全 文 ：第24卷 第7期
2012年7月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 24, No. 7
Jul., 2012
文章编号：1004-0374(2012)07-0686-05
猪主要组织相容性复合体研究进展
冯　磊，赵　德，高凤山*
(大连大学生命科学与技术学院，分子免疫学实验室，大连 116622)
摘　要：主要组织相容性复合体 (major histocompatibility complex, MHC)分子首先作为主要组织相容性抗原
被发现，进而以此命名。随着其抗原结合分子及 T细胞信使生物学功能本质的揭示，关于MHC结构与功
能的研究就进入了一个崭新时代，并在这一领域中取得了许多可喜的成果。论述了近年来猪MHC(SLA)结
构与功能方面的研究进展，包括 SLA的分类及多态性、SLA分子结构特点、SLA分子功能及 SLA分子相
关领域的最新研究进展。
关键词：主要组织相容性复合体； 猪白细胞抗原； 结构； 功能
中图分类号：R392.11 文献标志码：A
Research advances in swine major histocompatibility complex
FENG Lei, ZHAO De, GAO Feng-Shan*
(Laboratory of Molecular Immunology, College of Life Science and Technology, Dalian University, Dalian 116622, China)
Abstract: Major histocompatibility complex (MHC) molecules were discovered as major histocompatibility
antigen, and then many genes of them were named in turn. With the elucidation of the essence for antigenic peptides
binding with MHC and biological function for T cell messenger, a new era is coming to study the structure and
function of the MHC molecules, and many delightful achievements have been made. In this article, advances in
structure and function of swine MHC will be discussed, including classification and polymorphism of SLA,
molecular structure of SLA, function of SLA and the newest research advances in related SLA molecules.
Key words: major histocompatibility complex; swine leukocyte antigen; structure; function
收稿日期：2012-04-02； 修回日期：2012-04-24
基金项目：国家自然科学基金项目(30972169，3117-
2304)；辽宁省教育厅科学计划项目(L2010018)；辽宁
省博士启动基金项目(20081078)
*通信作者：E-mail：gfsh0626@126.com；Tel：0411-
87402310
主要组织相容性复合体 (major histocompatibility
complex, MHC)主要分布在脊椎动物染色体的某一
特定区域，由一组紧密连锁的基因群构成，编码主
要组织相容性抗原。
MHC的发现可追溯到 1937年 Peter发现第一
个组织相容性抗原，后直到 1956年才第一次引入
组织相容性基因的概念。随着对MHC研究的深入，
发现这个基因系统不仅编码移植抗原，而且参与对
