全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第5期
2010年5月
Vol. 22, No. 5
May, 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0454-05
收稿日期：2009-11-06；修回日期：2009-12-18
基金项目：广东省自然科学基项目(06025159); 广东省
教育厅自然科学研究项目[粤财教(2005)126]
*通讯作者：E-mail：thcf@jnu.edu.cn；Tel 020-85228079
NOD 样受体在炎症反应中的调控作用
席　琼, 胡巢凤*
（暨南大学医学院病理生理教研室, 广州 510632）
摘　要：天然免疫(innate immunity)是机体免疫系统直接抵御病原体入侵的最初阶段，通过机体自身的
特异性模式识别受体 (pattern-recognition receptors，PRRs)来识别病原体特有的保守结构病原相关分子
模式 (pathogen-associated molecular patterns，PAMPs)。细胞内NOD样受体(NLRs)是胞浆型PRRs中
的一个重要家族，病原体侵袭细胞可上调其表达，启动机体的免疫应答和炎症反应，在机体天然免疫
应答中发挥独特的功能。最近有研究证明，N L R s 的突变与一些人类免疫性疾病相关，并且在细菌感
染和炎症反应的控制中起重要作用。该文将讨论 NL R s 在炎症疾病中的调控作用。
关键词：N L R s ；炎症小体；炎症；调控
中图分类号：R392.11 文献标识码 A
Regulation of NOD like receptors in the inflammation
XI Qiong, HU Chao-feng*
(Department of Pathophysiology, Jinan University Medical School, Guangzhou 510632, China)
Abstract: The innate immune system is the first line of defense against microorganisms, and recognizes pathogens
through pattern recognition receptors (PRRs) that detect conserved microbial components called pathogen-
associated molecular patterns (PAMPs). Nod-like receptors (NLRs) are an important family of intracellular
pattern recognition receptors, which trigger immune and inflammatory responses after infection, playing a special
role in innate immune system. Recently, some studies show that mutations in NLRs are associated with human
immune diseases, and play an important role in infectious and inflammatory responses. In this review, we will
discuss the regulation of NLRs in inflammation.
Key words: NLRs；inflammasome；inflammation; regulation
NOD样受体(NOD like receptors, NLRs)是一类
含有核苷酸结合寡聚域(nucleotide-binding oligomer-
zation domain, NOD) 的蛋白质家族，广泛存在于人
类的细胞胞浆内。NOD 蛋白与植物抗病蛋白(disease
resistance proteins, R 蛋白) 结构和功能有高度同源
性，R 蛋白能识别病原体的不同结构，激发植物抗
病原体的防御反应，最终导致细胞死亡[1]。NOD 蛋
白为胞浆内的模式识别受体，其结构包括：(1)中
央的核苷酸结合寡聚化区域(NACHT)，是NLRs 家
族共同拥有的结构，对于 NLRs 的寡聚化和活化非
常重要；(2)N末端效应结合区域，即N-末端蛋白-
蛋白相互作用的结构域，如半胱氨酸蛋白酶激活和
募集结构域( caspase activation and recruitment domain,
