全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第6期
2010年6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0579-04
收稿日期：2009-11-03；修回日期：2010-04-17
基金项目：国家自然科学基金项目(30873366)
*通讯作者：E-mail: Woxdtcm@126.com
巨噬源性泡沫细胞形成过程中的机理研究及其进展
周　云，沃兴德*
(浙江中医药大学生命科学学院，杭州310053)
摘　要： 巨噬源性泡沫细胞的形成是动脉粥样病变的关键环节，清道夫受体与胆固醇代谢相关受体在
此过程中发挥极其重要的作用。下面就泡沫细胞形成过程中的关键因素及机理做如下综述，并探讨通过
调节这些潜在因素和机理，开发靶向药物治疗方法，有效抑制动脉粥样硬化的发生发展。
关键词： 巨噬细胞；清道夫受体；酰基辅酶 A ：胆固醇酰基转移酶（A C A T）；A T P 结合盒转运子
AI (ABCA1); 胆固醇酯转运蛋白(CETP)
中图分类号：Q555+.3 文献标识码：A
The mechanism research of the macrophage-derived foam cell
formation and its progress
ZHOU Yun, WO Xing-de*
(College of Life Science, Zhejiang Traditional Chinese Medicine, Hangzhou 310053, China)
Abstract: The formation of macrophage derived foam cells is a key link to atherosclerotic lesions,Scavenger
Receptors and other relative receptors in cholesterol metabolism play an important role in this process. The
following review is on the key factors and mechanisms of foam cells formation,and discuss the potential by
modulating these factors and mechanisms, in order to develop targets-specific therapeutics for efficient treat-
ment of atherosclerosis.
Key words: macrophage; scavenger receptor; ACAT; ABCA1;CETP
动脉粥样硬化是多因素参与的复杂病理过程，
在其早期，泡沫细胞的形成是主要的病理特征。现
已证实氧化型低密度脂蛋白(oxidized LDL, OxLDL)
是动脉粥样硬化开始和放大因子。OxLDL 通过其溶
血卵磷脂部分，对单核细胞有强大的趋化作用，能
吸引和滞留单核细胞，使进入内膜的单核细胞被激
活并分化成巨噬细胞。巨噬细胞大量表达多种受
体，介导修饰脂蛋白的入胞，这种无反馈性调节的
摄取脂蛋白，导致大量脂质蓄积，形成泡沫细胞。
在此过程中，有多种因素参与协同作用。
1　清道夫受体(scavenger receptor, SR)与巨噬
源性泡沫细胞
巨噬细胞通过细胞表面低密度脂蛋白(LDL)受体
摄取 LDL且受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节。因
而,细胞外LDL水平增加并不引起细胞内胆固醇含量
的增加。但是,当 LDL 氧化修饰形成Ox LDL 后，
其受体识别位点发生了改变，即不能由LDL受体识
别，产生了 OxLDL 自身受体结合位点，被巨噬细
胞上的清道夫受体或其他OxLDL 受体识别和摄取，
且不受细胞内胆固醇浓度的负反馈调节。经清道夫
受体吞噬的OxLDL 被转运到溶酶体，胆固醇酯被水
解成游离胆固醇和脂肪酸。过剩的游离胆固醇在酰
基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(Acyl-CoA: cholesterol
acyltransferase, ACAT) 的作用下被酯化，从而使胆
固醇酯在细胞内过量积聚而形成泡沫细胞。参与动
脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)发生的SR 主要包
括 SR-A、CD36 以及 LOX-1 等。
580 生命科学 第22卷
1.1　SR-A
巨噬细胞清道夫受体(scavenger receptors
classA，SR)根据LDL中所含氨基酸种类的不同主要
分为SA-I和 SA-II，它们是三聚体跨膜糖蛋白，是
识别及吞噬修饰LDL(如 OxLDL、AcLDL)的细胞膜
受体。众多研究已确认它们在泡沫细胞和动脉粥样
硬化形成过程中的作用[1-3]。研究表明，由于SR-AII
的特殊结构，更易识别、吞噬AcLDL[4]。在SRA-II
