全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第11期
2010年11月
Vol. 22, No. 11
Nov., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)11-1147-07
收稿日期：2010-07-09
基金项目：国家自然科学基金项目(30730023)
*通讯作者：E-mail: jgsong@sibs.ac.cn
上皮细胞向间质细胞转变的调控及其与细胞凋亡的关系
宋建国*，王冬梅
(中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所, 上海 200031)
摘　要：上皮细胞向间质细胞的转变(EM T)是一种十分广泛而重要的生物学过程，对于胚胎发育、细
胞分化和迁移以及生物体内稳态的维系起着极其重要的作用。EMT 与癌细胞的转移以及组织的纤维化也
密切相关。此外，细胞的凋亡 / 存活和分化命运的选择也受到 E M T 的深刻影响。因此，E M T 参与诸
多生理病理现象的发生发展过程，了解其调控机制有助于认识这些过程和相关疾病的发生条件与基础。
该文就转化生长因子-β(TGF-β)介导的EMT 及其与细胞凋亡命运的关系作一简单综述。
关键词：上皮细胞向间质细胞的转变；细胞凋亡；细胞周期；转化生长因子 - β
中图分类号：Q813; Q255 文献标识码：A
Epithelial-to-mesenchymal transition and its relation with apoptosis
SONG Jian-guo*, WANG Dong-mei
(Institute of Biochemistry and Cell Biology, Shanghai Institutes for Biological Sciences, Chinese Academy of Sciences,
Shanghai 200031, China)
Abstract: Epithelial-to-mesenchymal transition (EMT) is a critical and widely occuring biological process，
which plays critical roles in embryonic development, cell differentiation, migration, and body homeostasis. EMT
is also closely related with cancer metastasis and tissue fibrosis. In addition, the determination of cellular fates
of apoptosis/survival and differentiation is deeply influenced by EMT. Thus, EMT has been implicated in
various physiological and pathological events. Exploring the regulatory mechanism of EMT can be of very
helpful in understanding the basic aspects of patho-physiological events and the development of relevant
diseases. Here, we briefly reviewed the TGF-β-mediated EMT and its relationship with cell apoptosis fate.
Key words: epithelial-to-mesenchymal transition; apoptosis; cell cycle; TGF-β
上皮细胞向间质细胞的转变(epithelial-to-mesen-
chymal transition, EMT)与生物发育及生物个体内稳
态的维系密切相关。它的发生受到严格的调节控
制，其失调或异常调控和一些病理现象有直接的关
联。已知肝、肾、肺脏纤维化，一些血管疾病，
胚胎发育异常以及肿瘤的转移与EMT有密切的因果