CARD): (3)C 末端富含亮氨酸的重复序列(LRRs)，
可以识别受体[2]。
1　NLRs 的分类及信号转导
在人类，NLRs 家族由22 种胞内模式识别分子
组成，分布于多种组织细胞，包括单核细胞、巨
噬细胞、T 细胞、B 细胞、小肠的树突样细胞和
潘氏细胞。最近人类 NLRs 被分为以下 5 类：(1)
NLRA，包括CIITA，含有酸性结构域；(2)NLRB，
包括NAIP，在N 端含有3 个杆状病毒抑制重复结
构域(baculoviral inhibitory repeat domain，BIR); (3)
NLRC，包括 NOD1、NOD2、NLRC3~NLRC5，含
有 CARD 结构域；(4)NLRP，包括NLRP1~LRP14，
455第5期 席　琼，等：N O D 样受体在炎症反应中的调控作用
含有pyrin 结构域，其中NLRP1 分子LRR结构域的
C端比其他NLRP 成员多出1 个 FIIND 和 1 个 CARD
结构域，而 NL R P 1 0 缺少一个 LR R 结构域；(5 )
NLRX，与其他NLRs 亚族成员的N 末端没有很强同
源性的 NLR 家族[3]。
NOD1 和 NOD2 通过 CARD-CARD 募集含丝氨
酸-苏氨酸激酶的RIP2 [receptor-interacting protein
(RIP)-like interacting caspase-like apoptosis-regulatory
protein(CLARP )kinase]激活NF-κB和促分裂素原活化
蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases，MAPK)
信号途径。而包含PYD的NLRP蛋白与ASC(apoptosis-
associated speck-like protein containing CARD)结合引
起caspase-1的激活，引起炎症反应[4]。NLRs 与炎
症因子之间以及NLRs成员之间形成复杂的网络共同
调节免疫应答，加强机体炎症反应和抗微生物感染
的能力。
虽然发现NLRs 的许多成员可促进炎症的发展，
但持续或病理条件下的炎症刺激，可造成全身性炎症
反应综合征(SIRS)、器官功能障碍综合征(MODS)、
感染性休克等疾病，近年来研究证实，该家族的某
些成员在炎性刺激下可抑制NF-κB、IL-1β 的激活，
从而抑制炎症反应，对维持机体稳态起重要作用，
并为治疗相关疾病提供了有利的条件。
2 　炎症小体
炎症小体是多蛋白复合物，包括 NLRs、胞内
接头蛋白ASC和前炎性caspase，并且是caspase-1
活化所必需的反应平台，调控 IL - 1 β、IL - 1 8、
IL-33 等促炎细胞因子的加工及活化，参与天然免
疫系统的激活。NLRP 家族成员如 NLRP1 和 NLRP3
等作为炎症小体的主要支架。不同的炎症小体作为
一种分子平台导致相同的结果，即激活促炎性半胱
氨酸蛋白酶-1(caspase-1)和半胱氨酸蛋白酶-5
(caspase-5)。活化的caspase-1，调控IL-1β、IL-
18和IL-33的加工和分泌。IL-1β能够使机体对感染
和损伤产生全身或局部的反应，在慢性和急性炎症
反应中起着重要的作用。NLRP 家族成员在细菌感
染后触发炎症小体的募集，可能通过细菌产生的毒
素或细菌分泌系统感受膜干扰信息或转运细菌成分
进入胞质，因此在调节炎症小体的募集中有重要的
作用[5]。
3　NLRs 的促炎作用
3.1　NOD1
NOD1 蛋白分布于全身各种组织细胞，可识别
肽聚糖。还有报道指出 NOD1 可识别胞外微生物，
如铜绿色假单胞菌和幽门螺杆菌(HP)[6,7]。研究显示
NOD1 缺陷小鼠更容易感染HP，与野生型小鼠相比
其死亡率明显增高[7]。人类NOD1 基因的多态性与
哮喘和特异性湿疹发病率及IgE水平升高有着密切联
系[8]。NOD1 介导的对皮肤和黏膜表面细菌产物的
识别可能影响Th2的极化和IgE的浓度[9]。Opitz等[10]
研究得出siRNA 导致NOD1 基因沉默可以使肺炎衣
原体感染诱导的白细胞介素- 8(interleukin-8，IL-8)
释放显著减少；此外，在高度表达 NOD1 及 NOD 2
的 HEK293 细胞内，肺炎衣原体感染诱导NF-κB 的
活化显著增强，故认为 NOD1 在肺炎衣原体感染的
炎症反应中可能起重要作用。NOD1 突变导致疾病
的机制并不十分清楚，Geddes 等[11]认为 NOD1突变
产生的特异性疾病是NF-κB 激活增强的结果，致使
一些调整亚型丧失。在诸如哮喘和炎症性肠疾病
中，NOD1 亚型的表达发生改变，导致异常炎症的
发生。
3.2　 NOD2
