全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 20卷 第 1期
2008年 2月
Vol. 20, No. 1
Feb., 2008
小胶质细胞与阿尔茨海默病
蔡志友，晏 勇*
（重庆医科大学附属第一医院神经内科 重庆市神经病学重点实验室，重庆 400016）
摘 要：国内外对阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)神经元病理和神经胶质细胞病理机制进行了大
量探索，小胶质细胞 (microglia, MG) 是中枢神经系统的免疫细胞，在致炎因素作用下它被激活成反应
性M G，反应性M G 既具有保护神经元的作用，也能分泌细胞毒因子、补体蛋白而损害神经元。尽
管目前AD发病机理还不清楚，但大多数学者认为 β淀粉样蛋白(Aβ)沉积激活MG引起的炎症反应是AD
的核心病理机制。
关键词：阿尔茨海默病；小胶质细胞；老年斑；神经纤维缠结；炎症
中图分类号：R749.1; Q2　　文献标识码：A
Microglia in Alzheimers disease
CAI Zhi-you, YAN Yong*
(The First Affiliated Hospital, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)
Abstract : Glial pathogenesis in Alzheimer’s disease has been researched more. Microglia clearly are capable of
phagocytosis and play an important role in a wide spectrum of neuropathologies. Microglia(immunological cell
of central nervous system) can prevent neural impairment. Activated microglia is produced by stimulation of
proinflammatory factors. Activated microglia can release cytotoxic factors, complements to injure neuron.
Although pathogenesis of Alzheimer’s disease hasnt been clear, neuro-inflammation from deposition of β-
amyloid has been accepted as a pathalogical core for Alzheimers disease.
Key words: Alzheimer’s disease; microglia; senile plaque; neurofibrillary tangle; inflammation
文章编号 ：1004-0374(2008)01-0095-06
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一种以
进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退
行性疾病。主要病理特征：大脑萎缩、老年斑(senile
plaques，SP)、神经纤维缠结(neurofibrillary tangles，
NFT)、脑血管沉淀物、颗粒空泡变性。MG 是中
枢神经系统的免疫细胞，在致炎因素作用下MG被
激活成反应性MG。反应性MG既具有保护神经元
的作用,　也能分泌细胞毒因子、补体蛋白而损害神
经元。尽管目前其发病机理还不清楚,　但大多数学
者认为Aβ沉积激活MG引起的炎症反应是AD的核
心病理机制。在AD发病过程中，MG还有其他途