关系[1-2]。目前，人们观察认识EMT 的发生及其效
应的角度通常被分为三个方面。换而言之，根据
EM T 所关联的生理病理效应，EMT 被人们划分为
三大类型：生物发育中的 E M T，纤维化过程中的
EM T，以及癌进展和转移过程中的 E M T。在某些
上皮细胞，如肝细胞中，转化生长因子-β(TGF-β)
诱导的EMT还直接关系到细胞是否走向凋亡。在上
述所有情况下，EMT 效应的产生都与 EMT 发生所
直接带来的细胞活动迁移力的增强有关。
目前介绍EMT的综述文章已经很多, 本文主要
结合本实验室的研究，简单介绍EMT的研究进展以
及在肝细胞中TGF-β 诱导的EMT与凋亡命运决定的
1148 生命科学 第22卷
图 1 EMT 及其反向过程 MET
在该过程中，一些标志性蛋白分子的表达水平发生显著变化，细胞形态、细胞间接触以及细胞迁移能力亦发生变化。E M T
和 M E T 共同为细胞迁移、形态发生、组织再建、组织纤维化、细胞分化等生理病理过程提供了发生发展的重大机制条件
调节机制。
1　在EMT过程中表达水平显著变化的标志性分子
EMT 描述的是上皮细胞丧失其上皮细胞特性，
获得间质细胞特性和迁移能力的过程。上皮细胞覆
盖在身体的外表面或分布在腔道的内表面，或者形
成特化的结构，如肝脏、肾脏等终末分化的细胞，
行使着支持、机械保护和分泌等功能。上皮细胞排
列紧密，运动能力弱，细胞与细胞之间具有特殊的
细胞连接，包括紧密连接、黏附连接和桥粒等。这
些结构主要位于上皮细胞的上端和顶端，使上皮细
胞的顶端和基底面具有不同的功能，从而使上皮细
胞呈现出明显的顶端-底端极性的特征。在EMT 过
程中，细胞连接被打断，细胞的极性消失，大量
的中间纤维在胞内生成，细胞呈梭形，运动能力增
强。间质细胞的运动以及迁移能力的增强有助于这
些(前体)细胞迁移到较远的部位，进而分化成不同
的细胞并行使其功能[3]。通过EMT 过程而来的间充
质细胞亦可通过反向过程MET(mesenchymal-to-epi-
thelial transition)重新转变为上皮细胞(图1)。细胞黏
附连接主要成分E-钙黏蛋白(E-cadherin)的下调或丢
失，紧密连接成分(zonula occludens-1，ZO-1) 的
下调，以及间充质细胞特异性的蛋白标记，如纤维
连接蛋白(fibronectin)、波形蛋白(vimentin) 和N-钙
黏蛋白(N-cadherin)的表达上调已成为人们判断EMT
发生的重要的分子指标。
2　参与 EMT 调控的一些分子
EMT 是一个多步骤持续时间相对较长的事件。
在这个过程中，上皮细胞的性质逐渐淡化消失，与
之相一致的是间质细胞的特征出现，细胞结构发生
显著改变。其中，E- 钙黏蛋白(由CDH1 基因编码)
是维持上皮细胞之间的连接以及上皮细胞形态的主
要分子，在 EMT 发生过程中表达显著减少或消失。
E-钙黏蛋白的减少标志着细胞迁移能力的增强，也
成为检验肿瘤细胞浸润转移能力的一个重要指标。
一些特定的转录抑制因子，如Snail家族、Twist家
族、ZEB家族等成员，通常可以直接或间接与CDH1
基因启动子结合，抑制CDH1 的转录，从而抑制上
皮细胞特定基因的表达，促进 E M T 的发生。
在脊椎动物体内，已经鉴定出3个Snail家族蛋
白：Snail1、Snail2(又称为Slug)以及Snail3。 Snail
家族蛋白具有较为保守的结构，如C- 末端结构域、
N- 末端SNAG 结构域以及4~6 个可以与特定DNA 序
列结合的锌指结构域。Snail家族蛋白通过锌指结构
域及N-末端结构域起着转录抑制子的作用。Snail1
在 EMT 过程中的作用早已有报道[4,5]。在 TGF-β 诱
导的EMT过程中，Snail1及Slug的表达量明显增加。
Fox (forkhead box transcriptional factor)是一种
重要的转录因子家族[6]，Fo xA 2 是其中的一个成
1149第11期 宋建国，等：上皮细胞向间质细胞转变的调控及其与细胞凋亡的关系
员。最新研究结果表明, 在肺癌细胞中，FoxA1 和
FoxA2 的表达水平的变化和调控与EMT有重要的关
联[7,8]。
EM T 可受到一些生长因子的调节控制。已知
转化生长因子 -β(TGF-β)、成纤维细胞生长因子
