap70是 T细胞活化时最先被磷酸化的分子之
一，它的缺失直接导致 T细胞失去对外界信号刺激
的应答。在 Zap70的 Interdomain B 结构域的 3个酪
氨酸残基(Y292、Y315、Y319)共同调控着Zap70的
激酶活性。Y319是 TCR活化引起磷酸化的位点，
该位点在调节 Zap70激酶的活性中起了非常重要的
作用[12]。我们的研究表明，L- 选择素与其抗体交
联能引起 Zap70 Y319磷酸化，该磷酸化受 c-Abl调
控[13]。c-Abl激酶是一类非受体酪氨酸激酶，能够
和细胞内的很多蛋白质相互作用，从而调控细胞骨
架的变化、细胞的生长和分化以及细胞的迁移[14,15]。
c-Abl激酶的活性在L-选择素交联以后，5 min内就
能很大程度的提高，并被 Lck激酶调控[13]。
此外，L-选择素在 fMLP以及 TNFα共刺激下
能够引起细胞内包括MAPK在内的很多激酶的磷酸
化[4,8,10]，p38MAPK的活化对于 L-选择素依赖的脱
颗粒步骤是十分必要的[16]。
除引起细胞内的激酶活化，L-选择素交联还能
引起细胞内第二信使的释放。如L-选择素活化能够
导致神经酰胺的释放，随后分解为神经鞘磷脂来行
使第二信使的功能[17]，从而将细胞外的信号传递到
细胞内部。L-选择素交联也可导致中性粒细胞内钙
离子的瞬时增多[18]。钙离子在信号传递过程中是一
个很重要的第二信使分子，很多的生理事件都依赖
钙离子的存在。
3.3 L-选择素交联能引起炎症因子的释放
L-选择素与其配体或者抗体的交联能引起很多
蛋白激酶和接头蛋白的活化从而起始信号，并最终
导致基因的表达。在中性粒细胞中，L- 选择素与
硫苷酯的结合能够增强TNF-α和 IL-8 的表达[18]。两
者都是炎症反应的介质。在我们的研究中，发现
L-选择素与其抗体结合能够引起 CSF-1基因的表
8 1第1期 陈翠霞，等：L- 选择素在白细胞活化中的作用
达。在临床上，CSF-1作为肿瘤标记，调节炎症
反应。这些基因的表达除需要细胞内相关蛋白激酶
的活化外，还需细胞核内很多转录因子的活化。
L-选择素与硫苷脂的结合能促进NF-κB的活化[19]，
NFAT(nuclear factor of activated T cells )的跨膜转移
最终调节细胞内的基因表达[20]。我们发现AP-1也在
L-选择素活化的T淋巴细胞以及中性粒细胞中发生
转移，由 c-Abl激酶调节其活性，与 CSF-1基因的
启动子结合，从而调节 CSF-1基因的表达[21]。
综上所述，L-选择素与配体的结合能够引起细
胞形态的改变，细胞内激酶活性的增强，转录因子
的活化以及相关基因的表达。因此，L- 选择素在
白细胞内的信号起始和传递过程中具有重要作用。
将L-选择素起始和传递的信号事件进行总结，如图
1 所示。
3.4 L-选择素胞浆尾部功能
L-选择素能够起始和传递细胞外的信号，这与
L-选择素的结构是分不开的。L-选择素胞浆尾部是
高度碱性的 17个氨基酸。它能够调节 L-选择素的
脱落、微绒毛定位以及白细胞黏附和滚动等众多生
理事件。据报道L-选择素胞浆尾部可以与以下不同
的蛋白质相互作用(图 2)。
3.4.1 α-辅肌动蛋白
L-选择素胞浆尾部 C 末端结构域的最后 11个
氨基酸可以和 α-辅肌动蛋白相结合。缺少 L-选择
素 C端 11个氨基酸残基, 将导致白细胞体外黏附和
滚动效率大大降低。另外，这种缺失突变的 L-选
择素不能与细胞骨架相互作用，表明α-辅肌动蛋白
是作为L-选择素和相关的细胞骨架蛋白之间的连接
而起作用的[22]。这种缺失突变的L-选择素仍能聚集
到微绒毛的顶端，说明除 α- 辅肌动蛋白之外，还
有其他的细胞骨架蛋白负责L-选择素在微绒毛上的
定位。
3.4.2 钙黏素(CaM)
在静息状态下，白细胞内的 CaM结合在 L-选
择素的胞浆尾部[23]。PMA刺激白细胞时能诱导CaM