径影响AD，所以MG在AD发病过程中具有重要意
义。本文就MG与AD发病机制中的相关性做一简
要综述。
1　小胶质细胞概述
MG是脑内的免疫效应细胞，大约占中枢神经
系统脑实质胶质细胞数量的 10%，MG在胚胎正常
发育过程中是非常重要的，过量增生的神经元死亡
后被没有成熟、没有分枝的MG清除。中枢神经系
统雕塑、发育成熟完成后，MG也充分分化成具有
分枝状的静息状态下的胶质细胞。
MG对神经元损伤的反应是转化为激活状态。
MG发挥着类似于脑部的巨噬细胞的功能。作为中
枢神经系统的免疫细胞，MG的作用是双向的，既
可以通过吞噬脑组织中的病原体及有害颗粒对神经
收稿日期：2007-07-20；修回日期：2007-09-17
基金项目：重庆医科大学博士课题基金(2006010068)
*通讯作者：E-mail: yyanpro@21cn.com
9 6 生命科学 第20卷
元起保护作用，也可以在致炎因子的作用下激活成
反应性MG，分泌炎性细胞因子对神经元起毒性作
用。ＭＧ的双向作用何者占优势，主要取决于其所
处的微环境。
2　小胶质细胞与AD神经炎症
AD的关键性特征之一是脑内炎症，炎症过程
是由MG所介导，其参与了免疫反应。MG可呈静
止状态，或者成为被活化的状态造成脑内邻近细胞
炎症及死亡。在成年哺乳动物大脑中，神经前体细
胞位于齿状回的亚粒状区( s ub gr a nu l a r z on e，
SGZ)，SGZ每天可以产生成千上万的神经元细胞。
这些细胞发育成为具有齿状粒细胞形态功能属性特
征的神经元，整合成完整的神经元回路。神经再生
(neurogenesis)对于海马功能的影响并不清楚，但是
相关研究证实神经再生参与了记忆功能的形成和情
绪的调整，所以海马神经再生受损可能和AD认知
功能的下降和严重的精神抑郁相关[1,2]。脑内炎症在
AD、帕金森病等慢性神经变性疾病发病机理上发
挥着重要作用[3,4]。炎症激活MG，作为脑内固有免
疫细胞的MG被激活后产生释放大量的前体炎症因
子[5-8]，从而导致神经变性的发生。另外，急性脑
病(中风、癫痫等)也和炎症有着密切联系，炎症可
以明显加重神经病理病变程度。这些损伤可以激发
SGZ继发增强性神经再生。Seabrook等[9]用脂多糖
(lipopolysaccharide，LPS)诱导神经炎症发生，引
发大鼠新生细胞区域MG的激活，结果发现原发性
海马神经再生功能严重受损；无论脑组织损伤还是
用 LPS注射引起的MG激活都可以明显降低继发增
强性的海马区神经再生。美满霉素(美满霉素特有
抑制MG激活的功能[9,10])系统性干预大鼠，发现受
损的神经再生功能都显著恢复，证明了脑内炎症和
小胶质细胞有着密切关系。
最初在AD组织中发现激活的MG是Xia等[11,12]
在使用MHC II类分子蛋白HLA-DR抗体过程中发现
的，他们也发现HLA-DR蛋白在AD变性坏死区域
的MG上有大量的表达。MG在老年斑周围的丛集
表明了它的吞噬效应和清除具有毒性作用的 β样淀
粉蛋白斑块功能。在AD中, MG参与了急性神经炎
症过程，在慢性神经炎症过程担当了更重要的角
色。慢性激活状态的MG所产生的细胞因子在AD
发病的不同环节主要起放大炎症过程和细胞毒性作
用，MG 可以产生细胞毒性因子(蛋白水解酶、细
胞因子、兴奋性氨基酸、吡啶 -2,3-二羧酸、补体
蛋白、活性氧媒介物、一氧化氮等) [13-16]，也有部
分抑制性细胞因子可能参与抑制MG，从而导致炎
症的局限化。所以 β样淀粉蛋白不仅循环诱导小胶
质细胞的吞噬效应[17-19]，新合成的 β样淀粉蛋白更
可以诱导MG释放细胞毒性因子作用。细胞因子所
起的有益作用十分有限，不起决定作用[19,20]，因而
最终表现为通过慢性局部炎症导致选择性脑区胆碱
能神经元的变性死亡。
3　AD小胶质细胞激活(activation)机制
在中枢神经系统正常生理条件下神经元和星型
胶质细胞能够协同抑制MG的激活，CD200(表达在
