全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 23卷 第 1期
2011年 1月
Vol. 23, No. 1
Jan., 2011
文章编号 ：1004-0374(2011)01-0026-06
收稿日期：2010-06-10；修回日期：2010-07-15
基金项目：国家自然科学基金项目(30671259) ；国家
科技支撑计划项目(2006BAD01A02-15)
*通讯作者：E-mail: wangw@sdau.edu.cn; Tel : 0538-
8246166
泛素/26S蛋白酶体系统介导的细胞程序化死亡
王国坤，田风霞，宫江峰，王　玮*
(山东农业大学生命科学学院，作物生物学国家重点实验室，泰安 271018)
摘　要：在一定的生理或者病理条件下，细胞为了自身发育或者抵御不良刺激，会采取细胞程序化死
亡(programmed cell death, PCD)的方式结束生命。泛素 /26S蛋白酶体系统(ubiquitin-26S proteasome system,
UPS)作为生物体中重要的翻译后蛋白质调节系统，对 PCD起着关键的调节作用。该文介绍UPS通过两
条细胞凋亡信号转导通路以及天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶来调控 PCD的研究进展。
关键词：细胞程序化死亡；泛素 /26S蛋白酶体系统；天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶；凋亡抑制因子
中图分类号：Q814；Q255；R730 文献标识码：A
Programmed cell death mediated by ubiquitin-26S proteasome system
WANG Guo-Kun, TIAN Feng-Xia, GONG Jiang-Feng, WANG Wei*
(State Key Laboratory of Crop Science, College of Life Sciences, Shandong Agricultural University, Taian 271018, China)
Abstract：Programmed cell death (PCD) is an active process, by which cells choose to die for development or
in response to environment. Ubiquitin-26S proteasome system (UPS) as a post-translational regulatory system,
plays a prominent role in regulation of initiation and progress of PCD. Here we summarize the major findings on
the function of UPS in PCD regulation by two signal approachs and caspases.
Key words：programmed cell death；ubiquitin-26S proteasome system；caspase；inhibitor of apoptosis
细胞程序性死亡(programmed cell death，PCD)
是存在于真核生物中，对受到破坏或不需要的细胞
进行选择性去除的机制。它是一种由基因编码的主
动、有序的细胞死亡进程，在多细胞生物的生长发
育及环境响应等过程中起着重要作用[1,2]。PCD可以
由生物胁迫因子(如病原体)及非生物胁迫因素(如温
度、U V、盐分等)诱导发生[3 -5 ]。
泛素/26S蛋白酶体系统(ubiquitin-26S proteasome
system，UPS)是细胞内重要的蛋白质降解系统[6]。
该系统在泛素活化酶(ubiquitin-activating enzyme,
E1)、泛素结合酶(ubiquitin-conjugating enzyme, E2)
和泛素连接酶(ubiquitin ligase, E3)的共同作用下，将
76个氨基酸组成的标签蛋白泛素结合到底物蛋白
上。标记后的蛋白被蛋白酶体降解(图 1)或者进行
信号通路的调节。 通过对底物蛋白进行不同形式的
泛素化修饰，可以调节多种细胞活动，如信号转
导、基因转录以及 P C D 等。
泛素途径中的E3连接酶是蛋白质泛素化过程中
最复杂、最多样的环节。近十多年，E3连接酶成
为国内外的研究热点，它是一个蛋白家族，根据其
结构可以分为 4类：N-末端规则 E3(N-end rule E3)
家族、HECT(homology to E6AP C-terminus)家族、
