全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 19卷 第 4期
2007年 8月
Vol. 19, No. 4
Aug., 2007
一氧化氮在炎性疼痛中的作用
李　其，洪炎国*
(福建师范大学生命科学学院神经生物学实验室，福州 350108)
摘　要：一氧化氮(nitric oxide，NO)是细胞内重要的信使分子和神经递质，它参与多种生命活动，包
括炎性疼痛。NO对炎性疼痛的发展和维持起到了重要的作用。研究 NO在疼痛中所起到的作用及其机
制有利于阐明痛觉生理和发现疼痛治疗的新手段。目前研究表明，脊髓水平NO参与炎性疼痛调制的可
能机制主要有 NO/cGMP途径、参与调控即刻早期基因、与其他神经递质的协同作用。另外研究表明，
3种类型的一氧化氮合酶(nitric oxide synthases，NOS)在炎性疼痛过程中被激活或者有不同程度的增强
表达。
关键词：一氧化氮； 一氧化氮合酶； 炎性痛
中图分类号：Q426；R364.5　　文献标识码：A
The effect of nitric oxide in inflammatory pain
LI Qi, HONG Yanguo*
(College of Life Science, Fujian Normal University, Fuzhou 350108, China)
Abstract: Nitric oxide (NO) is involved in the pathological process of inflammatory pain and plays a critical role
in the development and maintenance of hyperalgesia. The study of the effect and mechanism of nitric oxide can
help to elucidate physiology of inflammatory pain and discover the clinical therapy. Several lines of evidence
have been accumulated to suggest that nitric oxide produce inflammatory pain via NO/cGMP pathway, expression
of immediate early genes, and interacting with other neurotransmitter. Three isoforms of NOS are found and
facilitate the induction of pain. They exert the different effects on the development and maintenance of inflam-
matory pain.
Key words: nitric oxide; nitric oxide synthases; inflammatory pain
收稿日期：2007-01-18；修回日期：2007-04-16
基金项目：国家自然科学基金(30470565，30570600); 福建省教育厅资助项目 (2005K017)
作者简介：李 其(198 3—)，男，硕士研究生；洪炎国(194 9—)，男，教授，博士生导师，* 通讯作者，E-mail:
yhong@fjnu.edu.cn
文章编号 ：1004-0374(2007)04-0423-04
一氧化氮(nitric oxide，NO)是具有生物活性的
气体分子，既是细胞间和细胞内重要的信使分子，
也是一种神经递质。它参与机体的许多生理过程和
生命活动，如细胞信号传递、神经修复、疼痛调
制、血液循环、免疫应激反应等[1]。研究表明，NO
在炎性疼痛的形成和维持中发挥重要作用[2]。
在生物体内，NO由一氧化氮合成酶(nitric oxide
synthases，NOS)催化 L-精氨酸(L-arginine, L-Arg)
而产生，作用于其所在细胞，或者透过细胞膜扩散
而作用于邻近细胞。由于是气体，且半衰期非常
短，很难直接准确测定 N O 含量，因此，在研究
中一般测定NOS，以此间接反映NO的生成速度和
量[3]。NOS有 4种类型：神经元型(neuronal NOS，
nNOS)、内皮型(endothelial NOS，eNOS)、诱导
424 生命科学 第 19卷
型(inducible NOS，iNOS)和线粒体型(mitochondrial
NOS，mtNOS)[4-5]。nNOS和 eNOS是 Ca2+依赖型[6]，
主要存在于脊髓和大脑中，它们产生的NO作用持
续几分钟；而 iNOS为非 Ca2+依赖型，主要存在于
巨噬细胞、星形胶质细胞中，一般产生的NO可以
