全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第5期
2010年5月
Vol. 22, No. 5
May, 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)05-0426-05
收稿日期：2009-12-12；修回日期：2010-01-25
基金项目：国家自然科学基金项目(30970985); 福建省
科技厅重点项目(2006F6001)
*通讯作者：E-mail: yhong@fjnu.edu.cn
神经元型一氧化氮合酶(nNOS)与疼痛
陈丽钦，洪炎国*
(福建师范大学生命科学学院，福州350108)
摘　要: 一氧化氮(NO)是神经元细胞内一种新型的神经递质，它由一氧化氮合酶(NOS)催化而成。在神
经系统中神经元型一氧化氮合酶(nNOS)是 NO 合成的关键酶。大量研究表明，nNOS 可调节多种生理和
病理过程诸如炎性痛和神经病理性疼痛。该文通过介绍 nNO S 的结构、分布和影响nNOS 活性的因素，
阐述了 nN O S 在病理性疼痛中的重要作用，为此可通过调节 nN O S 表达来达到调节生理和病理过程。
关键词：神经元型一氧化氮合酶；一氧化氮；炎症痛；神经病理性疼痛
中图分类号： R338.3; R965 文献标识码：A
Neuronal nitric oxide synthase(nNOS) and pain
CHEN Li-qin, HONG Yan-guo*
(College of Life Science, Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Nitric oxide (NO) acts as a new neurotransmitter in neuron cells. It is catalyzed by nitric oxide synthase
(NOS). Neuronal nitric oxide synthase(nNOS)is a key enzyme for NO production. Accumulating evidence shows
that nNOS is involved in modulating physiological and pathological process such as imflammatory pain and
neuropathic pain. This review concentrates on nNOS structural features, subcellular localization and factors
regulating nNOS function, expounds the of importance of nNOS in pathological pain. So, we can modulate
physiological and pathological process through regulating nNOS expression.
Key words: neuronal nitric oxide synthase; nitric oxide; inflammatory pain; neuropathic pain
一氧化氮(nitric oxide, NO)是一种生物活性极强
的无机小分子。近年来研究发现，它还是一种新型
的神经递质。NO 加强神经系统的信息传递介导多
种神经生理和病理过程，包括参与突触功能和突触
可塑性的调节、神经元的存活与再生、介导神经损
伤和神经变性过程及调节各个阶段的神经发育分化
等。在体内，当细胞内 C a 2 + 浓度增高时，N O 可
由一氧化氮合酶(nitric oxide synthase, NOS)催化
L-精氨酸(L-Arg)与氧分子生成，同时也生成L-瓜
氨酸，该反应需要还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷磷酸
(NADPH)、黄素腺嘌呤二核苷酸(FAD)和黄素单核
苷酸(FMN)作为辅助因子。
NOS 有三种亚型，分别是诱导型一氧化氮合酶
(inducible nitric oxide synthase，iNOS)、神经元型
一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)
和内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide
