全 文 ：第23卷 第8期
2011年8月
Vol. 23, No. 8
Aug., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)08-0767-06
Reg基因蛋白家族的研究进展
刘　凤1，孙子林2，陈平圣1，李　玲2*
(1 东南大学医学院病理教研室，南京 210009；2 东南大学附属中大医院内分泌科，南京 210009)
摘　要：Reg基因蛋白 (regenerating gene protein)属于钙依赖的植物血凝素超家族，其功能类似应激蛋白、
抗凋亡因子或生长因子。Reg基因蛋白的促进胰岛β细胞分裂和诱导再生作用最早是在糖尿病研究中被发现。
Reg基因蛋白在人体多种组织中均表达，与细胞增殖、炎症创伤、感染和神经系统发育关系密切。随着研
究的深入，Reg基因蛋白在胰腺损伤修复、神经系统损伤、消化系统肿瘤、脓毒血症及其他疾病中的作用
逐渐引起人们重视。
关键词：Reg基因蛋白；胰腺炎；糖尿病；肿瘤
中图分类号：Q 754；R 394 文献标志码：A
Advances in regenerating gene protein family
LIU Feng1, SUN Zi-Lin2, CHEN Ping-Sheng1, LI Ling2*
(1 Department of Pathology, Medical School of Southeast University, Nanjing 210009, China;
2 Department of Endocrinology, Zhongda Hospital, Southeast University, Nanjing 210009, China)
Abstract: Regenerating gene proteins (Reg) belong to the calcium-dependent lectin gene superfamily, which act as
stress proteins, anti-apoptotic factors, and growth factors. It can induce islet β cell proliferation and promote
regeneration, which were initially revealed in the study of diabetes. Reg are expressed in various tissues and
involved in cellular proliferation, inflammation, infection and neural development. In recent years, the new role of
reg in pancreatic repair, neuronal regeneration, gastrointestinal cancers, and sepsis has spawned significant
scientific interests.
Key words: regenerating gene protein; pancreatitis; diabetes; tumor
收稿日期：2011-03-28； 修回日期：2011-06-03
基金项目：国家自然科学基金项目(30900696)；江苏
省自然科学基金项目(BK2009278)
*通信作者：E-mail: li-ling76@hotmail.com