NOD2 又称 CARD15、NLRC2，其主要分布于
上皮细胞和抗原呈递细胞(APCs)，作为细菌细胞壁
成分的胞内感受器，其识别的最小基序为胞壁酰二
肽(muramyl dipep tide, MDP)，通过NF-κB途径激
活下游的炎症介质和促炎因子，从而介导炎症反
应。有研究证实，肺炎链球菌通过NOD2 受体诱导
NF-κB 活化，在肺组织中参与了肺炎链球菌感染的
免疫防御反应[12]。
迄今为止，至少发现58种疾病相关性NOD2突
变或致病性 NOD2 突变。NOD2 突变所致的疾病主
要有：(1)Crohn’s 病(CD)，一种病因不明的小肠炎
症性疾病。2001 年，在CD 患者中用连锁分析和连
锁不平衡图谱鉴定出敏感性 N O D 2 基因多态性。
NOD2 基因位于16q12，可诱导NF-κB 激活、介导
细胞凋亡以及影响肠道先天性防御因子，如小肠潘
氏细胞防御素的表达[13]。在 CD 患者中主要有三种
NOD2的多态性，即Arg702Trp (SNP8) 、Gly908Arg
( SNP12 ) 的两种错义突变和Leu1007f sinsC (SNP13)
的移码突变[14 ]。它们在 NOD2 的 LRR 区域里或附
近，因此，能影响配体的结合，使 NOD2 不能识
别胞壁酰二肽、NF-κB 活性降低、肠黏膜控制细菌
感染的反应丧失，从而诱发异常强烈的炎症反应。
但许多有NOD2 突变的患者仍然保持健康，甚至在
前10~15年无症状直至发病，因此，推断可能有其
他因素导致本病的发生，或许是与 NOD2 突变有关
456 生命科学 第22卷
联的基因或环境因素[15]。(2)Blau 综合征(BS)，一
种常染色体显性遗传病，临床上主要表现为不依赖
病原微生物刺激的无菌性炎症反应，包括肉芽肿性
关节炎、葡萄膜炎和皮疹。迄今为止，发现 NOD2
的四种错义突变与该病的发生有关，位于编码
NACHT 区域的 R334Q 和 R334W，以及 L469F 和
E38 3。这些突变可以使 NOD2 的功能放大，在缺
乏病原刺激的情况下，机体免疫系统异常持续性激
活[14]。(3)早发型肉瘤(EOS)，EOS表现为不同器官
的肉芽肿，特别是关节、眼睛和皮肤，因其与 BS
表现特征几乎相同，故认为 BS 和 EOS 属同一种疾
病[5]。EO S 与 NOD2 中 R334W 的突变有关，可放
大NOD2 的功能，但其他的肉芽肿性炎症，如成人
肉瘤病和Wegener’s 肉芽肿均与NOD2 无关[1]。
此外，有研究发现转染 N O D 2 正常基因及
NOD2 突变基因(3020insC)的肠上皮细胞株Caco2，
用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella typhiunum)感染，结
果发现转染正常NOD2 基因的细胞其胞内细菌数量
明显少于 NOD2 突变基因的细胞，提示 NOD2 还可
以阻止鼠伤寒沙门氏菌的入侵，并且还能产生上皮
细胞的防御反应[16]。除了与炎症有关外，近来发现
N O D 2 还与一些恶性疾病有关，包括早发型乳腺
癌、非霍奇金淋巴瘤、黑色素瘤和肺癌，以及移
植后排斥反应[11]。
3.3　NLRC4(IPAF)
NLRC4 蛋白也称为IPAF，与NLRP1 和 NLRP3
是同源染色体，可形成炎症小体，识别胞浆鞭毛素
并导致caspase-1 的激活。有研究显示NLRC4 在胞
内病原体，如鼠伤寒沙门菌、肺炎军团菌等感染时
激活caspase-1，后者能够介导活性IL-1β的生成。
在军团菌肺炎的感染中，NLRC4 不仅对分泌IL-1β
起重要作用，还能控制胞内细菌再复制[16]。在鼠伤
寒沙门菌的病例中，NLRC4 可通过鞭毛素识别胞内
病原体，并将ASC作为下游连接分子激活caspase-
1，随后导致巨噬细胞的死亡和IL-1β 的分泌。而
NLRC4 缺陷性巨噬细胞感染沙门氏菌后，可致宿主
细胞死亡[15]。
3.4　NLRP1
NLRP1 在多种细胞中低表达，但在免疫T 细胞
和朗格汉斯细胞内高表达。由其是否含有LRR区域
而将NLRP1 分为两种变体，不含LRR 区域的NALR1
不需要结合 MDP 使自身激活并结合 ATP，使机体
对白癜风的易感性增加[1]。NLRP1 多态性也与多种
自身炎症有关，如自身免疫性甲状腺炎、成人自身
免疫性糖尿病、风湿性关节炎、银屑病、恶性贫
血、系统性红斑狼疮以及艾迪森病。有研究证实炭
疽病菌能造成 N L R P 1 结构和功能的破坏，携带
Nlrp1等位基因编码蛋白NLRP1b的小鼠对炭疽病菌
更加敏感[17]。
3.5　NLRP3(cryopyrin)
NLRP3(cryopyrin)能够感受外源性、内源性的
配体，通过接头蛋白ASC募集caspase-1 以形成炎