从 L-选择素尾部释放，同时伴随着 L-选择素的脱
落。L-选择素靠近细胞质膜的 2个氨基酸残基对于
两者的结合起关键作用。将这 2个氨基酸突变，使
CaM从L-选择素的胞浆尾部解离下来，同时也导致
L-选择素脱落增强。这可能是 CaM 负向调节 L-选
择素的脱落。它和L-选择素的相互结合可诱导其胞
外结构域构象改变，使胞外结构域的切割位点对蛋
白质水解酶具有了抵抗性，从而降低了L-选择素的
脱落 [ 2 4 ]。
3.4.3 PKC亚基
L-选择素与其配体或单克隆抗体结合后，能够
使 Grb2/Sos复合体结合到其胞浆尾部，并和上游
Lck酪氨酸激酶形成一个复合物，该复合物能快速
活化L-选择素。L-选择素的活化可导致其胞浆尾部
丝氨酸的磷酸化，并与 PKC家族的 PKCθ和 PKCα
相结合[25]。亲和层析以及GST-pull down实验结果
图1 L-选择素参与的信号途径
8 2 生命科学 第22卷
发现负责与 PKC亚基结合的是L-选择素的 S364和
S367。
3.4.4 ERM蛋白质
ERM蛋白质是第一类被证明能和L-选择素胞浆
尾部相互结合的蛋白质[25]。当淋巴细胞经过PMA预
处理后，来自于细胞提取物的moesin能够结合到L-
选择素尾部亲和层析柱上，而 ezrin与亲和层析柱的
结合不受 PMA刺激的影响，表明moesin和 ezrin与
L-选择素尾部相互作用的机理是不同的。在L-选择
素尾部 ERM结合结构域内鉴别出了两个残基(Arg-
357和 Lys-362)与moesin的 N-末端结构域相互作
用[26]。而Arg-357是与CaM两者同时结合到L-选择
素尾部还是竞争性地结合，还不得而知。
3.4.5 c-Abl/Lck激酶
c-Abl激酶是一个重要的非受体酪氨酸激酶，
能够通过核质穿梭快速改变其在细胞内的定位，以
适应细胞生理的需要。核内 c-Abl与基因表达调控
有关，胞质中 c-Abl与整合素活化引起的稳定黏附
信号传导有关。我们发现在L-选择素交联活化的中
性粒细胞中，c-Abl的激酶活性很高，并且活化的
c-Abl激酶能够与 L-选择素和 F-肌动蛋白共定位，
以此调控 F-肌动蛋白的聚合。在 L-选择素与抗体
结合时，c-Abl也能和 L-选择素的胞浆尾部直接结
合并能磷酸化 L-选择素胞浆尾部(Y372)[13]。同时，
我们也发现在 c-Abl激酶活化之前，Lck激酶也能够
通过其SH2结构域与L-选择素的胞浆尾部结合，并
磷酸化 L-选择素的胞浆尾部Y372[11]。该结果对了
解由L-选择素引起的信号事件时间和空间活动提供
了基础。
4 展望
在白细胞沿着血管内皮的起始黏附过程中，
L-选择素与其配体的结合所引起的信号事件最终导
致细胞骨架的改变以及整合素的活化，易于白细胞
下一步的稳定黏附。L-选择素作为一个细胞信号分
子，能够引起细胞内的各种信号。这些信号事件的
起始和传递依赖于细胞质信号通路中关键分子的变
化，包括细胞内一些蛋白分子的磷酸化和去磷酸化
以及蛋白质之间的相互作用等。因此L-选择素活化
细胞以后，探讨L-选择素引起的蛋白质之间的相互
作用，对于研究由L-选择素引起的信号事件的传递
是非常有意义的，这也将成为今后研究的一个重点。
L-选择素胞浆尾部的17个氨基酸能同时和多种
蛋白质相结合。是什么机制使短短的L-选择素胞浆
尾部和众多的蛋白质结合，这可能由于小部分L-选
择素在任何时间都可以与不同的蛋白结合，并且这
种作用是高度动态的。当L-选择素交联活化细胞以
后，了解信号分子在细胞内的时间及空间分布有利
于理解炎症发生时白细胞在血管内皮的活动方式。
今后的研究将会集中到L-选择素的胞浆尾部在白细
胞活化中的作用。通过对某些信号事件的人为控
制，还有可能用于预防和治疗炎症疾病。
[参 考 文 献]
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