神经元表面的一种糖蛋白)通过和MG受体结合维持
MG的静息状态。在敲除 CD200小鼠中发现MG自
动被激活，增强升高的CD11b和 CD45对于MG激
活具有决定性作用，MG分枝状的形态也消失。固
有神经元的电生理活性和其释放的可溶性神经因子
也能够维持MG的静息状态。神经元和胶质细胞联
合培养，用海豚毒素或谷氨酸盐受体拮抗剂阻滞电
生理活性的神经元可以易化 IFN-γ诱导的MG激活。
神经元释放的可溶性生物分子，包括神经传导递质
和神经营养因子，也能够抑制MHC II分子和联合
共刺激分子的抗原呈递作用。更有趣的是星型胶质
细胞能够通过释放 TGF-β或者 IL-10抑制MG激
活 [21,22]。总之，在正常生理条件下，通过神经元
和星型胶质细胞的协同作用，MG才能够被维持在
静息状态。一旦中枢神经系统脑实质的整合性被破
坏，由于神经元抑制功能丧失或者来自于神经元异
常激活信号，M G 迅速被激活。
引发M G 活化的因素十分广泛，例如 LP S、
ATP、β -APP、IFN -γ、炎性细胞因子、iNOS、
CD40L、趋化因子、神经递质、神经节苷脂、凝
血酶、纤溶酶原活化因子、基质金属蛋白酶 -3等
蛋白酶类等[23-29]。MG 的激活可能与下列结构有
关：MG有CNS信号分子(ATP、Ach等)的膜受体；
MG上的膜通道(如钾离子通道)[30] ；细胞内信号传
导途径(PTK、PLA2) ；细胞内转录因子的激活
等 [ 3 1 ]。
对阿尔茨海默病病理研究发现，MG成群出现
在老年斑内及其附近，有突起伸进斑块中。在阿尔
茨海默病早期，MG最先被类淀粉样物质等异常物
质激活，迁移到类淀粉样物质斑块周围。有实验结
果提供直接证据：类淀粉样物质Aβ沉积促使轴突过
量生长，使得大量活性氧中介物产生，诱导细胞毒
9 7第1期 蔡志友，等：小胶质细胞与阿尔茨海默病
性的氧化应激和MG的激活[19,32,33]。目前研究认为Aβ
蛋白能直接激活MG释放炎性介质，如 inter leukin-
1β (IL-1β)和 tumor necrosis factor α (TNF-α)，并
产生细胞因子和神经毒性物质，其中一些炎性介质
反过来诱导更多的MG趋化、活化；另一些则导致
局部的组织损伤，从而损害神经元[34,35]。虽然目前
Aβ直接激活MG释放炎性分子，并产生细胞因子和
神经毒性物质机制没有完全被阐明，但Aβ和MG细
胞表面受体相互作用已被证实。这些细胞受体包括
高级糖基化终产物受体(RAGE)、清道夫受体[36,37]，
还有钙通道信使通路、蛋白激酶 C、酪氨酸蛋白激
酶依赖第二信使通路等都和Aβ受体介导的信号传导
有关[38,39]。
4　AD小胶质细胞神经毒性
激活的MG分泌炎症因子(TNF-α、IL-1β等)、
趋化因子、炎症介质，在AD脑内可以见到明显增
高的炎症因子和趋化因子。慢性持续性MG炎症反
应释放炎症介质介导神经毒性作用的发生，损伤神
经元。近来研究发现阿尔茨海默病不同发病环节，
即异常神经递质含量、过多的中枢神经系统氨基酸
含量、过强的免疫炎症反应、细胞因子过度表达、
Aβ蛋白沉积和 tau蛋白异常磷酸化、神经元代谢异
常、自由基产生和氧化应激损伤等都与被激活的
MG 有联系。
被Aβ激活的MG不仅有形态学上的改变，激
活的MG也活化了诱导型一氧化氮合酶(iNOS)，一
氧化氮产物增加，还原代谢产物降低，导致神经元
损伤和调亡。iNOS以存在于白细胞等炎症细胞的
细胞质中为代表(也发现于脑、胰、视网膜、肝、
肺、心脏或肾脏等许多器官组织)，与炎症、肿
瘤、退行性变等许多疾病有关。诱导 iNOS的刺激
物包括血红素、细胞因子、需氧应激、I F N - γ、
TNF-α、IL-1α等。免疫反应和炎症刺激可以激活
iNOS，使细胞释放NO。NO可以直接抑制参与线
粒体电子传递及柠檬酸循环有关的酶。NO可能是
毒性更大、生物半衰期更长的过氧化亚硝基阴离子