(FGF)、肝细胞生长因子(HGF)以及血小板衍生生长
因子(PDGF)都可以诱导EMT的发生[9]。其中，TGF-β
作为一个主要的 EMT 诱导因子受到高度关注。
在很多肿瘤组织里，癌细胞通过自分泌或旁分
泌的方式产生高水平的 TGF-β，提示它在 EMT 的
发生以及肿瘤细胞转移中的一定作用。在 TGF-β
基因敲除小鼠[10]以及TGF-β I型受体敲除小鼠中，
EMT不能正常进行，并出现心脏瓣膜发育的异常[11]。
TGF-β I 型受体的抑制剂可抑制EMT的发生，使细
胞保持上皮细胞特性，并且能够抑制心脏瓣膜形成
过程中的间质细胞的分化。据报道，显性失活
TGF-β I 型受体能够逆转TGF-β 诱导的EMT[12] ；
显性失活TGF-β II 型受体能够逆转结肠癌细胞的
EMT，并且能够抑制皮肤癌以及乳腺癌细胞EMT 的
发生[13]。Smad 家族成员是最先知道的TGF-β 信号
通路的上游传递分子。它们在 TGF-β 诱导的 EMT
过程中的作用已得到一定的了解 [12,14-16]。
Tang 等[8]研究表明，TGF-β1 可调控FoxA2 的
表达。在肺癌细胞中，TGF-β1 的刺激通过转录水
平上的调控迅速而显著的下调FoxA2 的水平。通过
基因表达干扰和过表达的实验研究显示：FoxA2 水
平的下调是TGF-β1 诱导的A549细胞EMT的关键因
素；FoxA2的下调还导致A549肺癌细胞的转移致瘤
能力明显增强。这些结果表明，FoxA2 起着维持上
皮细胞特征的作用，提示 FoxA2 的下调通过诱导
EMT 的发生，从而在肺癌细胞的转移过程中起着重
要的作用，并进一步表明，TGF-β1 可通过一定的
机制诱导EMT 发生，从而对癌肿的发展进程起着促
进作用。
3　TGF-β1 诱导细胞凋亡和EMT 两种不同的
命运
低水平的TGF-β1 (<2 ng/mL)不能明显诱导小
鼠AML12 和原代肝细胞的凋亡，但可明显地诱导这
些细胞的EMT。只有较高的TGF-β1浓度(>2 ng/mL)
可诱导显著的细胞凋亡。这说明TGF-β1诱导的细胞
凋亡具有一定的浓度依赖性，细胞凋亡和EMT反应
对 TGF - β1 具有不同的浓度敏感性。不同浓度的
TGF-β1刺激通过受体引起细胞内部信号通路不同程
度的活化，引发细胞凋亡和 EMT 不同命运的反应。
TGF-β1 (>2 ng/mL)可同时诱导肝脏上皮细胞发生细
胞凋亡以及EMT，即诱导部分的细胞发生凋亡，而
诱导其他部分细胞发生 E M T。随着时间延长，凋
亡细胞逐渐增多，即使发生EMT的细胞也会逐渐死
亡。这些实验表明，时间因素也会明显地影响到细
胞命运的变化。总而言之，在一定的时间内，同
一种刺激因子在完全相同的条件下诱导出两种根本
不同的细胞命运，这是TGF-β1 的多效应和细胞对
TGF-β1同一刺激的反应截然不同的一个生动而具有
一定神秘性的现象，具有重大生物意义，对此进行
研究探讨可揭示其在某些生理和病理过程中的相关
性及其具体作用。
4　细胞周期状态与细胞凋亡和EMT 的命运决定
为什么同样培养条件下的细胞可对同一细胞因
子做出根本不同的反应，最有可能的原因就是细胞
之间存在着个体差异，而对完全同一类型的细胞而
言，细胞的根本差异最大的可能性是来源于细胞状
态的不同，而细胞状态的差异只能来源于细胞所处
周期的不同[17]。研究发现，当将细胞同步化在G1/S
期后，TGF-β1 可诱导其发生 EMT 而不发生凋亡；
而同步化在G2/M 期的细胞，TGF-β 诱导的细胞凋
亡显著增强[18]。结果表明TGF-β1 诱导的细胞凋亡
及EMT 与细胞周期密切相关(图2)。由于半胱氨酸
蛋白水解酶(caspase)抑制剂对TGF-β1 诱导的EMT
没有影响，提示TGF-β1 诱导细胞凋亡及EMT 是两
个相对独立的事件。但对于细胞周期决定细胞对同
一刺激物产生根本不同命运反应的机制尚未有研究
进展或报道。
5　EMT 与细胞凋亡的一定关系
EMT 后的细胞对某些因素诱导的凋亡有一定抵
抗性。TGF -β 可诱导肝脏细胞发生凋亡，存活下
来的细胞群同时会发生EMT，分离出来的发生EMT
的细胞具备了一定的抗凋亡活性[19]。当大鼠胚胎肝
细胞发生EMT 时，能够促进Akt 以及Bcl-xL 的活
化，进而抑制 TGF-β 诱导的凋亡，这些细胞具有
肝前体细胞以及一些肝细胞瘤的性质。据此推测，