环指E3(RING finger)家族和环指相关E3家族[7]。环
指 E3家族与 PCD关系最为紧密[8,9]。
越来越多的研究表明，UPS在细胞凋亡调节中
起到关键而复杂的作用。UPS对PCD的调节表现在
很多方面。细胞凋亡的途径主要有两条：一条是通
过膜受体途径激活细胞内的天冬氨酸特异性半胱氨
2 7第1期 王国坤，等：泛素 /26S蛋白酶体系统介导的细胞程序化死亡
酸蛋白酶(caspase) ；另一条是通过线粒体途径释
放凋亡酶激活因子，激活 caspase。这些活化的
caspase可将细胞内的重要蛋白质降解，引起细胞凋
亡。本文主要介绍UPS对两条细胞凋亡信号转导通
路以及 caspase的调控过程。
1　UPS对膜受体细胞凋亡途径的调节
膜受体途径是通过癌症坏死因子(TNF)受体家族
的受体(如 CD95等)与配体结合开始的(图 2)。这些
配体包括 TNF和其他细胞因子，在 Fas偶联死亡区
域蛋白(fas-associated death domain protein，FADD)
或TNF受体相关死亡结构域蛋白(TNF receptor type
1-associated cell death domain，TRADD)的协助下，
受体不断地在细胞质中收集 caspase-8前体。后者通
过高密度自催化方式激活自身，活化的 caspase-8将
引发 caspase级联反应。
受体相互作用蛋白(RIP1)是 TNF-R1死亡信号
途径中复合体 I的组成部分。RIP1受体受到TNF刺
激后，与TNF、TNF受体 1(TNF-receptor 1，TNFR1)、
TRADD、肿瘤坏死因子受体相关因子(tumor necro-
sis factor receptor-associated factor-1/2，TRAF-1/2)
形成膜结合的复合体I。 该复合体可以通过IêK复合
体的募集，激活NF-kB信号途径，并通过 TRAF-2
依赖的机制，激活 c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-termi-
nal kinase, JNK)(图 2)。正常情况下，NF-kB介导
的对特定基因(如cellular FLICE-like inhibitory protein，
c-FLIP)的诱导会抑制 caspase-8活性，并促进细胞
存活[11]。复合体 I不含有 FADD和 caspase-8酶原，
但是它可以转移到胞质中，与 FADD、FLIPL/S、
caspase-8/10酶原形成复合体 II [12]。复合体 II 的
caspase-8酶原被激活之后会激活下游死亡信号途
径。
RIP1是UPS对细胞凋亡调节的一个关键点。正
常条件下，R I P 1 作为一种促凋亡分子作用于
caspase-8。当 RIP1被 cIAP(哺乳动物胞内 IAP)1、
2和TRAF2介导修饰后，与以63位赖氨酸残基连接
的泛素链结合，然后作用于信号通路中的组分，引
起 IêK的活化，最终达到促进细胞存活的目的[14,15]。
图1 泛素/26S蛋白酶体系统介导的48位赖氨酸连接的泛素链标记蛋白的降解[10]＃
注：首先，E1 利用ATP 水解释放的能量活化Ub；然后，通过转酰基作用将活化的 Ub 转移到 E2 上；最后，在 E3 协助
下将Ub以 48位赖氨酸连接的方式连接到靶蛋白上。连有多聚泛素链的蛋白质复合物一旦形成，要么以依赖ATP的方式被
26S蛋白酶体识别并降解，要么在去泛素酶(DUBs)的作用下拆除复合物，释放Ub 和完整的靶蛋白。＃：稍作修改
2 8 生命科学 第23卷
如果63位赖氨酸残基连接的泛素链被去除，或者与
以48位赖氨酸残基连接的泛素链连接并被降解，则
细胞倾向于细胞凋亡的进行。
细胞中的类 FLICE抑制蛋白 cFLIP是 CD95、
TRAILR1、TRAILR2 死亡信号途径中凋亡诱导复合
体(DISCS)和TNF-R1死亡信号途径中复合体 II的组
成成分(图 2 )。c F I L P 以两种不同的形式存在：
cFILPS和 cFILPL。cFILPS只含有两个死亡效应结构
域，cFILPL是缺乏具有 caspase蛋白酶活性的特定
氨基酸的 caspase-8同源物。cFLIP在细胞凋亡信号
途径中的作用尚无定论。从过量表达 cFLIP的细胞
和缺乏 cFLIP的小鼠中得到的实验证据表明，cFLIP
具有抗凋亡的作用[16]。cFLIP可以被促成活 TNFa
信号通路中的NF-kB诱导，并可以阻断caspase-8的
激活，从而达到切断肿瘤细胞中 TNFa和 CD95介
导的信号传递的效果。但是，TNFa介导的 JNK的
激活也会促进 cFLIP的泛素化并使其降解[8]。cFLIP
同样可以调节其他信号途径组分的泛素化[17]。