synthase，eNOS)。其中eNOS 和 nNOS 也称为固
有型一氧化氮合酶，它们是Ca2+ 依赖型，主要存在
于脊髓和大脑中。iNOS 主要分布在巨噬细胞、白
细胞等炎症细胞中，它的功能不被胞内Ca2+ 所调节
只能由细胞因子或内毒素所激活[1 ]。大量研究表
明，n N O S 是 N O 在神经系统中生成的关键酶。
1　nNOS 的结构、分布和分类
nNOS 由 1 434 个氨基酸残基组成，相对分子
质量为160.8 k[2]。nNOS 包含两个催化结构域，分
别是 C 末端的还原结构域和 N 末端的氧化结构域。
两个结构域之间被钙调蛋白(calmodulin, CaM)结合结
427第5期 陈丽钦，等：神经元型一氧化氮合酶(n NO S )与疼痛
构域分开，还原结构域具有 FAD、FMN 和 NAD P H
的结合位点，而氧化结构域则包含L-Arg、亚铁血
红素和四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)的结
合位点。nNO S 的活性形式是形成 nN OS 二聚体，
nNOS 二聚体的形成需要BH4、亚铁血红素和L-Arg
的结合[3]。近年来研究指出 BH4 为合成NO 的必需
辅助因子，抑制BH4的合成可缓解炎症痛和神经病
理性疼痛[4]。在 nNOS 结构N 末端具有一个PDZ 结
构域，可与含有 P D Z 结构域的蛋白相互作用。
nNOS在成熟和不成熟细胞中均有表达[5,6]，主
要集中于神经元细胞、中性粒细胞和星形胶质细胞
中[7- 9]。同时 nNOS 也可存在于骨骼肌、心肌和平
滑肌中，其产生的 N O 可控制血流和肌肉收缩。
nNOS 可由不同的接头蛋白运输至不同的位置，这
也可能导致其在不同部位具有不同的作用。nNOS
主要定位于质膜，近来有学者指出在一些神经元和
神经胶质细胞中，未能发现 nNOS 定位于细胞质的
情况下却发现nNOS 定位于细胞核[10]。
由于 mRNA 剪接的不同，目前已知的 nNOS 剪
接体有超过 10 种。主要有 nNOS-α (即 nNOS-1，
160 k)、nNOS-β (136 k)、nNOS-γ (125 k)、nNOS-μ
(165 k)、nNOS-2 (144 k)、nNOS-4 (相对分子质量未
知)、nNOS-5 (61.75 k)和TnNOS (125 k)等[11] (表1)。
其中nNOS-α 即 nNOS 的全长基因，在脑中具有最
大的催化活性，主要位于质膜。在大鼠的胚胎干细
胞中由于外显子2的缺失会导致nNOS的催化活性下
降 9 5 % [ 1 2 ]，同时也能产生 2 个不同的剪接体即
nNOS-β 和nNOS-γ[13]，nNOS-β 和nNOS-γ 缺乏外显
子 2 中的 PD Z 结构域，致使其失去膜连接，所以
它们定位于胞质。nNOS-β 和nNOS-γ 在脑中以可溶
性形式存在，体外研究表明，nNOS-γ 缺乏催化活
性，而nNOS-β 在体内外均是活性状态。研究发现
nNOS-μ 选择性的在大鼠心脏和骨骼肌中表达，后
又发现它在大鼠阴茎和尿道中也有表达。nNOS-μ
表1　nNOS不同剪接体结构和分布
类型 改变的区域 改变的结构域 相对分子质量(k) 细胞内定位 催化活性 组织定位(主要)
n N O S - α 无 无 160.00 主要在胞膜 有 脑
nNOS-β 缺失外显子2 P DZ 结构域 136.00 细胞质 有 脑
nNOS-γ 缺失外显子2 P DZ 结构域 125.00 细胞质 无 脑
nNOS-μ 插入外显子16/17 未知 165.00 胞膜 有 骨骼肌
nNOS-2 缺失外显子9/10 血红素，L-Arg 的结合位点 144.00 细胞质 无 脑
nNOS-4 缺失外显子3/4 还原酶结构域 未知 未知 无 睾丸、骨骼肌
nNOS-5 缺失外显子5 还原酶结构域 61.75 未知 未知 脑、骨骼肌
Tn N O S 缺失外显子3/4 PDZ/GLGF 结构域 125.00 胞膜 有 骨骼肌
具有 PD Z 结构域，主要定位于胞膜。在人成神经
细胞瘤细胞株中发现有nNOS-2存在，nNOS-2由于L-
Arg 结合区域的缺失，导致其不具有催化活性。
2　影响nNOS 活性的因素
2.1　磷酸化
nNOS 不同位点的磷酸化可在不同程度上影响
其活性[14]。钙调蛋白依赖激酶 II(CaMKII)可对
nNOS的 Ser847 位点磷酸化，从而抑制Ca2+-CaM 的
结合而达到降低 nNOS 活性的目的，nNOS 的另外
一个磷酸化位点是Ser1412，它是Akt 的磷酸化位