症复合体，参与caspase-1的活化与IL-1β前体的成
熟过程。NLRP3 是炎症小体的主要组分[1]，NLRP3
对李斯特菌、金黄色葡萄球菌等细菌感染，以及
A T P 、尼日利亚菌素、M D P 、病毒 R N A 、咪唑
喹啉、尿酸结晶、石棉、硅酸盐和 β 淀粉酶均有
反应[11]。NLRP3 突变可导致常染色体显性疾病如家
族性寒冷自发炎症综合征(FCAS)、Muckle-wells综
合征和慢性婴儿期皮肤关节综合征(CINCA)。上述
疾病均为自身炎症综合征。在这些疾病中，最常见
突变为R260W，NLRP3 可过度激活caspase-1 和其
突变体，并从粒\ 单细胞中释放IL-1β。最近发现
Blau 综合征也是由NOD2 的 NACHT 区突变引起的，
该区相当于 NLRP3 的 R260W，并且NLRP3 炎症小
体在无ATP 参与的情况下，活化caspase-1，促进
IL-1β 释放，诱发痛风及假痛风慢性关节炎症的发
生与发展[17]。研究证实NLRP3炎症小体与类风湿关
节炎有关，而其炎症小体的其他组分，如Pyrin 的
突变也能导致IL-1β 的大量产生，导致常染色体隐
性家族性地中海发热(FMF)[1]。
4　NLRs 的抗炎作用
4.1　NLRP2
NLRP2 广泛表达于组织和肿瘤细胞系中。有报
道称NLRP2在造血祖细胞和间质祖细胞的分化中起正
调节作用[17]。最近发现，NLRP2 可以通过与ASC 的
相互作用控制IκB的激活，从而抑制NF-κB信号，因
此可调节炎症反应。NLRP2 蛋白可抑制由多种刺激
诱导的NF-κB 的激活[18]。NLRP2 和 NLRP7、NLRP10
一起组成了PYPAFs 抗炎亚族[19]。在 HEK293T 细胞
中，TNF-α 刺激的p65或过度表达NF-κB 的p65均
可导致NLRP2 的上调，并形成 NF-κB-NLRP2 启动
子复合物。因此，NLR P 2 可能作为负反馈环控制
NF-κB 的激活，从而参与抗炎过程[18]。
4.2　NLRP3(Cryopyrin)
虽然 NLRP3 的促炎作用已被证实，但最近发
现，N L R P 3 在 T N F 和 T N F 相关因子 6 介导的
457第5期 席　琼，等：N O D 样受体在炎症反应中的调控作用
NF-κB 的激活中发挥抑制作用[18]。研究证实FAS相
关因子 1(FAF1)和 NLRP3 相互作用后，通过干扰
ASC与 NF-κB 活化相关的因子募集与激活，从而抑
制PYPAF-NF-κB 信号途径。FAF1可能形成NLPR3-
ASC 复合体，该复合体可抑制NF-κB 的激活途径。
该抑制因子的成员还包括NLRP2 和 NLRP10，它们
均属于抗炎PYPAF亚族蛋白，有抑制NF-κB 激活的
作用[20]。
4.3　NLRP7(PYPAF3)
NLRP7 在组织中广泛表达并被脂多糖(LPS)或
促炎因子诱导。NLRP7是第二种可以抑制caspase-1
依赖的IL-1β 分泌的成员。但与NLRP2 不同的是，
N L R P 7 对 N F - κB 激活没有作用。而是通过抑制
pracspase-1和pro-IL-1β的激活过程，抑制ASC介
导的IL-1β 的释放，因此NLRP7 是 IL-1β 分泌调节
的反馈分子，抑制炎症反应过程[19]。
4.4　NLRP10 (PYNOD，NOD8)
NL RP1 0 包括一个 N 端 PYD 和 C 端 NOD，但
缺少 LRR s，于是又命名为 PYNO D。 PYN O D 在
HEK293 细胞中抑制由 ASC 和 CARD12ΔLRR(截短
LRR 的 CARD12)诱导的NF-κB 的激活，但其并不抑
制由 MEKK1 或 MyD88 的 cDNA 转染诱导的 NF-κB
激活，也不抑制由 TNF-α 刺激的 NF-κB 的激活。
IL-1β 作为促炎因子可被caspase-1激活，CARD12Δ
LRR的表达或高剂量的ASC可刺激caspase-1介导的
IL-1β 的分泌。PYNOD 不能诱导caspase-1 介导的
IL-1β的自我成熟，却抑制由高剂量caspase-1诱导
的ASC 和 caspase-1 复合体或CARD12ΔLRR 诱导的
IL-1β 的释放。PYNOD 抑制NF-κB 激活的能力仅仅
发生于 ASC 介导的情况下，说明 ASC 是 PYNOD 的
直接靶点[21]。
4.5　NLRP12(Monarch-1)
NLRP12 首先在骨髓系和单核细胞系中发现，
作为防御入侵微生物的第一道防线。NLRP12 是第
一个被发现可干扰 TLR2 和 TLR4 激活的 NOD 家族
蛋白，因此可通过与IRAK-1 的结合阻断TLR 信号