持续几个小时，甚至更长。mtNOS存在于线粒体
内膜，与其他类型的NOS有 50%－ 60%相同基因
序列。在脊髓水平的疼痛调制过程中，主要有前三
种 NOS参与作用；mtNOS的作用尚不明确。
1　NO在炎性痛中的作用
1.1　外周组织炎性疼痛的形成及传递
炎性痛是指由创伤、感染等引起的外周组织损
伤导致炎症时所发生的疼痛，主要表现为痛觉过敏
(由痛刺激引起的异常增强的痛反应)。在动物实验
疼痛模型中，注射福尔马林、角叉菜胶、弗氏佐
剂、尿素等都可以导致炎性痛[3 ]。
在炎性痛的传递过程中，伤害性刺激使受损伤
的组织和周围细胞释放化学物质，如 5-羟色胺(5-
HT)和乙酰胆碱(ACh)等，这些物质通过与相应受体
的结合而激活伤害性感受器，产生的传入冲动到脊
髓背角[7]。在脊髓背角中，传入的伤害性信息通过
增加谷氨酸(GLU)、兴奋性神经肽、神经营养因
子、NO 等神经递质的释放，刺激第二信使系统，
增加 Ca2+内流、蛋白激酶磷酸化等，使脊髓背角神
经元反应增强，产生中枢敏感化：对阈上刺激反应
增强，持续时间延长(痛觉过敏)；并使神经元的兴
奋阈值降低，在正常情况下无伤害性的刺激即可激
活传递伤害性信息的神经元，产生疼痛(痛觉超
敏)。中枢敏感化是外周组织的伤害性刺激所产生
的脊髓后角功能性改变而导致的病理变化[3, 8]。
NO参与外周组织炎性疼痛的形成和传递。在
外周，注射致炎物质后，NO从周围组织的内皮细
胞、白细胞中释放，N O 扩张微动脉血管，提高
微动脉血管的渗透性；NO促进细胞因子(cytokins)、
游离氧分子和前列腺素等的释放，产生(红肿热痛)
炎症现象。因此，NO被认为是炎症环境的组成部
分[1]，并且在脊髓水平，NO还可以通过多种途径
参与对疼痛传递的调制。
1.2　脊髓水平NO参与炎性疼痛调制的可能机制
1.2.1　NO/cGMP通路　伤害性刺激产生的神经冲动
从外周传导到脊髓后，促使脊髓背角神经元兴奋性
氨基酸(excitatory amino acids，EAAs)，如谷氨酸
等分泌增加。这些兴奋性氨基酸激活NMDA受体，
使受体通道开放，导致 Ca2+内流 。在细胞内，内
流的 Ca2+与钙调蛋白(CaM)偶联，在还原型辅酶Ⅱ
(NADPH)、四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)、
黄素腺嘌呤二核苷酸(flavin adenine dinucleotide，
FAD)等辅助因子存在的条件下，NOS以分子氧和
L-Arg为底物，反应生成 NO。生成的 NO进而激
活可溶性鸟苷酸环化酶(soluble guanylate cyclase，
sGC), 引起细胞内环磷酸鸟苷(cyclic guanosine
monophosphate，cGMP)增加，激活蛋白激酶、离
子通道和磷酸酯酶等，从而使脊髓背角伤害感受性
神经元兴奋，把伤害性信息进一步传向脑中枢[9-11]。
1.2.2　调控即刻早期基因(immediate early genes,
IEGs)表达　IEGs，如 c-fos、c-jun等基因能够在接
受伤害性刺激后，编码特异性 DNA结合蛋白，快
速的调控其他相关的基因表达，从而影响靶基因的
转录并参与疼痛信息的传递，并且 IEGs能够将短暂
的各种生理信号转变为细胞长时程的反应，与神经
可塑性的长时程改变有关，它是联系细胞生化改变
与细胞最终对外部疼痛刺激发生特异性反应的中介
物。NO与中枢神经系统中 IEGs的表达有很紧密的
关系。一般认为，外周伤害刺激作用使中枢神经系
统中的NO增多，进而导致 cGMP增加，从而通过
蛋白磷酸化等作用诱导 IEGs的大量表达。在皮下注
射福尔马林诱发的大鼠炎性痛模型中，应用NOS的
非选择性抑制剂 L-NG-硝基精氨酸甲酯(L-NG-nitro-
arginine methyl ester，L-NAME)，nNOS的选择性
抑制剂 7-硝基吲唑(7-nitro-indazole，7-NI)都使脊髓
背角 c-fos的表达减少[12-14]。Wu等[15]通过鞘内给与
NO的供体，证实了内、外源NO都会诱导 c-fos在
脊髓背角浅层的表达。这些研究都表明NO可以通
过 IEGs对细胞内其他基因进行调控，引起神经可塑
性变化，调控炎性疼痛的产生和维持过程。
1.2.3　NO与其他递质的协同作用　神经递质和各种
炎性因子，如 EAAs、前列腺素(prostaglandins，
PGs)、P物质、阿片肽、Ca 2+等在疼痛的产生过
程中，既有各自的作用方式，又相互作用[16] ：促
炎因子既刺激伤害性感受器，也促使胶质细胞中
NOS 的mRNA表达[17] ；NO则可以作用于胶质细
胞，进一步促进炎性因子的产生。NO可以激活环
氧合酶 -2(cyclooxygenase-2，COX-2)产生 PGs，L-
NAME则可以抑制激活的胶质细胞释放 PGs[18-20]。
在脊髓背角EAAs的增加对痛觉过敏的发展和维持有