EMT的细胞活化了抗凋亡的信号通路(AKT 和 PI3K)
或者分泌了抗凋亡的因子。多种不同的哺乳动物上
皮细胞(EpH-4、NMuMG 和 KIM-2)在经诱导发生
EMT 之后，对紫外线照射诱导的凋亡具有明显的耐
受性[20]。TGF-β 诱导大鼠肝细胞 EMT 抗凋亡过程
1150 生命科学 第22卷
中，EGF信号通路可能会起到一定作用，阻断EGF受
体会使发生EMT的细胞重新产生对凋亡的敏感性[21]。
Slug可以抑制促凋亡因子p53的表达而抑制细胞凋
亡[22]。Snail 通过抑制周期蛋白D2 的转录，促进
p21Cip1/Waf1的表达，进而活化MAPK以及PI3K存
活信号通路，从而抑制血清饥饿以及 TNF-α 诱导
的细胞凋亡[23]。在胚胎发育以及肿瘤形成过程中，
Twist 可以抑制细胞凋亡[24]。这些转录因子在细胞
存活、分化以及癌症恶化过程中发挥了重要作用。
这些诱导EMT 的转录因子可以通过表达量增加克服
促凋亡信号诱导的细胞死亡[25]。TGF-β 特定效应的
产生或转变在很大程度上依赖细胞环境的改变。我
们更倾向于认为：细胞由上皮细胞转变为间质细
胞，从而暂时逃避了自身凋亡反应的发生，更有可
能是细胞不发生凋亡的原因，而不是细胞本身产生
了对凋亡诱导的抵抗作用。
目前对EMT抗凋亡之间的关系的研究和认识还
十分有限。TGF-β 对上皮细胞通常具有强烈的生长
抑制和 EMT 诱导作用。对于肝脏细胞，TGF-β 还
同时具有凋亡诱导作用。TGF-β 的生长抑制作用很
可能是其诱导EMT的一个必要条件，而不是其根本
效应的反映。因为一定范围的观察表明，凡是其增
殖受到TGF-β 强烈抑制的上皮细胞，在TGF-β 的刺激
下均能发生相同程度的 EM T 反应。
6　调控 EMT 以及肝细胞 EMT 和细胞凋亡同
时发生的分子机制
EMT的发生受到复杂信号网络系统的严密调控[9]。
根据已有研究报道，除 TGF-β 受体和 Smads 分子
外，一些分子不仅参与介导 EMT，也参与 TGF-β1
诱导的肝上皮细胞的凋亡，如 p 3 8 M A P 激酶、
AKT、ERK1 / 2、NF-κB、HDA C 2、ROS、PKA、
STAT3、NO(一氧化氮)/NOS(一氧化氮合成酶)以及
AMPK(adenosine monophosphate-activated protein
kinase)等。在小鼠乳腺上皮细胞NMuMG 细胞中，
TGF-β1通过活化p38 MAPK诱导细胞凋亡以及EMT[26]。
有的分子仅参与EMT的调控，如Twist、Snail/
Slug、铁蛋白轻链和重链、IRS-1、FoxA1 和 2[7,8]
以及IRS-1(insulin receptor substrate-1)[27] ；而谷氨
酰胺/谷氨酰胺合成酶仅参与TGF-β1诱导的肝脏上
皮细胞凋亡，而不参与TGF-β1 同时诱导的EMT[30]。
有意思的是，蛋白质组学的研究结果表明，
TGF-β1处理所诱导的蛋白质表达水平的变化不能在
同步化于G1/S期的细胞中检测出，只能在同步化在
G2/M 期及未经同步化处理的肝细胞中检测出来[28]。
其原因尚不清楚。因此，通过蛋白质组学和细胞同
步化手段的途径直接了解调控TGF-β1同时诱导的细
胞凋亡和EMT 两种截然不同命运的蛋白质分子的异
同性问题，潜在的受到一定技术手段局限性的制约。
尽管如此，近几年来的研究工作对于 TGF-β1
诱导的细胞凋亡和EMT两种截然不同命运的机制已
经取得重大进展和一些新的了解(表1)。如前面所
提到，已知PKA 和 STAT3 在 TGF-β1 诱导的细胞凋
亡以及EMT 过程中起到重要作用[29]。抑制PKA 能
够抑制TGF-β1 诱导的STAT3 的活化进而抑制细胞
凋亡以及 EMT。过量表达显性失活的 STAT3 能够
抑制TGF-β1 诱导的凋亡以及EMT，而对PKA 没有
显著影响。这些结果表明，PKA 是 TGF-β1 诱导的
STAT3 活化的上游分子。一氧化氮在多种生理病理
过程中发挥了重要作用，实验发现一氧化氮供体
S N A P 能够通过降低胞内 A T P 的合成以及抑制
STAT3 的磷酸化来抑制TGF-β1 诱导的小鼠肝细胞
的凋亡以及EMT。诱导内源性一氧化氮的生成以及
过量表达诱导型一氧化氮合成酶也能抑制细胞凋亡