通路，并抑制IRAK-1 的高度磷酸化[22]。有研究证
实NLRP12 在单核细胞中抑制前炎症因子和趋化因
子的产物。结核分枝杆菌和牙龈红棕色单胞菌等的
活体细菌都导致 NL RP 1 2 的减少，这些结果说明
NLRP12 在 TLRs 和细胞因子引起的炎症反应中可能
发挥负调节功能。氧化亚氮可以诱导NLRP12 的表
达，使其抑制 NF-κB 的激活，并抑制促炎因子和
趋化因子的表达，从而减弱炎症反应。在THP-1 细
胞中， NLRP12 的沉默促进了NF-κB 激活，从而证
实内源性NLRP12 在单核细胞中抑制 NF-κB 激活，
并且促炎因子IL-6和IL-1β在NLRP12沉默后的THP-1
单核细胞中增高。这些发现均证实了NLRP12 在控
制炎症反应中的负调节作用。除了抑制经典NF-κB
的激活外，NLRP12 也可以抑制非经典NF-κB 的激
活[22]。 MyD88、IRAK-1、TRAF6 和 p65 的过量表
达可导致大量NF-κB 的产生；共转染NLRP12 的表
达质粒导致 MyD88、IRAK-1 和 TRAF6 诱导的NF-
κB 减少，而 p65 诱导的 NF-κB 并未减少，说明
NLRP12 作用在上游p65 表达。有研究证明NLRP12
在结核感染反应中对IL-6 因子的表达起负调节作
用，并在 TLR2、TLR 4 和 TNF R 介导的细胞因子
分泌中起负调节作用[21]。
5　小结与展望
近年来，通过对 N L R s 及其结构、功能的认
识，使我们对哺乳动物宿主识别微生物的机制有了
更深入的认识。虽然NLRs 在炎症反应中的调控作
用已得到确定，但仍需进一步明确NLRs 在炎症疾
病的作用及其相关机制，这些研究将为炎症疾病的
诊断和防治、新药的靶点设计以及新型疫苗的开发
提供新的思路。
[参 考 文 献]
[1] Rebeccah JM, Michael BS, Michael FM. NOD-like recep-
tors and inflammation. Arthritis Res Ther, 2008, 228 (10):
1-14
[2] Inohara N, Nunez G. Nod：intracellular proteins involved
in inflammation and apoptosis. Nat Rev Immunol, 2003, 3
(5): 371-82
[3] Ting JP, Lovering RC, Alnemri ES. The NLR gene family: a
standard nomenclature. Immunity, 2008, 28 (3): 285-7
[4] Roland NW, Martina P, Thomas AK, et al, Evaluation of
Nod-like receptor (NLR) effector domain interactions. PLoS
ONE, 2009, 4(4): 4931
[5] Brodsky IE, Monack D. NLR-mediated control of
inflammasome assembly in the host response against bacte-
rial pathogens. Semin Immuncol, 2009, 7 (5): 1-9
[6] Travassos LH, Carneiro LA, Girardin SE, et al. Nod1 par-
ticipates in the innate immune response to Pseudomonas
aeruginosa. J Biol Chem, 2005, 280 (44): 36714-8
[7] Viala J, Chaput C, Boneca IG, et al. Nod1 responds to pep-
tidoglycan delivered by the Helicobacter pylori cag pathoge-
nicity island. Nat Immunol, 2004, 5(11): 371-82
[8] Holt PG, Sly PD. Interactions between respiratory tract
infections and atopy in the aetiology of asthma. Eur Respir
J, 2002, 19 (5): 538-45
[9] Thirumala DK, Mohamed L, Gabriel N. Intracellular NOD-
458 生命科学 第22卷
like receptors in host defense and disease.