的前体物，后者分解成具有强毒性作用的 -OH及二
氧化氮自由基。中枢神经系统NO表达水平的增高
与神经炎症性疾病、神经变性疾病密切相关，在
AD中发现了NO表达水平的增高。由于神经炎症和
神经变性刺激激活了MG和星型胶质细胞，激活的
MG和星型胶质细胞大量表达 iNOS，产生大量的
NO[40]。von Bernhardi和 Eugenin[41]研究发现星型胶
质细胞的出现可以抑制炎症前体因子表达，减缓脑
损伤程度。Aβ 激活MG 并产生一氧化氮。同时，
激活的MG是脑氧自由基的主要来源。氧自由基与
一氧化氮结合形成高度攻击性的过氧化亚硝基阴离
子，损伤神经元。CD11b 是MGβ - 整联蛋白(β -
integrin)标志物，CD11b表达的增高是MG激活的象
征。Roy等[37]研究发现NO可以通过GC-cGMP-PKG-
CREB通路上调CD11b表达，推测GC-cGMP-PKG-
CREB通路是AD发病一个环节。
被Aβ激活的MG能够产生 ROS (reactive oxy-
gen species)等活性氧介质，ROS诱导了Aβ的神经
毒性作用，激活了NF-κB (nuclear factor-κB)，增
加了 caspase-3的活性，加速了细胞调亡[42]。Jang
等[43]发现褪黑激素可以减弱MG激活后引发的上述
反应，反面证实Aβ激活MG产生的 ROS具有神经
毒性作用。氧化损伤主要表现为脂质过氧化反应和
蛋白氧化产物的生成，而这些对神经元都具有毒性
作用。神经元对氧化损伤之所以具有特有的敏感
性，是因为神经元本身依赖氧化磷酸化反应、高呼
吸链流量提供能量，加之神经元表达抗氧化酶能力
较弱，所以神经元自身防卫能力不强，是神经元易
损性的原因之一。氧化磷酸化作用是需氧细胞生命
活动的基础，是主要的能量来源。真核细胞在线粒
体内膜上进行氧化磷酸化。尼克酰胺腺嘌呤二核苷
酸磷酸氧化酶(nicotinamide adenine dinucleotide
phosphate，NADPH氧化酶)是生成活性氧的主要酶
体，它能被凝血酶、机械力、各种炎性细胞因子
和生长因子激活，它的激活受蛋白激酶 C等信号途
径介导。现已研究证实NADPH氧化酶参与了AD的
发生和发展过程[44-47]，Wilkinson 和 Landreth[45]研究
证实MG中的 NADPH氧化酶是AD氧化应激的源
头。细胞内信号瀑布效应引发了NADPH氧化酶聚
集，Aβ激活的MG释放大量的超氧化物，激活的
MG产生的 ROS、NO进一步促使有效的氧自由基
(过氧化亚硝酸盐)的产生，过氧化亚硝酸盐的形成
促进了蛋白质的氧化、脂质的过氧化和DNA损伤，
最终导致细胞死亡。所以Wilkinson和Landreth[45]推
测抑制NADPH氧化酶活性来消除Aβ诱导的氧化应
激性损伤可能是 A D 一个有效的治疗靶点。
Jekabsone等[48]体外细胞培养发现Aβ1-40诱导的MG增
生是由于激活的MG释放的 TNF-α和NADPH氧化
酶活化而产生的H2O2介导的。Aβ毒性与活性氧介
质自由基的关系还表现在Aβ对MG的激活。与内
9 8 生命科学 第20卷
皮细胞和神经原细胞一样，RAGE也是MG表面Aβ
的重要受体[49]。Aβ触发MG呼吸爆发，产生活性
氧和毒性细胞因子 TNF-α等，由此加重Aβ沉积和
对细胞的损伤，MG持久的激活成为AD慢性炎症
的基础。Aβ-RAGE相互作用，诱导MG沿着Aβ浓
度梯度迁移，成为老年斑周围MG聚集的原因。补
体 C5a与MG的 CR5结合可诱发强烈的呼吸爆发，
产生大量的有毒过氧化物自由基，造成包括正常宿
主细胞在内的一切周邻靶细胞损伤。研究发现，
Aβ1-42可与MG的CD36结合，激活MG产生过氧化
物，增加对皮质和中脑神经元的毒性，这种神经毒
性可以被纳洛酮所拮抗[50]。另外，CD36抗体能抑制
过氧化物的产生(可减少50%)[51]。
激活的MG分泌炎症因子TNF-α、IL-1、TGF-β