和 EMT 的发生[30 ]。
图 2 细胞周期与 TGF-β1 诱导的细胞凋亡及 EMT 两
种不同命运
在TGF-β1 的刺激下，处于G1/S 期的小鼠肝细胞走向凋亡，
而处于G2/M 期的细胞发生EMT。细胞周期状态的不同，导
致完全同一刺激剂对完全相同的细胞产生截然不同的生物效
应。为TGF-β1 的多效性或细胞对同一刺激在相同条件下发
生不同反应的现象提供了重要的机理上的解释
1151第11期 宋建国，等：上皮细胞向间质细胞转变的调控及其与细胞凋亡的关系
图3 铁蛋白重链(FHC)的下调在TGF-β诱导的EMT中
的作用及其机制示意图
IRS-1 和铁蛋白重链蛋白(FHC)参与调控EMT，
而不参与细胞的凋亡反应。TGF-β1可抑制IRS-1的
表达及磷酸化，抑制人肺癌细胞 A549 细胞的 EMT
以及迁移。人肺癌组织样本分析显示IRS-1 的表达
与 E- 钙黏蛋白的表达水平高度相关。另外，过量
表达IRS-1可以抑制Snail以及Slug基因的表达，减
弱TGF-β 对E- 钙黏蛋白启动子活性的抑制，从而
抑制EMT。基因敲除IRS-1 可以促进Snail 及 Slug
的表达，从而促进EMT 的发生[27]。这些结果表明，
IRS-1在正常情况下起着维持上皮细胞上皮特征的作
用，它的诱导性减少可促使 EMT 的发生，从而改
变细胞的形态特征和运动能力。
Tang等[8]研究还表明，FOXA2 具有与IRS-1 非
常相似的作用[8]。首先，FOXA2 的表达水平与细胞
的上皮细胞特征成正比，而与间质细胞特征成反
比；其次，TGF-β1 诱导的 A549 肺癌细胞的 EMT
伴有FOXA2 的表达水平显著下调；再次，通过RNA
干扰而下调 FOXA2 的表达，可促进细胞的 EMT 和
转移。相反，过表达 FOXA2 则产生对 EMT 和细胞
转移的抑制作用。
细胞内的铁离子对 EMT 的发生也起着重要作
用。TGF-β 抑制细胞内铁离子贮存蛋白 FHC 的表
达，导致细胞内易变铁库(labile iron pool, LIP)的增
加以及活性氧自由基(ROS)生成增加，从而引起p38
MAP 激酶的活化，进而诱导EMT 的发生(图 3)[31] 。
AMPK是一种细胞内普遍存在的丝氨酸/苏氨酸
激酶，其经典功能是参与能量代谢的调控。已有报
道显示AMPK 可以被TGF-β1 所活化[32,33]，但它在
EMT 中的作用完全未知。Wang 等[34]研究表明，抑
制AMPK 或下调AMPK 的表达水平可阻断TGF-β1 诱
导的小鼠肝细胞的EMT和凋亡，说明AMPK在TGF-β1
诱导的小鼠肝细胞的EMT和凋亡过程中起着重要作
用。结果还显示AMPK 的作用是以依赖于Smad3 的
方式实现的。
我们的研究还显示HDAC1 可通过抑制ZO-1 和
E-cadherin的转录来参与TGF-β1 诱导的EMT以及
细胞迁移。过表达功能失活型 HDAC1 或基因沉默
HDAC1，能够抑制 TGF-β1 诱导的 EMT 以及细胞
迁移，并在浸润性肝细胞癌中的表达量明显提高，
提示HDAC1在肝癌转移过程中可能起到一定作用[35]。
与此不同的是，下调HDAC2，并不影响TGF-β1 诱
导的肝细胞EMT，而是明显地减弱了细胞的存活性
并增加了细胞对 TGF-β1 刺激的凋亡反应[36 ]。可
见，HDAC1 和 HDAC2 在 TGF-β1 诱导的 EMT 和细
胞凋亡事件中起着不同的作用。
7　总结与展望
EMT 和细胞凋亡都是十分广泛而基本的生物事
件，与很多生理和病理过程密切相关。这两种事件
在许多情况下也是相互关联和相互影响的。它们在
肿瘤的发生发展、组织再建、纤维化疾病以及胚胎
发育过程中，分别起着不同的作用。很有意思并值
得一提的是：TGF-β 的诸多重大生物学特征和效应
都与细胞凋亡和 EMT 的效应相同；而调控细胞凋
亡和 EMT 又是 TGF-β 的最显著的功能。TGF-β 可
以通过诱导癌前细胞发生凋亡，从而抑制肿瘤的发
表 1 参与调控 EMT 和肝细胞凋亡的一些分子
调控分子 E M T 凋亡(肝细胞)
P K A 促进 促进
p-STAT3 促进 活化
IRS-1 Snail/Slug↓ 抑制 —
铁蛋白水平下调 促进 无影响
易变铁库增加
ROS生成增加
p38MAP激酶活化
一氧化氮 抑制 抑制
ATP水平耗竭