Immunity, 2007, 27 (4): 549-59
[10] Opitz B, Forster S, Hocke AC, et al. Nod1–mediated endo-
thelial cell activation by Chlamydophila pneumoniae. Circ
Res, 2005, 96 (3): 319-26
[11] Geddes K, Magalhćes JG, Girardin SE. Unleashing the thera-
peutic potential of NOD-like receptors. Nat Rev, 2009, 8
(6): 465-79
[12] Opitz B, Puschel A, Schmeck B, et al. Nucleotide-binding
oligomerization domain proteins are innate immune recep-
tors for internalized Streptococcus pneumoniae. J Biol Chem,
2004, 279 (35): 36426-32
[13] Kobayashi KS, Chamaillard M, Ogura Y, et al. Nod2-de-
pendent regulation of innate and adaptive immunity in the
intestinal tract. Science, 2005, 307 (2): 731-4
[14] Borzutzky A, Fried A, Chou J, et al. NOD2-associated
diseases: bridging innate immunity and autoinflammation.
Clin Immunol, 2009, 24 (5): 1-11
[15] Carneiro LA, Travassos LH, GirardinSE. Nod-like recep-
tors in innate immunity and inflammatory diseases. Ann Int
Med, 2007, 39 (8): 365-98
[16] Stephen EG, Ivo GB, Jerome V, et al. NOD2 is a general
sensor of peptidoglycan through muramyl dipeptide(MDP)
detection. J Biol Chem, 2003, 278 (11): 8869-72
[17] Carneiro LA, Magalhaes JG, Tattoli I, et al. Nod-like pro-
teins in inflammation and disease. J Pathol, 2007, 39 (1): 581-
93
[18] Fontalba A, Gutierrez O, Fernandez-Luna JL. NLRP2, an
inhibitor of the NF-κB pathway, is transcriptionally acti-
vated by NF-κB and exhibits a nonfunctional allelic variant.
J Immunol, 2007, 179 (5): 8519-24
[19] Kinoshita T, Wang Y, Hasegawa M, et al. PYPAF3, a
PYRIN-containing APAF-1-like protein, is a feedback regu-
lator of caspase-1-dependent interleukin-1β secretion. J Biol
Chem, 2005, 280 (23): 21720-5
[20] Takeshi K, Chiaki K, Mizuho H, et al. Fas-associated factor
1 is a negative regulator of PYRIN-containing Apaf-1-like
protein 1. Int Immunol, 2006, 18 (10): 1701-6
[21] Yetao W, Mizuho H, Ryu I, et al. PYNOD, a novel Apaf-1/
CED4-like protein is an inhibitor of ASC and caspase-1.
Int Imm unol, 2004, 16 (6): 777-86
[22] Kristi LW, John DL. The CATERPILLER protein mon-
arch-1 is an antagonist of toll-like receptor, tumor necrosis
factor α, and mycobacterium tuberculosis-induced pro-in-
flammatory signals. J Biol Chem, 2005, 280 (48): 39914-24