某些抗原起免疫应答反应的蛋白的编码。MHC的
概念随之扩大，成为编码移植抗原，控制调节免疫
应答，控制免疫球蛋白和补体的生成，以及支配免
疫细胞各亚群间的协同作用的一个基因复合体 [1]。
猪的MHC也称为猪白细胞抗原 (swine leukocyte
antigen, SLA)，下面就 SLA最新研究进展做一综述。
1　SLA分类及多态性
SLA位于猪第七号染色体上，可分为三个主要
的类群，SLA-I类区域基因、SLA-II类区域基因和
SLA-III类区域基因。II类区域基因位于长臂上，
短臂上的 I类区域基因靠近端粒端，III类区域基因
冯　磊，等：猪主要组织相容性复合体研究进展第7期 687
靠近着丝粒 [2-3](图 1)。
SLA-I类区域基因主要为 Ia、Ib、Ic三类基因 [5]。
SLA-II类区域编码多种多样的Ⅱ类基因，主要由
DR、DP、DQ基因簇组成，此外还有与抗原相关
的蛋白酶基因 LMP2、LMP7及肽运输体基因 TAP
[6]。
目前了解到 SLA-III类区域内有 36个基因被定位，
有的编码免疫相关蛋白，有的却与免疫系统无明显
关联。例如 RAGE，蛋白质高级糖基化末端产物的
受体，是某种家族的主要信号转导受体，该家族成
员与激活的发炎细胞所释放的多肽紧密相关。还
有 HSP70 (三个不同的组成性表达的或热诱导性
的热休克蛋白基因簇 )也属于该区域。Ando等 [7]
对 SLA-III类区域基因进行了大量的研究，将 Bf、
C2和 C4等补体基因定位到 SLA复合体上，此外
还克隆了类固醇 21-羟化酶 (CYP21)基因和肿瘤坏
死因子 (TNF)基因。
MHC具高度多态性。HLA是目前已完成全部
基因组测序工作的人体中最复杂、最具多态性的遗
传系统。很多关于MHC基因多态性的研究表明，
MHC的高度多态性与突变、选择、重组和基因转
变等遗传作用有关 [8]。MHC是基因组中多态性最
丰富的区域，对MHC的遗传变异分析可以提供物
种的遗传多样性水平信息，具有重要的生物学意义。
I类抗原分为重链 α和轻链 β2-微球蛋白 (β2m)。
重链 α具有多态性，轻链 β2m是单态的，这在所有
的 I类抗原中都一样 [9]。研究表明，轻链 β2m与重
链α不在一条染色体上，轻链位于染色体 1q17区 [10]。
猪 I类抗原可分为 Ia、Ib及 Ic三类基因，共包括
13个基因座。其中 Ia共发现 7个基因座，包括
SLA-11、-4、-2、-3、-9、-5、-1。其中 SLA-1、-2和 -3
为功能基因，分别对应着血清型 SLA-C、-B、-A
系列。Tanaka-Matsuda等 [3]报道了一个新的 SLA-I
类功能基因 SLA-12，关于该基因的详细的结构和
功能目前还不清楚。Ib为 3个，包括 SLA-6、-7、-8；
Ic为 2个，包括MIC 1和MIC 2，对应于人类又称
为MIC A和MIC B。不同类型的基因有着相似的
结构，具有不同程度的同源性。II类抗原中 DR、
DQ、DP的 β链都具有高度多态性，除 DR的 α链外，
DQ和 DP的 α链均具有多态性 [11]。DRB1基因是
MHC-II类基因多态性丰富的 DR亚区的一个功能
基因，其编码产物与抗原肽结合，产生有效免疫应
答并呈递给 T淋巴细胞 [12]。而目前对 III类基因的
结构研究则较少。
2　SLA分子结构特点
2.1　SLA-I类分子结构
SLA-I类分子由重链 α与轻链 β2m构成，二者
可能是在内质网内以非共价键进行结合的，二者
结合的同时需要抗原肽 (peptide)与重链 α结合，
β2m的作用主要是稳定和支撑 MHC-peptide (MH-
Cp)[13-14]。I类分子为移植抗原，由一个信号肽 (signal
peptide)、胞外区片段 (extracelluar region)、一种跨
膜蛋白 (transmembrane region)和胞内区 (cytoplasmic
region, CY) 四部分构成，相对分子质量约 4.5×104，
注：黑色方框代表MHC相关基因，白色方框代表非MHC相关基因。
图1 猪SLA复合体物理图谱[4]