抑制STAT3
A M P K 促进 促进
FoxA2 抑制 —
H D A C 1 促进 促进
H D A C 2 无影响 抑制
蓝色表示主要在肝上皮细胞中的研究发现；黑色表示主要在
肺上皮细胞中的研究发现；“—”符号表示未知
1152 生命科学 第22卷
生；TGF-β 也可以促进肿瘤细胞的迁移以及浸润，
使细胞具有逃逸凋亡和较强的存活能力。
简而言之，TGF-β1 诱导的凋亡和EMT 的不同
命运抉择与细胞的类型有极大的关系。TGF-β1 可
以同时诱导肝细胞的凋亡和EMT，但只能诱导其他
类型上皮细胞的EMT，而不能诱导其凋亡；TGF-β1
诱导的肝细胞同时发生的凋亡和EMT依赖于细胞周
期状态，并与浓度和作用时间有关。如同细胞凋亡
的发生发展一样，许多分子组成的复杂的信号网络
的动态变化和平衡调节控制着EMT。随着研究的不
断深入和拓展，越来越多的分子及其功能必将得到
发现和鉴定。这些分子的表达水平及其调控如何；
它们的作用和相互作用及其途径方式如何；它们是
否与细胞凋亡有一定联系。随着对这些问题的了解
增加，人们对丰富多彩、纷繁复杂的生命现象必然
会取得更好的理论认识和实际把握。
[参　考　文　献]
[1] Thiery JP, Acloque R, Huang RY, et al. Epithelial-mesen-
chymal transitions in development, and disease. Cell, 2009,
139(5): 871-90
[2] Cannito S, Novo E, Di Bonzo LV, et al. Epithelial-mesen-
chymal transition: from molecular mechanisms, redox regu-
lation to implications in human health and disease. Antioxid
Redox Signal, 2010, 12(12): 1383-430
[3] Hey ED. The mesenchymal cells, its role in the embryo, and
the remarkable signaling mechanisms create it. Dev Dyn,
2005, 233(3): 706-20
[4] Nieto MA. The snail superfamily of zinc-finger transcrip-
tion factors. Nat Rev Mol Cell Biol, 2002, 3(3): 155-66
[5] Peinado H, Olmeda D, Cano A. Snail, Zeb and bHLH factors
in tumor progression: an alliance against the epithelial
phenotype? Nat Rev Cancer, 2007, 7(6): 415-28
[6] Katoh M. Human FOX gene family. Int J Oncol, 2004, 25
(5): 1495-500
[7] Song Y, Washington MK, Crawford HC. Loss of FOXA1/2
is essential for the epithelial-to-mesenchymal transition in
pancreatic cancer. Cancer Res, 2010,70 (5): 2115-25
[8] Tang YN, Shu GW, Yuan XW, et al. FOXA2 functions as a
suppressor for tumor metastasis by inhibition of epithelial-
to-mesenchymal transition in human lung cancers. Cell Res,
2010, doi: 10. 1038/cr. 2010. 126
[9] Moustakas A, Heldin CH. Signaling networks guiding epi-
thelial-mesenchymal transitions during embryogenesis and