赖氨 酸突变的小鼠中，AcLDL 的摄取量显著低于
SRA-II转染的小鼠，表明SRA-II中的赖氨酸簇是结
合AcLDL 的必要区域。Lam 等[5]在比较氧化、糖基
化，以及氧化糖基化LDL 对各种巨噬细胞清道夫受
体表达影响的实验中，发现氧化糖基化LDL 能倍增
SRA 和 CD36 的表达，显著诱导了细胞内胆固醇酯
的蓄积。
1.2　CD36
CD36是SR-B家族成员之一， 是巨噬细胞表面
识别和内吞氧化LDL的主要受体[6]。CD36 在体内的
配基相当广泛，参与繁杂的病理生理过程。研究证
实，CD36 缺失能显著降低巨噬细胞吞噬 OxLDL 的
能力以及动脉损伤程度[7]。如何调控CD36的表达以
降低 AS 的发病率已成为研究抗 AS 药物的靶点之
一。CD36 的配基与信号传导过程相关，其中过氧
化物酶体增殖物激活受体γ (Peroxisome Proliferator
Activated Receptor-γ, PPARγ)被认为是调节 CD36表
达的关键因子[8]。然而有研究发现，PPARγ 激动剂
虽使CD36 表达增高，但并没有加重造模动物的动
脉损伤，反而减轻了病情，可能机制是 PPAR γ 激
动剂通过对抗其他炎症因子的活性而抑制了炎症反
应，同时诱导HDL 相关受体参与胆固醇逆运转，从
而对抗了CD36 表达增高带来的影响[9,10]。AS 是多
因素参与的复杂病变过程，如何调节各因素之间的
平衡来减少 AS 的发生值得深入研究。
1.3　LOX-1
LOX-1是1997年发现的一种外源性凝集素样氧
化性低密度脂蛋白受体，属于E 类SR，是内皮细胞
膜上OxLDL 特异性受体，它不仅能介导内皮细胞识
别、摄取 OxL D L，诱导各种血管炎性反应，造成
内皮功能障碍，而且本身也可作为内皮粘附分子，
促进OxLDL 和细胞聚集于血管壁，加速脂质沉积，
加剧粥样斑块的不稳定性[11]。最初认为 LOX-1为内
皮细胞所特有，后来发现在人源和鼠源巨噬细胞上
都有表达，且LOX-1 的上调受肿瘤坏死因子(TNF-
α)表达的影响[12]。在动脉粥样硬化中，LOX-1 与
OxLDL 结合后活化细胞内信号传导[13]，包括丝裂原
活化蛋白激酶 (MAPK)等，使一些生长因子和转录
因 子 如 M C P - l 和 N F - κB mRNA 表达增强，一些黏附
分子和炎性分子也表达增加，引起单核细胞等向内
皮下聚集，导致单核细胞吞噬大量OxLDL 而形成泡
沫细胞。LOX- 1 能诱导多因素参与 AS 发展过程，
是近年来研究抗动脉粥样硬化药物靶点之一。
2　胆固醇代谢与巨噬源性泡沫细胞
胆固醇在细胞内以游离胆固醇及胆固醇酯两种
形式存在。细胞内的胆固醇来源有二：通过 L D L
受体(low density lipprotein receptor, LDLR)途径外源
性摄入，或利用乙酰 Co A 等原料自身合成。正常
生理状态下，细胞的胆固醇无论是外源性摄入还是
内源性合成，均通过一个依赖于胞内胆固醇水平的
反馈调节系统，即主要通过SCAP–SREBPs–LDLR/
HMG-CoA reductase蛋白之间的相互作用来保证细胞
内胆固醇的稳态平衡。一旦这个平衡被打破，将会
造成胆固醇，尤其是胆固醇酯在细胞内异常积聚。
当胞内胆固醇水平升高时，SCAP-SREBP 复合物会
滞留在内质网，LDLr/HMGCoA 还原酶基因的转录
就会停止[14,16]。巨噬细胞内影响胆固醇代谢失衡的
因素有：酰基辅酶 A ：胆固醇酰基转移酶、A T P
结合盒转运子 AI、胆固醇酯水解酶、胆固醇脂转
运蛋白等。
2.1　酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(Acyl-CoA:
cholesterol acyltransferase, ACAT)
ACAT 能够催化胆固醇与长链脂肪酸生成胆固
醇酯，是调节体内胆固醇代谢平衡的关键酶。
ACAT 有两种亚型：ACAT1 和 ACAT2。ACAT2 只
在肝脏和小肠细胞中表达,主要参与胆固醇的吸收和
脂蛋白的装配[17]，而 ACAT1广泛分布于人体的各种
组织中，在巨噬细胞和分泌类固醇激素的细胞中水
平最高，主要作用是维持细胞内胆固醇的代谢平
衡。研究表明，在 THP-1 单核细胞经 PMA 诱导分
化成巨噬细胞的过程中，ACAT1 基因表达及其酶活
性均上调[18,19]。高表达脂肪分化相关蛋白的THP-1
巨噬细胞内ACAT1 表达增加，促进胆固醇积蓄，加
入 ACAT1 抑制剂后，ACAT1 的表达下调，细胞内
胆固醇酯比重下降，实验提示ACAT1 影响细胞内脂
质积蓄，参与了动脉粥样硬，原因可能是THP-1 在
经PMA 诱导的过程中激动PKC介导的信号传导途径
对ABCA1基因进行调节[20]; 也可能是PMA通过促进
过氧化物酶体增殖因子激活受体 δ(PPAR δ)，诱导
581第6期 周　云，等：巨噬源性泡沫细胞形成过程中的机理研究及其进展
炎症因子的释放和清道夫受体的表达，从而使
THP-1 单核细胞中的胆固醇含量明显增加[21]，胆固
醇是 ACAT1 的特异性作用底物, 因此能在底物水平
促进 ACAT1 酶活性[22]，使细胞内胆固醇积聚。