Reg蛋白是一组胰腺炎时从胰液中提纯的蛋
白，包含多个成员，在正常胰腺和胰液中不表达，
胰腺受损时大量表达，是一种急性应激蛋白。Reg
蛋白最早在糖尿病的研究中被发现，可以刺激胰岛
β细胞增殖，改善糖尿病大鼠的疾病状态，具有诱
导再生、抗感染及促有丝分裂的作用，在肝脏、胰腺、
胃和肠道上皮细胞等再生或分化中起重要作用，主
要参与炎症损伤、糖尿病、胰腺炎、肿瘤发生等。
随着研究的深入，Reg蛋白在胰腺损伤时的作用逐
渐被人们所重视，有望为胰腺再生修复提供新途径。
本文就目前 Reg基因蛋白家族的研究进展加以综
述。
1　Reg基因蛋白家族
1.1　各成员的分子结构及分布
1979年 De Caro等 [1]从慢性胰腺炎患者胰管
结石中分离出一种抑制胰石形成的蛋白，命名为胰
石蛋白 (pancreatic stone protein, PSP)。1985年 Gross
等 [2]分离出一种在中性 pH条件下成纤维状的蛋白，
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称 为 胰 丝 蛋 白 (pancreatic thread protein, PTP)。
1988年 Terazon等 [3]从切除 90%胰腺的大鼠中分
离得到一个编码相对分子质量为 16 000蛋白的
cDNA，因其编码的蛋白只存在于再生的胰岛中，
所以称为再生蛋白 (regenerating protein, Reg)。1990
年Watanabe等 [4]分离了人的 Reg基因，发现其与
大鼠 Reg基因有 68%同源性。通过氨基酸序列分
析证实，Reg与 PSP、PTP为同一种蛋白，统称为
PSP/reg。自 PSP/reg 发现以来，再生基因家族其
他成员陆续被发现，最初发现的 Reg基因被称为
Reg Ⅰ。1997 年 Rafaeloff 等 [5]在仓鼠胰岛再生
过程中发现一种与胰岛再生相关的蛋白 (islet
neogenesis associated protein, INGAP)，通过克隆及
测序证实这种蛋白是 Reg蛋白家族的另一成员。
2001年 Hartupee等 [6]在研究炎症性肠病、胃癌和
结肠腺癌时首次分离得到 RegⅣ基因。目前该基因
家族各成员的命名繁杂，尚缺乏统一性。
Reg家族属于钙依赖性植物凝集素超家族，含
有一个信号序列，与 C型植物血凝素的碳氢化合物
功能域有序列同源性。成熟的 Reg在大鼠中长度为
144个氨基酸，在人类中其同源物易发生糖基化。
根据 Reg基因编码蛋白的一级结构，Reg家族可分
为 4个亚型 (Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ )，它们具有相似的
基因结构，均含有 5个内含子和 6个外显子，TATA
盒和 CCAAT 盒位于转录起始位点上游的 27和
100 bp处，编码 158~175个氨基酸长度不等的分
泌蛋白。该类蛋白包含 22个氨基酸组成的信号肽
及 1个保守的钙依赖性碳氢化合物识别域。除
RegⅣ定位在 1号染色体长臂外，其余均在 2号染
色体上。RegⅠ包括人 RegⅠ α和 RegⅠ β、大鼠
Reg Ⅰ、小鼠 Reg Ⅰ；Reg Ⅱ仅有小鼠 Reg Ⅱ；
Reg Ⅲ包括人和大鼠 Reg Ⅲ及小鼠 Reg Ⅲ α、
RegⅢ β、RegⅢ γ、Reg Ⅲ δ；Reg Ⅳ型仅有人、
大鼠和小鼠 RegⅣ [7]。
Reg家族主要在近端胃肠道呈低水平表达，在
组织损伤时可见原位或异位高表达。RegⅠ和
RegⅡ主要由肥大的胰岛细胞表达，具有诱导胰腺