cancer progression. Cancer Sci, 2007, 98(10):1512-20
[10] Bartram U, Molin DG, Wisse LJ, et al. Double-outlet right
ventricle and overriding tricuspid valve reflect disturbances
of looping, myocardialization, endocardial cushion
differentiation, and apoptosis in TGF-β 2-knockout mice.
Circulation, 2001, 103(22): 2745-52
[11] Sridurongrit S, Larsson J, Schwartz R, et al. Signaling via the
TGF-β type I receptor ALK5 in heart development. Dev
Biol, 2008, 322 (1): 208-18
[12] Valcourt U, Kowanetz M, Niimi H, et al. TGF-β and the
Smad signaling pathway support transcriptomic reprogram-
ming during epithelial-mesenchymal cell transition. Mol Biol
Cell, 2005, 16(14): 1987-2002
[13] Oft M, Heider KH, Beug H. TGFβ signaling is necessary for
carcinoma cell invasiveness and metastasis. Curr Biol, 1998,
8(23): 1243-52
[14] Ashcroft GS, Yang X, Glick AB, et al. Mice lacking Smad3
show accelerated wound healing and an impaired local inflam-
matory response. Nat Cell Biol, 1999, 1(5): 260-6
[15] Kaimori A, Potter J, Kaimori JY, et al. Transforming growth
factor-β1 induces an epithelial-to-mesenchymal transition
state in mouse hepatocytes in vitro. J Biol Chem, 2007, 282
(30): 22089-101
[16] Saika S, Ikeda K, Yamanaka O, et al. Transient adenovi-
ral gene transfer of Smad7 prevents injury-induced
epithelialmesenchymal transition of lens epithelium in mice.
Lab Invest, 2004, 84(10): 1259-70
[17] Song JG. EMT or apoptosis: a decision for TGF-β. Cell
Res, 2007, 17(4): 289-90
[18] Yang YN, Pan XC, Lei W, et al. Transforming growth factor-β1
induces epithelial-to-mesenchymal transition and apoptosis
via a cell cycle-dependent mechanism. Oncogene, 2006, 25
(55): 7235-44
[19] Valdés F, Alvarez AM, Locascio A, et al. The epithelial
mesenchymal transition confers resistance to the apoptotic
effects of transforming growth factor-β in fetal rat hepatocytes.