2. 2　ATP结合盒转运子 Al (ATP Binding cassette
transporter A1, ABCA1)
AB CA 1 是一种整合膜蛋白，在胆固醇逆运转
(RCT)和 HDL 生成的起始步骤中起重要作用[23]。被
称作 RCT 的守门者。它以 ATP 为能源促进细胞内
游离胆固醇和磷脂的流出。结合到细胞表面的载脂
蛋白AI 与经ABCA1 转运出的游离胆固醇和磷脂结
合,形成新生的 HDL。ABCA1 功能障碍将导致巨噬
细胞内大量的胆固醇沉积而成为泡沫细胞,继而浸润
血管壁，促进AS 的发生发展。ABCA1 的表达受肝X
受体/视黄醇X受体(LXR/RXR)等多种因子的调控[24]，
且 ABCA1mRNA 的表达能够反映 LXRa mRNA 的表
达[25]，具有共同趋向性。然而研究显示在动脉粥样
硬化斑块中，ABCA1 和 LXRa 的 mRNA 显著增加，
而ABCA1蛋白表达量却是降低的[26]。这个惊奇的发
现暗示了mRNA 的水平是否精确反应了蛋白的表达
水平，尤其对于 ABCA1 的 mRNA 来说，值得思考，
可能mRNA 转录后的调控是ABCA1 基因表达的重要
环节。有一点值得肯定的是，ABC A 1 蛋白在动脉
粥样硬化斑块中显著降低，严重影响胆固醇外流，
是致动脉粥样硬化的关键因素之一[27]。
2. 3　胆固醇酯转运蛋白(cholesterol ester transfer
protein, CETP)
C E T P 是胆固醇逆转运过程中的关键酶之一，
它将HDL中的CE 转运至含载脂蛋白B的脂蛋白中，
促进 HDL 与 LDL 间的 CE 和 TG 的交换，使得 HDL
水平下降。CE 是存在于泡沫细胞中的主要脂质物
质，如果LDL 中的 CE 为动脉管壁上的巨噬细胞摄
取则促使泡沫细胞产生和聚集，进一步增加发生动
脉粥样硬化的危险。胆固醇酯酶抑制剂的研发旨在
抑制 CETP 活性以提高 HDL 的水平，降低 VLDL 和
LDL 对心血管的损伤。Torcetrapib 是一种新型的
CETP 抑制剂，研究显示，它能显著降低LDL 和升
高HDL的作用[28,29]; 但临床研究发现，它并不能阻
止和延缓冠状动脉因粥样硬化导致的狭窄，甚至导
致血压升高，病情恶化[30,31]。胆固醇酯转运蛋白抑
制剂确实能有效升高高密度脂蛋白胆固醇水平，但
HDL 不同类型有不同的意义。目前对CETP 抑制剂
是否能有效减少动脉粥样硬化的危险程度尚不明确。
2.4　胆固醇酯水解酶(cholester ester hydrolase,
CEH)
细胞内过多的游离胆固醇对细胞有毒害作用[32]，
一般通过胆固醇逆运转排出胞外，或者经 ACAT 作
用酯化贮存在细胞内。胆固醇酯在巨噬细胞中大量
贮存是形成动脉粥样斑块的中心环节。细胞外受体
介导的游离胆固醇流出量受限于细胞内胆固醇酯的
水解，巨噬细胞内的胆固醇酯只有被水解成游离的
胆固醇后才能被转运到胞外。巨噬细胞内主要含有
两种胆固醇酯水解酶，一种是位于溶酶体内的酸性
胆固醇酯酶(ACEH); 另一种是位于细胞质内的中性胆
固醇酯酶(NCEH)。溶酶体内酸性酯酶可催化中长链
甘油三酯和胆固醇酯水解，该酶活性缺失可导致胆
固醇酯和甘油三酯在体内大多数器官组织内大量堆
积。研究证实在 LDL 受体敲除的小鼠中，高表达
的CEH能够显著降低饮食诱导的动脉粥样硬化的发
生[33 ]。在小鼠巨噬细胞中，转基因高表达的 CEH
能提高巨噬细胞内 FC 的外流，显著降低了高脂高
胆固醇诱导的动脉粥样硬化斑块的损伤。另外，研
究发现，在动脉粥样硬化易感性物种中，CEH 显著
降低，表明CEH 具有抗动脉粥样硬化的作用[34,35]。
3　展望
OxLDL 在动脉粥样硬化中是开始和放大因子，
如果能有效抑制LDL的氧化修饰过程，阻止巨噬细
胞表面清道夫受体无限制性摄取OxLDL，延缓或阻
断巨噬细胞泡沫化过程，那么该过程可将作为防治
动脉粥样硬化的重要措施。深入了解脂质氧化修饰
与泡沫细胞相关清道夫受体的作用机制，胆固醇代
谢的关键调控步骤及其影响因素，以它们为靶点进
行高通量化合物筛选，寻找具有降低OxLDL 和 LDL
以及升高有功能性HDL的化合物,达到延缓甚至抑制
泡沫细胞形成的目的，从调节脂代谢入手，为防治
动脉粥样硬化寻找新的突破口。
[参　考　文　献]
[1] Babaev VR, Gleaves LA, Carter KJ,et al. Reduced athero-
sclerotic lesions in mice deficient for total or macrophage-
specific expression of scavenger receptor-A. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 2000, 20(12): 2593-9
[2] Kunjathoor VV, Febbraio M, Podrez EA, et al. Scavenger
receptors classA-I/II and CD36 are the principal receptors
responsible for the uptake of modified low density lipopro-