生命科学 第24卷688
呈高度多态性 [15]。信号肽部分由 21~24个氨基酸构
成，起信号识别的作用。胞质内部分是较短的亲水
C端，含 29个氨基酸；横跨脂双层的是一个较短
的穿膜区片段，含 37个氨基酸；细胞外侧的则是
较大的 N端片段，称为胞外片段，此片段可分为三
个结构域：α1、α2和 α3(均约 90个氨基酸 )。其中，
α1与 α2形成多肽结合区 (peptide-binding domain,
PBD)，也叫抗原结合槽，由 2个 α螺旋侧链和 8个
β片层组成的底层结构组成，可进一步分为 A、B、C、
D、E、F六个口袋，每个口袋可容纳不同的抗原肽
残基 [11](图 2)。PBD与抗原多肽、T细胞受体 (T
cell receptor, TCR) 相互结合形成三分子复合物
(TCR-pMHC)，从而诱导机体产生特异性细胞免疫
应答 [16-17]。
2.2　SLA-II类分子结构
Ⅱ类分子是一种跨膜蛋白，由 α链和 β链结合
而成。它分为三部分，C端的胞质片段和穿膜片段，
该部分与 I类分子类似；N端的胞外片段则与 I类
分子不同，此片段分为两个结构域，α链上的 α1、
α2，β链上的 β1和 β2，也与免疫球蛋白的结构域类似。
α1和 β1有较高可变性，可呈现较高的多态性。编
码 α1和 β1结构域的Ⅱ类基因的第二外显子同样呈
现较高的多态性 [18]。α1和 β1各形成 4条 β折叠股
和 1条 α螺旋，8条 β折叠股组成一个底层，支撑
2个 α螺旋，α链和 β链 2个 α螺旋形成肽结合区
深槽的侧面 [19]。
III类分子的结构目前研究较少。
3　SLA分子的功能
在对脊椎动物的研究中发现，许多与免疫有关
的重要基因都在MHC位点上，这就可使MHC识
别并清除外来和内在抗原来参与和调控动物机体免
疫应答 [8]；其基因产物不但参与移植排斥反应和 T
细胞的分化发育，而且在免疫应答的启动和免疫调
节中发挥重要作用 [20]。
MHC控制着抗原识别、移植器官接受或排斥、
肿瘤监测等免疫反应，此外还跟动物疾病的抵抗力
和生产性能有着广泛的联系 [21]。
3.1　SLA-I类分子功能
SLA经典 I类分子表达于所有有核细胞表面，
主要参与内源性抗原呈递，将细胞内的抗原降解肽
呈递到细胞表面，经过 CD8+ T细胞识别并引起免
疫应答反应 [22]。功能上，可溶性MHC-I类分子能
够抑制 NK细胞和 CTL细胞效应功能，有免疫调
节潜力。SLA-I类基因在所有真核细胞中都有表达，
除了免疫系统，在消化系统中表达水平也相对较高，
特别是在消化道的中段。
3.2　SLA-II类分子功能
MHC-II类分子存在于 B细胞、单核巨噬细胞、
活化 T细胞等，哺乳动物中其基因相对保守，但也
存在物种间差异，主要是由于复制、缺失等原因导
致基因拷贝数量甚至种类的不同 [23]。Ⅱ类分子递呈
经过加工的外源抗原给辅助性 T细胞的抗原受体，
导致 TCR激活和分化，从而在诱发免疫应答中起
重要作用。
目前对 MHC-III类分子的研究仍较少，III类
分子发挥功能的机制尚不十分确定。
4　SLA分子相关领域的最新研究进展
4.1　SLA分子晶体结构解析
SLA分子晶体结构的解析主要集中在 SLA-I
类分子的研究。夏春教授课题组于 2011年报道了
猪 SLA-1*1502、β2m轻链与 PRRSV非结构蛋白的
198~206多肽表位成功结晶，然而，其详细的晶体
结构还未得到解析 [14]。另外，高福课题组最近解
析了由 SLA-1*0401、β2m轻链分别与流感病毒
H1N1一段表位NSDTVGWSW及埃博拉病毒 (Ebola
virus, EBV)一段表位 ATAAATEAY成功进行了结
晶和晶体解析，结果发现 SLA-1*0401晶体结构与
人 HLA-A2相似，也分为 A、B、C、D、E和 F六
个口袋，其中，A口袋包括 Leu5、Tyr7、Tyr59、Glu63、
Tyr159、Leu163、Ser167 和 Tyr171；B 口 袋 包 括 Tyr7、
Tyr9、Ala24、Met45、Glu63、Asn66 和 Val67；E 口 袋