2　UPS对细胞凋亡线粒体途径的调节
细胞应激反应或凋亡信号，如DNA损伤、极
度氧胁迫等，能引起线粒体细胞色素 c释放。作为
细胞凋亡诱导因子，细胞色素 c能与Apaf-1(凋亡蛋
白酶活化因子 -1)、caspase-9前体以及ATP/dATP形
成凋亡体(apoptosome)，然后召集并激活 caspase-3，
进而引发 caspases级联反应，导致细胞凋亡(图 2) ；
而p53和Bcl-2(B细胞淋巴瘤 /白血病 -2)蛋白家族成
员在对该线粒体途径的感知与控制上有关键的调节
作用。
p53基因是一种肿瘤抑制基因。该基因编码一
种相对分子质量为53 k的磷酸化蛋白质p53。p53的
失活对肿瘤形成起重要作用。p53主要集中于核仁
区，能与DNA特异结合，其活性亦受磷酸化调控。
p53在细胞周期 S期磷酸化，其抑制细胞分裂的活
性消失。正常的 p53在G1期检查DNA损伤点，如
有损伤，p53会阻止复制的进行，提供足够的时间
图2 死亡信号转导途径 [13]
注：CD95L、TRAIL、TNF等死亡配体与相应受体作用，形成凋亡诱导复合体或者复合体 II，活化 caspase-8，直接或
通过诱导 cyt c等因子由线粒体外泄形成凋亡体而激活 caspase级联反应，最终引起细胞凋亡的发生。TNF还可以与 TNFR1、
RIP、TRADD、TRAF-1/2形成复合体 I，激活NF-kB信号途径和 JNK(c-Jun氨基端激酶)。这一过程中，cFLIP、XIAPs
以及Bcl-2家族的促成活的成员对细胞凋亡起抑制作用
2 9第1期 王国坤，等：泛素 /26S蛋白酶体系统介导的细胞程序化死亡
修复损伤的DNA；如果修复失败，p53则引发细胞
程序性死亡以阻止基因损伤，可能诱发癌变的细胞
产生[18]。在正常细胞中，p53始终处于合成和降解
的平衡状态，并维持在较低的数量水平。这种平衡
状态的维持主要是通过一种特殊的 E3酶(Mdm2)调
控。其他一些 E3连接酶，如 ARF-BP等，也参与
p53的调节。Mdm2自身作为一种 E3连接酶，促进
p53的泛素化降解[19] ；另一方面还可以募集转录
抑制因子与 p53的转录激活区结合，从而抑制其转
录 [ 2 0 ]。
Bcl-2蛋白家族对于线粒体途径的调节和线粒体
的完整性都具有十分重要的影响。这个家族中的有
些成员促进细胞凋亡，如 Bax、Bim、Bid；有些
成员阻止细胞凋亡，如 Bcl-2、Mcl-1。Bcl-2蛋白
家族的促成活成员的特点是含有Bcl-2同源结构域，
可以保护线粒体免受损害引起的膜透性增加，如
cyt c等因子外漏引起的损害。Bcl-2等促成活因子
通过与杀手蛋白Bax和Bak的直接结合使其失效，从
而达到避免线粒体损伤和细胞凋亡的目的。促成活
的Bcl-2和促凋亡的BH3-only蛋白的活性和整体水平
在转录和翻译后水平都受到严格控制。正常细胞
中，Bcl-2水平较高，而游离的 BH3-only蛋白要么
不存在，要么在结构上被限制。但是，当细胞受
到胁迫后，这种平衡就会被打破，BH3-only蛋白被
迅速诱导，而不同的胁迫激活不同种类的BH3-only
蛋白产生。
在bim-/-破骨细胞中发现了Bim依赖泛素化调节
的重要性。bim-/-破骨细胞是只含有非泛素化的Bim
的突变体。在胁迫条件下，野生型可以抵抗损害并
存活，而突变体则死亡[2 1]。在破骨细胞中，含有
RING结构的蛋白 c-CHL可能是一种Bim的E3连接
酶[21]。但之后的研究显示，在 c-CHL-/-的内皮和上
皮细胞中，Bim的降解正常进行[22]。这虽然可能是
因为细胞类型不同造成的差异，但是 c-CHL是不是
Bim的 E3连接酶还需要进一步的证据证明。
很多胁迫条件下，细胞存活也受Mcl-1水平的
影响。不同于其他Bcl-2家族促成活因子成员，Mcl-1
有一个 PEST序列(由Pro-Glu-Ser-Thr氨基酸序列组
成的多肽)，它可以引起蛋白质的半衰期变短。Mcl-1
的总体表达水平受到复杂的转录和转录后调控，也
可以由多种细胞因子和生长因子修饰。高丰度的
Mcl-1表达与细胞存活的增强以及对药物的抗性升高
有关[23]。PEST区域的磷酸化可以影响Mcl-1的稳定
性，糖原合成酶激酶 3(GSK3)活化引起的Mcl-1的
159位丝氨酸磷酸化会使其成为蛋白酶体降解的对
象。据报道，HECT和ARF-BP1在Mcl-1的泛素化
过程中行使泛素 E3连接酶的功能[24]。有意思的是，
这种 E3也可以标记 p53，然后由蛋白酶体降解[25]。
3　UPS对caspase的调节
细胞凋亡程序以 c a s p a s e 的活化达到顶点。
caspase 是一个高特异性半胱氨酸蛋白酶家族，它
是细胞的破坏过程中必需的[26]。caspase 在通常情
况下以酶原的形式表达，通过级联反应进行活化。