等。AD患者脑内细胞因子水平持续增高，主要由
于激活状态的MG产生。衰老与MG的反应性增高
有关，而反应性增高增加脑对损伤的易感性[52]。
5　AD的小胶质细胞与神经原纤维缠结(tau蛋白)关系
神经原纤维缠结和老年斑是AD的两大病理特
征。老年斑的中心部分是淀粉样物质沉淀，被营养
不良性肥大的轴突、神经纤维网细丝以及星形胶质
细胞和MG的突起包裹。神经原纤维缠结在神经元
细胞体以及轴突和树突内形成神经原纤维包含体，
神经原纤维包含体内的基本成分是双螺旋状或长
15nm的直的神经原纤维。这些神经原纤维由一大
类蛋白质构成，包括微管蛋白 1B和 2、tau蛋白、
泛素、中间细丝蛋白和聚糖类，其中最主要的成分
是磷酸化的不溶性 tau蛋白。正常情况下，tau蛋白
位于轴索和神经元胞体中，多与细胞内微管上的微
管蛋白相结合，呈可溶性，有促进微管的聚合和稳
定的作用。而 AD 时，t au蛋白呈现过度磷酸化，
从微管上解离，由可溶性的 tau蛋白变为不溶性的
tau蛋白，进而形成双螺旋状或直的神经原纤维，
导致神经原纤维缠结。
AD患者和AD转基因动物模型中均发现MG和
星型胶质细胞的激活[53]，作为中枢神经系统的炎症
细胞，MG激活后释放炎症因子作用是双向的，但
其细胞毒性作用已被证明。MG的激活是AD神经
原纤维缠结形成的原因已被证明[54-58]。MG的激活
释放 IL-1不仅可以导致神经元内APP(amyloid pre-
cursor protein)明显表达，而且也可以加速神经原纤
维缠结形成[57,59]，证明了 IL-1在AD病理进展上发
挥着重要作用。IL-1β可能是AD发展和演进早期病
理因子，大量资料已经证实 IL-1β可以促使阿尔茨
海默病 tau蛋白病变的形成和发展[60- 63]，AD脑内 IL-
1β 表达水平与 t a u 蛋白病变有着密切的相关性。
Kitazawa等[59]观察3xTg-AD转基因鼠AD模型MG激
活时相和神经原纤维缠结及老年斑的联系，结果发
现MG 激活是以年龄依赖、渐进递增的方式进行
的。Kitazawa等[59]给 3xTg-AD转基因鼠腹腔注射脂
多糖(LPS)诱发神经炎症，APP未受影响，但是 tau
蛋白呈现过度磷酸化。Kitazawa等[59]进一步证实 tau
蛋白过度磷酸化是由于 p25片断明显增高诱发 cdk5
(cyclin-dependent kinase 5，cdk5) 激活这一途径实
现的。证实MG激活在AD中 tau蛋白病变的形成和
发展上具有决定性的意义，可以加重AD的神经原
纤维缠结。Nessa等[64]在神经母细胞株 SH-SY5Y体
外培养的基础上，采用全细胞膜片钳技术，发现
MG受体 TLR3(Toll-like receptor 3)可以介导神经母
细胞株 SH-SY5Y中 tau蛋白过度磷酸化，进一步证
实MG激活和AD神经原纤维缠结形成的相关性。
6　展望
MG的保护作用可能涉及清除死亡的神经元和
形成某些生长因子，以促进神经元再生，但激活的
MG在运动神经元缺失之前即出现。尽管激活的MG
明显增多也不能阻止运动神经元死亡，其保护作用
可能并不是主要的。总的说来，胶质细胞在神经变
性病的发病机制中有着不可忽视的作用，而近年研
究最多的是MG和星形细胞。在疾病早期，它们可
局限、分解、吞噬病变的神经元，维护细胞微环
境，如转运兴奋性氨基酸、清除自由基等。随着
疾病进展，胶质细胞本身受到损伤，不但不能发挥
保护作用，反而释放各种有害因子，参与氧自由基
形成及兴奋性毒性作用，加重神经元损伤。但是，
目前人们对胶质细胞的了解还处于初级阶段。如何
调控胶质细胞的功能使其向保护神经元的方向发展
是一个令人兴奋的研究点。这一方面的研究进展，
不仅对神经系统变性疾病的深入认识和治疗带来光
明前景，也无疑将对治疗神经科难治性疾病具有重
大的推动作用。
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