再生，促进胰腺导管和 β细胞有丝分裂的作用，
RegⅠ在肾和胃黏膜有较低水平表达，在结直肠肿
瘤中也有该基因的异位表达；RegⅢ主要在肠道高
表达，在消化道上皮细胞的再生过程中起作用；
RegⅣ主要在胃肠道表达，包括结肠、小肠、胃和
胰腺，在前列腺癌中有少量表达，组织受损时在其
他部位也有异位表达。
1.2　生物学作用
Reg有促进再生的作用。研究证实胰腺损伤时
RegⅠ能促进胰岛 β细胞增殖，在胰岛再生中发挥
重要作用。在胰腺部分切除及急性胰腺炎后胰腺组
织再生阶段的大鼠中，RegⅠ mRNA在腺泡细胞表
达显著增高，预示胰腺组织修复再生。Didier等 [8]
在研究 RegⅠ与胰腺腺泡细胞分化的关系时发现，
RegⅠ过量表达对维持腺泡细胞表型非常重要；而
当 RegⅠ的表达受抑制时，腺泡细胞则表达胰岛 β
细胞、导管细胞及癌细胞标志物。此外，Reg在多
种组织修复再生中起重要作用。Wang等 [9]研究大
鼠肝脏再生时发现，正常肝细胞中不存在 RegⅠ，
肝脏受损再生时，胆管细胞中 RegⅠ的表达增加，
提示 RegⅠ在肝脏再生过程中发挥重要作用。
RegⅠ在胃中由肠嗜铬细胞样细胞表达，可能在胃
上皮细胞再生中起作用。Fukuhara等 [10]在研究
Reg Ⅰ在胃溃疡愈合中的作用时指出，RegⅠ是影
响胃祖细胞增殖的主要因子，通过促进胃细胞生长
在胃组织修复中发挥作用。有些研究发现 RegⅡ在
Schwann细胞及运动神经元再生中发挥重要作用。
RegⅢ δ主要存在于胰岛外围的胰岛非 β细胞中，
有促进导管上皮细胞增殖的作用，是影响胰岛再生
的主要因子，实验证明健康的比格犬注射 RegⅢ δ
后可见胰岛增生 [11]。
Reg有保护细胞及抗凋亡的作用。已证实
RegⅠ是胰岛 β细胞、导管及胃肠道黏膜细胞的促
有丝分裂剂，报道称其可能通过旁分泌起促分裂作
用 [12]。在胃癌发生过程中，RegⅠ将通过 STAT3
信号通路，在抗凋亡中起关键作用 [13]。用不同浓
度的 TNF-α处理 AR42J 细胞，当 TNF-α浓度大于
10 ng/mL时即可观察到细胞凋亡，但加入 RegⅠ后
发现凋亡明显减少，证实RegⅠ有抑制凋亡的作用 [14]。
Reg有抗感染作用。研究证明急性胰腺炎大鼠
注射抗 RegⅢ抗体后，胰腺炎症状加重，并伴随大
量细胞坏死且中性粒细胞的浸润性加强 [15]。急性胰
腺炎时用反义寡脱氧核糖核苷酸阻断 RegⅢ表达，
炎症细胞引起的损伤加重，出现胰腺水肿、白细胞
浸润及胰腺肥大坏死，且单核细胞中 IL-1α、IL-1β
及 IL-4表达增加 [16]。Reg蛋白与细菌的表面具有
亲和力，体外实验证实在细菌培养基中加入 RegⅢ
可以促进细菌聚集，从而起到内源性抗菌素的作用。
RegⅢ与大肠杆菌共培养后，光镜下可观察到大肠
杆菌聚集并形成小球状物，而无 RegⅢ的大肠杆菌
仍大量悬浮在培养液中。在胰腺炎时细菌感染引起
刘　凤，等：Reg基因蛋白家族的研究进展第8期 769
的内毒素血症可使急性胰腺炎恶化，并使 RegⅢ
mRNA 表达大量增加，进而促进细菌聚集保护组织
抵抗感染 [17]。Reg作为一种应激蛋白能刺激炎性细
胞活化，促进细胞因子表达及控制细菌的繁殖，在
急性胰腺炎时的大量表达有助于保护组织抵抗感
染。
此外，Reg还起黏附分子的作用，促进细胞黏
附到细胞外基质上。Valery等 [18]发现 RegⅢ能改
变皮肤黑色素细胞的黏附和迁移行为。实验还证实
RegⅢ与细胞外基质中的层黏连蛋白、纤连蛋白及
胶原结合 [19]。
1.3　调节机制
目前，Reg基因家族的调节机制还不清楚。某