点。在此位点磷酸化可增加 nNOS 活性，而去磷酸
化却能降低其活性。此外，在不同胞内外信号调节
下，一些激酶和磷酸酯酶如蛋白激酶 A(PKA)、蛋
白激酶C(PKC)和钙调蛋白依赖激酶(CaMK)也可调节
n N O S 磷酸化。
2.2　CaM
C aM 可作为 nNO S 的变构激活剂，当 CaM 与
Ca2+ 同时存在，电流从FAD 到 FMN 的速度会减弱，
CaM 与 nNOS 结合会促进电子流从NADPH 转移到还
原酶结构域，再从还原酶结构域到血红素中心[15,16]。
在胞内Ca2+ 浓度处于基础值时，nNOS 处于非活性
状态，当刺激因子使胞内Ca2+ 浓度升高时，CaM 与
nNO S 结合，从而激活 nNOS。若 Ca 2+ 浓度下降，
则 CaM 与 nNOS 分开，nNOS 变为无活性状态。从
上可以更加确定nNOS的活性与胞内Ca2+ 浓度有关。
2.3　nNOS 的 PDZ 结构域
nNOS 的 N 末端包含一个 PDZ 结构域，这个结
构域参与形成活性nNOS 二聚体，可与细胞特定区
域的许多蛋白质相互作用。通过PDZ-PDZ 结构域或
C 末端PDZ 反应可将nNOS 锚定于质膜或细胞溶质
蛋白。PSD95 能将 nNOS 与 N- 甲基 -D- 天冬氨酸
(N-methyl-D-aspartic acid, NMDA)受体相连，通过
NM D A 受体的激活从而有效的活化 nN O S [ 1 7 ]。在
428 生命科学 第22卷
NOS 的三个亚型中，nNOS 与 NMDA 在突触后关系
最密切[18]。将 nNOS 连接于 PSD95 蛋白上，对于
nNOS 锚定于突触后来说是很重要的。
2.4　nNOS 的蛋白抑制剂
nNOS 的 N 端与PIN 蛋白相结合从而抑制nNOS
活性，因为PIN 与 nNOS 能够发生免疫共沉淀，而
与 eNOS、iNOS 则不会[19]。结合 PIN 后使二聚体
结构不稳定，所以能够抑制 n N O S 活性。
2.5　Hsp90和小窝蛋白-3
由于nNOS-Hsp90 复合物的产生会导致NO含量
的增加，Hsp90 能够促进 CaM 与 nNO S 结合，导
致 n N O S 的活化。然而，小窝蛋白 - 3 却能抑制
Ca2+-CaM 的结合进而抑制骨骼肌中NO 的产生，这
个抑制作用又可被 Ca2+-CaM 所反转。
3　nNOS 参与病理性疼痛过程
病理性疼痛，由损伤、炎症和肿瘤等各种疾
病引起。主要表现为痛阈下降和自发性疼痛，有时
甚至在损伤的组织修复后，疼痛依然存在。病理性
疼痛包括神经病理性痛和炎症痛。机体在受到伤害
性刺激后，受损伤的组织细胞释放氯化钾、组织
胺、缓激肽、5- 羟色胺和P 物质等致痛物质，刺激
伤害感受器，产生神经冲动，传递到脊髓；传入
神经纤维终末释放神经递质，使脊髓背角中的伤害
性感受神经元发生兴奋，伤害性刺激信号继而向中
枢神经系统高级部位上传，到达大脑皮层，形成痛
觉。此过程在神经病理性疼痛和炎症性痛时被大大
地易化。而 nNOS 在这一易化机制中有重要作用。
3.1　nNOS 与神经病理性疼痛
神经病理性疼痛是由于神经系统，如传入神
经、脊髓或中枢神经系统等部分功能异常或结构损
伤所导致的疼痛。神经病理性疼痛经常伴随着感觉
缺失和诸如痛觉过敏、痛觉失常等感觉异常，它与
炎性痛的病理机制大不相同，持续时间比较长，可
以延续几周，甚至几个月。
许多证据证明，在外周和中枢神经系统中，
nNOS 在神经病理性疼痛中发挥了重要作用。外周
神经损伤可导致脊髓背角神经元 n N O S 的过度表
达，同时伴有痛觉过敏和痛觉失常[20-22]。全身或鞘
内注射非特异性 NOS 抑制剂或选择性 nN OS 抑制
剂，会导致坐骨神经慢性压迫(chronic constriction
injury, CCI)或脊神经结扎(spinal nerve ligation, SNL)模
型中神经病理性疼痛的热痛反应减轻[23,24]; 而 nNOS
敲除鼠不能显示出神经损伤所诱导的机械痛敏[25]。
这些都表明 nNOS 参与了神经病理性疼痛。
然而，nNOS-α 和 nNOS-β 由于结构不同、定
位不同、酶活性不同，可能导致它们在神经病理性
疼痛中发挥不同的作用。有研究报道，在 PC12 细
胞中转染nNOS-α 对NF-κB 的活性没有影响，但是
转染 nNO S -β 却能明显降低其活性。nNO S -α 与
NM DA 受体相偶联，导致 NMD A 受体激活。相反，
神经损伤之后nNOS-β 含量下调，说明nNOS-β 的
存在可能导致NO 所产生病理性疼痛的抑制[26]。因
此，脊髓 NO 在神经病理性疼痛中实际上起着双相