Mol Cancer Res, 2002, 1(1): 68-78
[20] Robson EJ, Khaled WT, Abell KW, et al. Epithelial-to-mes-
enchymal transition confers resistance to apoptosis in three
murine mammary epithelial cell lines. Differentiation, 2006,
74(5): 254-64
[21] Zhang KH, Song JG. EMT and tumor. Chem Life (Chinese),
2008, 28(5): 523-26
[22] Wu WS, Heinrichs S, Xu D, et al. Slug antagonizes p53-
mediated apoptosis of hematopoietic progenitors by repress-
ing puma. Cell, 2005, 123(4): 641-53
[23] Vega S, Morales AV, Ocaña OH, et al. Snail blocks the cell
cycle and confers resistance to cell death. Genes, 2004, 18
(10): 1131-43
[24] Puisieux A, Valsesia-Wittmann S, Ansieau S. A twist for
survival and cancer progression. Br J Cancer, 2006, 94(1):
13-7
[25] Wu Y, Zhou BP. New insights of epithelial-mesenchymal
transition in cancer metastasis. Acta Biochim Biophys Sin,
2008, 40(7): 643-50
[26] Yu L, Hébert MC, Zhang YE. TGF-β receptor-activated p38
MAP kinase mediates Smad-independent TGF-β responses.
EMBO J, 2002, 21(14): 3749-59
[27] Shi J, Wang DM, Wang CM, et al. Insulin receptor sub-
strate-1 suppresses transforming growth factor-β1-medi-
ated epithelial-mesenchymal transition. Cancer Res, 2009,
69(18): 7180-7
[28] Tian HY, Zhang KH, Gao X, et al. Comparative proteomic
analysis transforming growth factor-β. Biochim Biophys
1153第11期 宋建国，等：上皮细胞向间质细胞转变的调控及其与细胞凋亡的关系
Acta, 2009, 1794(10): 1387-97
[29] Yang YN, Pan XC, Lei WW, et al. Regulation of transform-
ing growth factor-β 1-induced apoptosis and epithelial-to-
mesenchymal transition by protein kinase A and signal trans-
ducers and activators of transcription 3. Cancer Res, 2006,
66(17): 8617-24
[30] Pan XC, Wang XD, Lei WW, et al. Nitric oxide suppresses
transforming growth factor-β1-induced epithelial-to-mesen-
chymal transition and apoptosis in mouse hepatocytes.
Hepatology, 2009, 50(5): 1577-87
[31] Zhang KH, Tian HY, Gao X, et al. Ferritin heavy chain-
mediated iron homeostasis and subsequent increased reac-
tive oxygen species production are essential for epithelial-
mesenchymal transition. Cancer Res, 2009, 69(13): 5340-8
[32] Suzuki A, kusakai G, Shimojo Y, et al. Involvement of trans-
forming growth factor-β 1 signaling in hypoxia-induced
tolerance to glucose starvation. J Biol Chem, 2005, 280(36):
31557-63
[33] Sag D, Carling D, Stout RD, et al. Adenosine 5-monophos-
phate-activated protein kinase promotes macrophage polar-
ization to an anti-inflammatory functional phenotype. J
Immunol, 2008, 181(12): 8633-41
[34] Wang XD, Pan XC, Song JG. AMP-activated protein kinase
is required for induction of apoptosis and epithelial-to-
mesenchymal transition. Cell Signal, 2010, 22(11):1790-7
[35] Lei WW, Zhang KH, Pan XC, et al. Histone deacetylase 1
mediates transforming growth factor-β1-induced epithelial-
mesenchymal transition. Int J Biochem Cell Biol, 2010, 42(9):
1489-97
[36] Lei WW, Zhang KH, Pan XC, et al. Histone deacetylase 1
and 2 exert opposite effects on apoptosis via opposing regu-
lation of ERK1/2. Cell Death Dis, 2010, 1: e44