些培养条件 (高糖、氨基酸及一些生长因子，如胰
岛素、生长激素、胃泌素等 )可以使分离的大鼠胰
岛细胞中 RegⅠ mRNA水平显著升高。Reg基因
启动子约在 -81到 -70区，是 Reg基因表达的顺式
反应元件，Akiyama等 [20]发现多聚 (ADP-核糖 )
聚合酶 (poly(ADP-ribose)polymerase，PARP) 可以
结合到 RegⅠ基因启动子上，并调节转录 DNA/蛋
白复合体活性，PARP发生多聚化时抑制该转录复
合体的活化，而 PARP抑制剂通过抑制其多聚化稳
定此复合体，IL-6联合地塞米松可促进该转录复合
体的活化，从而促进 RegⅠ基因转录。Zhong等 [21]
认为 RegⅡ的表达会受到角质素结构的调控。
Gigoux等 [22]发现胃泌素通过胃泌素受体 (CCK2R)
促进小鼠胃上皮 RegⅠ及胰腺 RegⅢ的表达。Reg
蛋白的表达受多种因素，如炎症因子等的调节。
Planas等 [23]发现细胞因子 IFN-β能够提高 RegⅠ
和 RegⅡ在 NIT-1细胞的表达。体外实验证实细胞
因子 INF-γ及 IL-6通过激活 Reg I启动子增强其
mRNA在胃癌细胞中的表达 [13]。
2　Reg基因蛋白家族与疾病
2.1　Reg与糖尿病
调节胰岛 β细胞增殖和生长是预防和治疗糖尿
病的关键， RegⅠ是胰岛 β细胞的生长因子，提示
其在治疗糖尿病方面的潜在可能性。RegⅠ基因敲
除小鼠的胰岛体积明显减小，而非肥胖性糖尿病
(non-obese diabetic, NOD)小鼠转入 Reg基因融合表
达后，病情发展显著减缓，并有胰岛 β细胞增殖，
提示 RegⅠ能促进胰岛 β细胞生长及再生 [24]。正
常情况下，RegⅠ主要在胰岛细胞中表达，但在
NOD 鼠，其在腺泡细胞表达显著增加，所以
RegⅠ能保护腺泡细胞免于长期持续的损伤侵害，
从而起到维护胰腺功能的作用。实验证实 RegⅠ蛋
白能够诱导胰腺导管及胰岛 β细胞增生，认为
RegⅠ与胰岛 β细胞再生、修复有关，是胰岛 β细
胞的生长因子 [25]。Bluth等 [26]在研究 Reg蛋白与腺
泡老化的关系时发现，在胰腺导管结扎的大鼠中，
腺泡老化时 RegⅠ基因表达下调，且 RegⅠ与胰岛
素水平呈正相关，而腹腔注射 RegⅠ后葡萄糖耐量
受损情况改善。因此，RegⅠ会影响胰岛的功能并
可能为糖尿病治疗提供新方案。1型糖尿病是一种
以胰岛 β细胞损伤为特征的自身免疫疾病，Reg蛋
白在 β细胞再生中发挥重要作用，其中 RegⅠ也可
能是 1型糖尿病自身免疫反应的抗原。Astorri等 [27]
发现 RegⅠ α及其抗体水平在 1型糖尿病患者的血
清中均上升，且其水平不受基因及代谢情况影响，
提示 RegⅠ α及其自身抗体可作为评价和监测 β细
胞再生及其自身免疫性的新工具。RegⅡ在糖尿病
小鼠的胰岛中高表达，给 NOD小鼠注射 RegⅡ蛋
白，在早期可以延缓糖尿病的发生 [28]。RegⅢ δ能
促进胰腺导管上皮增生、胰岛 β细胞生长及胰岛素
分泌。Pittenger 等 [11] 发现健康的比格犬注射
RegⅢ δ后，胰腺导管上皮细胞可增生形成一个新
的胰岛。Reg蛋白能促进胰岛细胞分化，刺激胰岛
β细胞增殖，可能为糖尿病治疗带来新希望。
2.2　Reg与胰腺炎
Reg蛋白由胰腺腺泡细胞合成和分泌，是胰腺
的外分泌产物，以可溶形式分布于生理状态的胰腺
组织、胰液和血清中。急性胰腺炎时，胰腺中 Reg
水平上调，保护胰腺细胞免受损伤。RegⅠ基因敲
除的大鼠，急性胰腺炎症状加重，腹腔注射抗