着重要的作用，研究表明，NO也可以促进 EAAs
425第 4期 李　其，等：一氧化氮在炎性疼痛中的作用
的释放，从而诱发 EAAs/NMDA/NO/cGMP通路，
产生正反馈的级联效应[21-22]。
2　NO以及NOS在炎性疼痛中的作用
已经证明，在脊髓水平NO参与疼痛的传递和
调制，对炎性痛的传递和维持有着重要作用。在鞘
内[23]、关节内[14]、腹腔内[24]、静脉[2]等注射 NOS
的非选择性抑制剂，均可剂量依赖地减少炎性痛所
致的各种痛觉表现，降低痛觉过敏，减少 c-fos的
产生；NO的供体则起到了增加痛反应的作用。各
种类型的一氧化氮合成酶在炎性疼痛过程中被激活
或者增强，对炎性疼痛的发展和维持有着重要的作
用。另外，各种实验说明，N O 也参与了脊髓神
经元长时程增强(long-term potentiation，LTP)[25-26]。
2.1 nNOS
实验表明，在伤痛等病理情况下，大脑和脊
髓 nNOS的表达都会上调[27]。Wu等[15, 28]报道外周注
射角叉菜胶引发炎症能使脊髓 nNOS mRNA的表达
增加。鞘内连续注射NOS非特异性抑制剂和 nNOS
特异性抑制剂，都可以明显地抑制炎性痛的发生和
维持；并且可以减少 c-fos在脊髓背角浅层的表达。
这些都说明了 nNOS参与炎性痛的发展和维持[29]。
2.2　eNOS
普通大鼠在后足注射角叉菜胶后，鞘内注射
7-NI，可以剂量依赖地抑制前期(2－ 4 h)和后期(24
h时)痛觉过敏；但是对于 nNOS基因缺陷型的老
鼠，只有后期的痛觉过敏受到抑制，而前期的痛觉
过敏却没有影响。这说明在 nNOS基因缺陷型的前
期有其他物质弥补 nNOS的缺失，导致了痛觉过敏
的产生。Tao等[30]进一步在 nNOS基因缺陷型中注
射 eNOS的特异性抑制剂N-亚胺乙基 -L-鸟氨酸[L-
N-(1-iminoethyl)-omitine，L-NIO]，发现前后两个
时期的痛觉过敏都被抑制；另外，发现 nNOS基因
缺陷型与正常型相比，基因缺陷型中 eNOS的含量
显著增加。由此证明了在痛觉传递和维持中，
eNOS发挥着“后备军”的作用，可以弥补 nNOS
的缺失。O’Dell等[31]还发现在 nNOS缺陷型的长时
程增强(long-term potentiation，LTP)中，也是由
eNOS在突触后的细胞产生NO；并且 LTP可以被
e N O S 的特异性抑制剂所阻断。由此可以看出，
eNOS也可以参与对疼痛的调制，参与神经可塑性
的变化。
2.3　iNOS
正常情况下，神经组织中 iNOS的表达水平很
低。但是在伤痛病理情况下，以及如注射酵母聚
糖[32]、辣椒素[28]、角叉菜胶等致炎化合物后，在
大脑和脊髓中的神经胶质细胞和免疫系统中的某些
细胞中，都可以检测到 iNOS mRNA大量表达，产
生 iNOS来供给NO。这主要是因为外周组织的炎症
导致脊髓中细胞因子的释放，从而诱导产生 iNOS[33]。
在大鼠角叉菜胶炎症痛模型，鞘内注射 iNOS的特
异性抑制剂 L-N-(1- 亚胺乙基)- 赖氨酸[L-N-(1-
iminoethyl)-lysine，L-NIL]，可以观察到前期痛觉
反应完全正常，而在后期所表现的痛觉过敏则被抑
制[6]。GW274150[34]、AR-C10222(iNOS特异性抑
制剂)[35]都可以产生镇痛作用。这些表明了 iNOS参
与了对炎性痛维持阶段的调制作用；T a o 等[6 ]在
iNOS基因缺陷型老鼠中，注射角叉菜胶后前后两
个时期所表现出来的痛觉过敏与基因正常型老鼠完
全一样，这可能说明 iNOS在疼痛调制中不是必需
的。另外，他们还发现在 i N O S 基因缺陷型中，
nNOS的含量显著增加，eNOS的含量却没有变化，
鞘内注射 7-NI则可以明显抑制痛觉过敏，而注射
7-NIO (eNOS的选择性抑制剂)却没有任何作用，这
就证明了在 iNOS 基因缺陷型中，主要通过 nNOS
的过表达补偿。
综上所述，nNOS在受到伤害信息刺激后表达
增多，对炎性痛的发展和维持起着至关重要的作
用；而 iNOS参与了对炎性疼痛的调制作用；eNOS
则是在疼痛调制的过程中，在NO缺乏的情况下发
挥作用，以补偿NO生成的不足，并也可以影响神
经可塑性的变化。
动物的炎性疼痛模型可以模仿临床炎症痛，清
楚认识炎性痛的作用机制将会为疼痛的治疗提供新
的方法和途径。N O 是重要的信使分子和神经递
质，在炎性疼痛中发挥着重要作用。随着分子生物
学技术发展、新的研究方法的出现、新型抑制剂和
激活剂的发现，对 NOS 的活性强度、作用部位、
作用时间、基因表达机制的研究将越来越深入，人
们将彻底认识NO在疼痛中所起到的作用以及其作
用机制，并由此发展出治疗疼痛的新型方法。
[参　考　文　献]
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