包括 Arg114和 Glu152；F口袋包括高度保守的 Thr73、
Tyr84、Tyr123、Thr143、 Lys146和 Trp147以及次级保守
注: A~F分别代表抗原多肽结合槽的六个口袋。
图2 MHC I类分子抗原多肽结合槽结构
冯　磊，等：猪主要组织相容性复合体研究进展第7期 689
的 Tyr74、Gly77、Thr80、Leu81、Tyr84、Leu95、Ser97、
Arg114、Asp116和 Ile124；而 C和 D袋由于结合的多
肽不同，其空间结构域不同 [11]。以上研究为今后设
计 SLA-1结合的多肽表位奠定了基础。然而，猪
SLA-2和 SLA-3功能基因的晶体结构尚未得到解
析。另外，目前关于 SLA-I类分子与其他猪源病毒
CLT表位的结晶研究还未见报道。
4.2　SLA-I分子体外结合和筛选表位
研究表明，模拟多肽表位与MHC-I重链分子
在体内的结合方式，在体外也可以实现限制性表位
与MHC-I类分子的结合。这种多肽表位与MHC-I
类分子的结合有两种方式：多肽表位与MHC-I复
合体的结合，多肽表位与单表达的MHC-I重链和
轻链 β2m的结合。
多肽表位与MHC-I复合体的结合最早开始于
鼠和人的MHC-I类分子与多肽的结合研究。1992
年，Godeau等 [24]采用一个富含甘氨酸 -丝氨酸的
15个氨基酸接头将小鼠 H-2Kd胞外区和 β2m进行
拼接后转入杆状病毒载体并在昆虫细胞中进行表
达，表达的蛋白在体外可以结合 H-2Kd限制性片
段，表明重构的复合体蛋白具有结合多肽的活性。
Sylvester-Hvid等 [25]在大肠杆菌 Escherichia coli中
进行了小鼠重链、β2m及多肽在体外的表达和折叠，
通过生化和血清学实验鉴定，结果表明表达的复合
体 -多肽在体外可以进行部分正确折叠，并可以结
合抗原多肽。2002年，Oleksiewicz等 [26]将一段猪
瘟病毒 (CSFV)表位肽与猪的 SLA-1重链基因及轻
链 β2m基因进行共价连接，并通过 pET-22b进行表
达。ELISA检测表明，原核表达的 SLA-1-peptides-
β2m重组蛋白复合体在体外能够部分正确折叠。
2006年，本课题组也报道了利用体外构建具有开放
抗原多肽结合槽的猪 SLA-I复合体以结合和筛选口
蹄疫病毒 9肽的研究 [27]。以上方法是通过在体外构
建复合体的方法研究多肽与 MHC-I 分子的结合，
可以起到筛选多肽表位的作用。
多肽表位与单表达的MHC-I重链和轻链 β2m
的结合开始于人的 HLA-A2分子，利用体外折叠
法研究 HLA-A2类分子与多肽的结合。1991年，
Silver等 [28]在变性剂的作用下将 HLA-A2重链与轻
链 β2m分离，然后在复性条件下将分离多肽与重链
HLA-A2及轻链 β2m作用，发现三者又可以重新形
成复合体，首次实现了MHC-I重链、多肽和轻链
β2m的体外重构。之后，Garboczi等
[29]对 HLA-A2
体外表达和折叠复性条件进行优化，在大肠杆菌中
大量表达了 HLA-A2重链和 β2m轻链，利用体外折
叠复性法使流感病毒的多肽分别与 HLA-A2体外重
构，之后过分子筛 (FPLC)分离纯化HLA-A2复合体，
多肽与蛋白的复性效率高达 10%~15%，然后对获
得的复合体进行结晶学研究。结果表明，获得的晶
体与从人淋巴样干细胞中分离纯化的 HLA-A2/T
肽的晶体学数据完全一致，并且晶体分辨率达到了
1.5 Å，证明利用这种方法可以起到鉴定、筛选多肽
的作用。目前，本课题组也正在进行猪 SLA-2分子、
多肽与 β2m的体外折叠结合筛选多肽表位的研究，
并已取得重要进展。
5　展望
在猪 MHC-I、-II、-III类区域间的 DNA中，
含有不同的浓缩基因，这些基因在功能水平上并未
完全显示特性。随着猪MHC结构与功能的进一步
阐明，MHC分子在调节免疫应答，参与免疫反应，
及在器官和组织移植中的生物医学功能本质将进
一步被揭示，从而能更好的指导科研工作者为人
类造福。
[参　考　文　献]
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