一旦被活化，起始 caspase就会被切割，进而激活
下游的效应 caspase，从而放大消化蛋白的活性。
在对 caspase进行泛素化调控的过程中，细胞
凋亡抑制因子(IAPs)扮演着非常重要的角色(图 3)。
IAPs是一种对细胞凋亡具有双重调节作用的因子，
它是通过调节 caspase活性而实现的。IAP超家族的
成员较多，如 c-IAP1、c-IAP2、XIAP、NIAP和
Survivin等。调控凋亡的 IAPs有1～3个N端BIR结
构域和RING结构域，后者有E3连接酶活性[27]。BIR
结构域可以介导蛋白质之间的互作，它通常与 IAP
拮抗剂和 caspase的 IAP结合元件结合。虽然 IAP家
族的所有成员都含有BIR结构域，但是只有部分IAP
的BIR结构域可以调控 caspase和细胞凋亡过程[28]。
哺乳动物中的XIAP(X-linked IAP)是研究最深入
的 IAP，它可以在严格的生化实验中行使 caspase抑
制剂的功能[20]，而其他一些 IAPs，如 DIAP(果蝇
IAP)1、DIAP2、cIAP1、cIAP2等，在体外实验
中都不能对 caspase表现出很好的抑制作用。在体
外实验中，XIAP介导的 caspase-3、-7、-9的失
活都不需要有功能的RING结构域[26]。XIAP第二个
BIR结构域上有的残基可以与 caspase-3、-7的活性
位点结合，并阻碍底物的进入[29-31] ；而XIAP介导
的 caspase-9的失活则是以另一种方式实现的，它将
caspase-9保持在单体非活性的状态[32]。尽管在体外
实验和XIAP超表达的情况下，XIAP对 caspase的
抑制作用并不需要 RING结构，但是这种情况在体
内正常的生理条件下可能不太相同。Schile等[33]发
现，内源XIAP在表现抗凋亡的能力上需要功能型
的 RING 结构。
通过多聚泛素化来抑制 caspase的机制还不清
楚，可能有降解和非降解两种失活机制。但毫无疑
问，DIAP1介导的Dronc(果蝇起始 caspase)的酶原
形式的泛素化，在对 Dronc的调节中很重要[34,35]。
尽管很多研究发现，DIAP1 很容易泛素化Dronc，
3 0 生命科学 第23卷
但并未发现其被蛋白酶体降解。有研究显示，
DIAP1的突变体中Dronc的水平很高[34]，在悬浮细
胞中抑制Dronc的积累需要DIAP1[35]。一项体内研
究阐述了Dronc的命运，即Dronc只有在作为死亡
诱导的凋亡小体的一部分时才会被标记，然后通过
蛋白酶体降解[36]。有意思的是，Dronc介导的凋亡
小体对 d-Apaf-1(凋亡蛋白酶活化因子)的剪切，对
于它们的蛋白酶降解是必需的。与此相反，游离的
Dronc和没有加工的d-Apaf-1(Dark/HAC-1)都是很稳
定的。很明显，当Dronc与非降解形式的泛素链连
接，而这种Dronc并不与凋亡小体连接时，d-Apaf-1
的剪切是如何促使DIAP1将48位赖氨酸连接的泛素
链结合到Dronc上的，对这个问题的解释需要更多
的工作。
4　结语与展望
近年来的研究显示，UPS介导的泛素化在细胞
凋亡的起始、发生过程中都具有十分重要的调节作
用，但一些具体机制还存在争议，这将是以后继续
研究的热点问题。UPS介导的泛素化对细胞凋亡的
调控也为人类认识肿瘤发生提供了一个方向，并为
肿瘤治疗技术的发展提供了新思路。另外，以往的
研究绝大部分集中在对果蝇、人类等动物方面，在
植物中的研究还非常少；但通过基因沉默的方法抑制
蛋白酶体的功能，也会引起烟草细胞PCD的发生[37] ；
转 ubR48(泛素变体，翻译而成的多肽链第 48位赖
氨酸被精氨酸替换)拟南芥的泛素 /26S蛋白酶体
系统会受到抑制，从而诱导细胞死亡[3 8]。植物中
的UPS途径采取何种方式调节 PCD，以及UPS各
组分在该调节过程中的作用，都将是今后需要阐明
的问题。
[参　考　文　献]
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图3 泛素在IAP介导的细胞凋亡中的调节作用[9]＃
注：在活细胞中，IAP介导的泛素化抑制不需要 caspase活性。IAP依赖的 caspase的泛素化会通过蛋白酶体降解和非降解
途径抑制细胞凋亡，这种方式也可以去除如凋亡小体亚基等 caspase激活子。细胞凋亡一经诱导，IAP的 RING结构会促进
IAP蛋白与泛素结合并由UPS介导降解，从而使细胞凋亡得以进行。通过介导 caspase的自身剪切，非降解的泛素化也可
以直接激活 caspase。除了 IAPs，如基于 Cullin蛋白的 E3等其他 E3连接酶也可以调节 caspase的激活；＃：稍作修改
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