RegⅠ抗体后，炎症情况加重，并出现组织坏死，
提示RegⅠ基因家族在急性胰腺炎中起保护作用 [29]。
胰腺星状细胞 (pancreatic stellate cells, PSC)在急慢
性胰腺炎引起的纤维化中起重要作用，我们研究组
发现 RegⅠ也可能通过抑制 PSC的活化，使细胞
外基质 (extracellular matrix, ECM)合成减少，降解
加速，从而导致 ECM吸收消散和胰腺纤维化的逆
转，在急慢性胰腺炎修复阶段起保护作用 [30]。目前
RegⅠ在急性胰腺炎中的调节机制及可能的作用机
理仍不清楚，并存在较多争论，RegⅠ与胰腺炎的
关系仍有待于进一步研究。本研究组证实 RegⅢ在
正常的胰腺中不表达，在急慢性胰腺炎早期大量表
达，这些现象提示在胰腺受损的早期，急性时相蛋
白 RegⅢ的快速升高可能与加速胰腺损伤修复及促
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进细胞的分化再生有关，预示其在胰腺损伤修复中
发挥重要作用 [31]。氧化应激是诱发胰腺炎的重要因
素，Lim等 [32]研究了 RegⅢ在氧化应激诱导的胰
腺腺泡细胞 AR42J凋亡中的作用，发现在氧化应激
条件下转入其 cDNA的细胞凋亡率下降，而转入其
反义 cDNA的细胞凋亡率上升，提示 Reg Ⅲ抑制胰
腺腺泡细胞在氧化应激状态下发生凋亡。
2.3　Reg与肿瘤
Reg 在多种肿瘤中发挥重要作用。RegⅠ不仅
仅存在于正常胃黏膜，而且存在于胃癌组织。研究
证实 RegⅠ α在胃肠道肿瘤中起生长因子的作用，
其 mRNA 的表达情况与患者预后明显相关。
RegⅠ α大量表达的胃癌患者预后差，且 RegⅠ α
的表达与原发性胃癌的浸润密切相关 [33]。RegⅠ α
与结直肠癌 (colorectal carcinoma, CRC)的关系近年
来逐渐引起人们的注意。RegⅠ α可以作为 CRC
的预后指标，在肿瘤早期诊断方面具有重要的应用
价值，其灵敏度为 90.6%，特异性为 77.9%。
Barrett’s食管是食管癌的癌前病变，细胞增生过快
是引起病情恶化的重要因素。Chinuki等 [34]研究
显示 RegⅠ在 Barrett’s食管的阳性表达率为 18%
(48/266)，尤其是在鳞状上皮化生时更为常见，
RegⅠ做为上皮生长因子后，抗凋亡因子的表达
上调可能在 Barrett’s 食管恶变中起重要作用。
RegⅠ α在正常的乳腺细胞中不表达，在乳腺癌细
胞中大量表达，研究证实低表达患者存活时间比高
表达患者存活时间长， 故其表达情况可以作为乳腺
癌患者预后的指标，RegⅠ α大量表达的患者预后
差 [35]。RegⅢ在正常的乳腺细胞、乳腺癌细胞及转
移的淋巴结中均有表达，但在乳腺癌及淋巴结转移
中高表达，且与疾病的发展状态呈正相关，提示
RegⅢ可以作为乳腺癌的标记物 [36]。Numata 等 [37]
对 202例 CRC患者分析证实 RegⅣ mRNA在肿瘤
组织中高表达，但在周围邻近的正常黏膜中低表达。
其表达情况与患者预后密切相关，RegⅣ高表达的
患者预后优于低表达的患者。Violette 等 [38]通过
DD-PCR对 HT-29耐药性结肠癌细胞株进行筛选，
然后证实了 RegⅣ在 71%的 CRC(尤其黏液性癌 )
中高表达，而在正常结肠组织中低表达，在 CRC
中 RegⅣ比其他 Reg家族基因更显著表达。Reg Ⅳ
在前列腺癌患者中高表达，利用血清 RegⅣ的表达
水平检测前列腺癌的敏感性和特异性分别为 34%