作用。
3.2　nNOS 与炎症性疼痛
炎症性疼痛是指由创伤、感染等引起的外周组
织损伤导致炎症时所发生的疼痛，主要表现为痛觉
过敏。在动物模型中，通常是由注射福尔马林、角
叉菜胶、酵母多糖或者 CFA 等引起炎症，炎症痛
所持续的时间为几个小时到几周。在炎症等病理条
件下，大脑和脊髓的nNOS 表达都会上调[27]，鞘内
注射NOS 非特异性抑制剂和nNOS 特异性抑制剂都
能抑制炎症痛的发生和维持，这些都说明了 nNOS
参与炎症痛的发展和维持[28]。
研究表明，nNOS 在角叉菜胶诱导的炎症痛的
两个阶段发挥不同的作用，nNOS 对于角叉菜胶所
诱导的炎症热痛敏的后期阶段是必要的，且其在痛
敏的早期阶段可被其他NOS亚型所代替[29]。同时还
发现在 n N O S 基因敲除鼠中，注射完全弗氏佐剂
(CFA)后大鼠机械痛觉过敏均有不同程度的缓解，
对热痛敏则结果不一[28,30]。从这一点我们也可以知
道慢性炎症痛的维持过程中，其机械痛敏和热痛敏
的机制可能有所不同，有假说指出机械痛敏大部分
是依赖于中枢，而外周机制则会导致热痛敏[28]。
有研究指出nNOS-1 和 nNOS-2 在吗啡止痛和吗
啡耐受方面具有相反作用。用反义探针选择性针对
nNOS-2 可使吗啡止痛水平下降，nNOS-1 表达的下
调可阻断吗啡耐受。因此，nNOS 的两种剪接体在
脊髓和脊上水平的吗啡止痛具有不同作用，nNOS-1
可使吗啡止痛效应降低，而nNOS-2 却能加强吗啡
的止痛效应[31]。后又发现在福尔马林炎症痛模型
中，利用nNOS-β 反义探针可明显降低福尔马林诱
导的炎症痛反应的第二阶段，说明nNOS-β 在脊髓
水平上能够致痛，同时在该实验中nNOS-2 可降低
福尔马林诱导的痛反应[32]。由上述可知nNOS 在痛
觉调制方面的两面性。
429第5期 陈丽钦，等：神经元型一氧化氮合酶(n NO S )与疼痛
4　nNOS在疼痛发生中所激活的细胞内信号通路
机体受到伤害性刺激后，导致神经冲动从外周
传到脊髓，在脊髓背角产生过量兴奋性氨基酸如谷
氨酸，从而可激活 N M D A 受体，打开离子通道，
促进 Ca 2+ 内流，CaM 与 Ca 2+ 结合激活 nNOS，经
n N O S 催化产生的 N O 可激活可溶鸟苷酸环化酶
(soluble guanylate cyclase, sGC)，从而刺激第二信使
cGMP 的产生，NO 与 cGMP 之间的联系是NO-cGMP
信号通路的核心。cGMP 能导致蛋白激酶G(PKG)活
化，并可调节γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid, GABA)
和甘氨酸( G l y ) 对脊髓后角神经元的抑制作用。
cGMP 的升高也可导致蛋白质磷酸化和离子通道电
导的改变。PKG 可直接作用于Ca2+ 离子通道和Ca2+
激活的K+ 离子通道，产生的NO 也可作用于Ca2+ 依
赖的K+ 离子通道和Na+ 离子通道。PKG 可以对多种
离子通道进行功能调节。例如cGMP 可通过PKG 的
激活而导致 ATP 敏感的 K+ 离子通道的活性增加。
丝裂酶原活化蛋白激酶(mitogen-activated pro-
tein kinases，MAPKs )是生物体内重要的信号转导
系统之一，激活后可诱导和维持不同的痛敏反应。
nNOS 可通过 NO- c G MP 通路来调节 MAP K 信号通
路。研究指出，nNOS 可能通过调节脊髓小神经胶
质细胞中的p38-MAPK 的活性来达到调节吗啡止痛
和耐受[33]。有学者指出，NO-cGMP-PKG 通路包含
胞外ERK，已证明此通路参与许多痛模型的可塑性
的调节。在 cGMP-PKG-MAPK 信号通路中，NO 激
活 E R K、N O - s G C 信号通路是 ER K 活化的上游，
PC12 细胞中 NOS 的活化和激活对其参与 MAPK 级
联反应是非常重要的。实验研究表明，NO 和 cGMP
可导致VEGF 依赖的ERK1/ERK2 的激活，这个结果
也第一次证明了激酶诱导的受体活化可再次引起
nNOS 或者 GC 信号通路活化 MAPK 级联反应[34]。
5　结语
近年来，对nNOS 在疼痛中的作用研究发展迅
速，但对其具体的作用机制还不甚明了，或有很大
争议。但有一点是明确的，即nNOS 参与多种病理
和生理过程，所以调节 nNOS 的表达对于疼痛的治
疗具有重要的意义。
[参　考　文　献]
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