和 90%， RegⅣ有望成为前列腺癌新的血清肿瘤标
志物 [39]。Legoffic等 [40]发现腹腔注射 RegⅣ单抗
可以缩小人胰腺癌细胞形成肿瘤的大小，提示
RegⅣ抗体可能干预肿瘤发展，且添加 2,2-二氟脱
氧胞嘧啶核苷后，形成的肿瘤进一步缩小。因此，
RegⅣ靶向性辅助治疗胰腺癌可以提高 2,2-二氟脱
氧胞嘧啶核苷普通治疗的效率。
2.4　Reg与中枢神经系统
近年来随着研究的深入，Reg在神经系统损伤
中的重要作用逐渐被人们所注意。RegⅡ在正常的
成年大鼠中枢神经和外周神经系统不表达， 但在中
枢神经系统发育过程中及外周神经系统损伤、运动
神经元、交感神经元、背根节神经元损伤后再生等
条件下，RegⅡ蛋白的表达上调。在神经发育过程
中 RegⅡ主要在运动神经元表达，是维持运动神经
元存活的必需中间介质，在脊髓神经元再生中，
RegⅡ是细胞存活和轴突生长所必需的，在体外可
保护脊髓神经元抵抗损伤 [41]。Schwann细胞增殖是
外周神经再生的重要环节，增殖的 Schwann细胞使
轴突迅速而准确地生长，在体外 RegⅡ可以促进
Schwann细胞的分裂，且在 Schwann细胞损伤后
RegⅡ的表达是神经生长的关键。再生的感觉神经
元和运动神经元的轴突中有大量的 RegⅡ蛋白蓄
积，并沿轴突传递营养因子到损伤区域促进神经再
生。在脊髓横断损伤中 RegⅡ可通过抑制神经元细
胞凋亡及降低损伤后脊髓继发性损伤来促进脊髓功
能恢复 [42]。研究证实外周神经炎症和神经损伤后
RegⅢ在背根神经元中高表达，提示病理状态下
RegⅢ也可能在调节脊髓感觉通路中发挥重要作用 [43]。
2.5　Reg与其他疾病
非胰腺损伤的动物在应激状态下，RegⅠ的水
平出现短暂上升，Keel等 [44]发现在多种非胰腺性
损伤后的脓毒血症患者血清中，RegⅠ高表达，其
水平与炎症程度呈正相关，且与中性粒细胞活化有
关，提示 RegⅠ可作为一种应激蛋白作为创伤后并
发症的标记物。Kiji等 [45]在心肌梗死患者心脏中检
测到 RegⅠ表达，Reg I mRNA在冠状动脉结扎的
大鼠心房中转录活性高，同时 RegⅠ受体 mRNA
在损伤的心室中表达活性很高，提示 RegⅠ也可能
在急性心脏应急反应中起保护作用。阿尔茨海默病
是最常见的成人痴呆症，发病早期，在脑部老年斑
和神经纤维缠结处可检测到 RegⅡ高表达，但具体
原因和机制尚不清楚。在卡因酸诱导的大鼠癫痫模
型中，癫痫发作后第一天，Reg Ⅲ在海马及海马周
围瞬时高表达，且大多数阳性神经元细胞共表达
c-Jun，提示癫痫发作后 Reg Ⅲ可能保护神经元免受
刘　凤，等：Reg基因蛋白家族的研究进展第8期 771
损伤 [46]。RegⅢ在损伤的心脏中高表达，同正常情
况相比，心肌炎时心肌细胞中大量基因的表达发生
改变，研究证实在大鼠自身免疫性心肌炎时 RegⅢ
表达大量增加，提示其可能在心肌炎发展中起重要
作用 [47]。
3　展望
Reg蛋白在多种疾病状态下均表达，可以通过
免疫组化或者血清学检测其基因表达情况来预测疾
病的进展，而且它还与患者的预后以及对药物的敏
感性密切相关，可以作为临床治疗的一个评估指标，
同时为患者选择个性化的治疗方案提供辅助诊断数
据。目前，Reg蛋白确切的分子作用机制、调控机制、
受体及受体后信号传递途径尚不十分清楚，还需要
进一步深入研究，才能为临床多种疾病的诊断和治
疗，甚至新药设计提供新思路。
[参　考　文　献]
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