tein leading to lipid loading in macrophages. J Biol Chem,
2002, 277(51): 49982-8
[3] Suzuki H, KuriharaY, Takeya M, et al. A role for macroph-
582 生命科学 第22卷
age scavenger receptors in atherosclerosis and susceptibility
to infection. Nature, 1997, 386(6622): 292-6
[4] Leyva FJ, Pershouse MA, Holian A. Modified low density
lipoproteins binding requires a lysine Cluster region in the
murine macrophage scavenger receptor class A type II. Mol
Biol Rep, DOI10. 1007/s11033-009-9837-3
[5] Lam MC, Tan KC, Lam KS. Glycoxidized low-density lipo-
protein regulates the expression of scavenger receptors in THP-
1 macrophages [J]. Atherosclerosis, 2004 , 177 (2) : 313 - 20
[6] Cawla A, Barak Y, Nagy L, et al. PPAR-γdependent and
independent effects on macrophage gene expression in lipid
metabolism and inflammation. Nat Med, 2001, 7(1): 23-4
[7] Febbraio M, Hajjar DP, Silverstein RL. CD36: A class B
scavenger receptor involved in angiogenesis, atherosclerosis,
inflammation, and lipid metabolism. J Clin Invest, 2001,
108(6): 785-91
[8] POHL J, RING A, EHEHALT R, et al. Long-chain fatty
acid uptake into adipocytes depends on lipid raft function.
Biochemistry, 2004, 43(14): 4179-87
[9] Marx N, Duez H, Fruchart JC, et al. Peroxisome proliferator-
activated receptors and atherogensis regulators of gene ex-
pression in vascular cells. Circ Res, 2004, 94(9): 1168-78
[10] Nicholson AC, Hajjar DP. CD36, Oxidized LDL and PPAR-
γ. Pathological interactions in macrophages and atherosclerosis.
Vascul Pharmacol, 2004, 41(4-5): 139-46
[11] Saito A, Fujimura M, Inoue T, et al. Relationship between
lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor 1 ex-
pression and preoperative echogenic findings of vulnerable
carotid plaque. Acta Neurochir: wien, 2010, 152(4): 589-95
[12] Moriwaki H, Kume N, Kataoka H, et al. Expression of lec-
tin-like oxidized low density lipoprotein receptor-1 in hu-
man and murine macrophages: Upregulated expression by
TNF-α. FEBS Lett, 1998, 440(1-2): 29-32
[13] Li D, Mehta JL. Upregulation of endothelial receptor for oxi-
dized LDL(LOX-1)by oxidized LDL and implications in
apopotosis of human coronary artery endothelial cells evidence
from use of antisense LOX-1 mRNA and chemical inhibitors.
Arteroscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20(4): 1116-22
[14] Fischer M, You M, Matsumoto M, et al. Peroxisome
proliferator-activated receptor alpha(PPARα) agonist treat-
ment reverses PPARα dysfunction and abnormalities in
hepatic lipid metabolism in ethanol-fed mice. J Biol Chem,
2003, 278(30): 27997-8004
[15] Crabb DW, Galli A, Fischer M, et al. Molecular mechanisms
of alcoholic fattyliver: role of peroxisome proliferator-acti-
vated receptor α. Alcohol, 2004, 34(1): 35-8
[16] Braissant O, Foufelle F, Scotto C, Dauca M, Wahli W. Dif-
ferential expression of peroxisome proliferator-activated
receptors(PPARs): tissue distribution of PPAR-α, -β, and-
gamma in the adult rat. Endocrinology, 1996, 137(1): 354-66
[17] Hori M, Satoh M, Furukawa K, et al. Acyl-Coenzyme A:
cholesterol acyltransferase-2(ACAT-2) is responsible for
elevated intestinal ACAT activity in diabetic rats. Arterioscler
Thromb Vasc Biol, 2004, 24(9): 1689-95
[18] Chang CCY, Huh HY, Cadigan KM, et al. Molecular cloning
and functional expression of human acyl coenzyme A: cho-
lesterol acyltransferase cDNA in mutant Chinese hamster
ovary cells. J Biol Chem, 1993 , 268(28): 20747-55
[19] 袁中华, 刘晓辉, 王中群, 等. 脂肪分化相关蛋白通过蛋白
激酶 C和酰基辅酶 A胆固醇酰基转移酶 1促进 THP - 1巨
噬细胞蓄积脂质. 中国病理生理杂志, 2008, 24(5): 833-42
[20] Kim K, Mayer E P, Nachtigal M. Galectin-3 expression in
macrophages is signaled by Ras/ MAP kinase pathway and
up-regulated by modified lipoproteins Biochim Biophys
Acta, 2003, 1641(1): 13-23
[21] Vosper H , Khoudoli G A, Palmer C N. The peroxisome
proliferator activated receptor delta is required for the dif-
ferentiation of THP-1 monocytic cells by phorbol ester.
Nucl Recept, 2003, 1(1): 9
[22] Zhang Y, Yu CJ, Liu J, et al. Cholesterol is superior to 7-
ketocholesterol or 7a-hydroxycholesterol as an allosteric
activator for acyl-coenzyme A: cholesteryl acyltransferase
1. J Biol Chem, 2003, 278: 11642-7
[23] ReissAB, Patel CA, Rahman, MM, et al. Interferon-γ im-
pedes reverse Cholesterol transport and promotes foam cell
transformation in THP-1 Human monocytes/macrophages.
Med Sci Monit, 2004, 10(11): 420-5
[24] Repa JJ, Turley SD, Lobaccaro JA, et al. Regulation of ab-
sorption and ABC1-mediated efflux of cholesterol by RXR
heterodimers. Science, 2000, 289(5484): 1524-9
[25] Laffitte BA, Joseph SB, Walczak R, et al. Autoregulation of
the human liver X receptor α promoter. Mol Cell Biol, 2001,
21(22): 7558-68
[26] Albrecht C, Soumian S, Amey JS, et al. ABCA1 expression in
carotid atheroscleroticplaques. Stroke, 2004, 35(12): 2801-6
[27] Fabien F, Liliana L, Chinetti G , et al, Genes of cholesterol
metabolism in human atheroma: over expression of perilipin
and genes promoting cholesterol storage and repression of
ABCA1 expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2005,
25(8): 1711-7
[28] Clark RW, Sutfin TA, Ruggeri RB, et al. Raising high-density
lipoprotein in humans through inhibition of cholesteryl ester
transfer protein: an initial multidose study of torcetrapib.
Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2004, 24(3): 490-7
[29] Hansen MK, Mcvey MJ, White RF, et al. Selective CETP
inhibition and PPARα agonism increase HDL cholesterol and
reduce LDL cholesterol in human apoB100/Human CETP
transgenic mice. J Cardiovasc pharmacol Ther, 2010, doi: 10.
1177/1074248410362891
[30] Anders G. Olsson, MD, PhD. Will CETP inhibition survive
the demise of torcetrapib. Curr Atheroscler Rep, 2008, 10(2):
97-9
[31] Nicholls SJ, Tuzcu EM, Brennan DM, et al. Cholesteryl
ester transfer protein inhibition, high-density lipoprotein
raising, and progression of coronary atherosclerosis.
Circulation, 2008, 118(24): 2506-14
[32] Tabas I. Consequences of cellular cholesterol accumulation:
basic concepts and physiological implications. J Clin Invest,
2002, 110(7): 905-11
[33] Zhao B, Song J, Chow WN, et al. Macrophage-specific
transgenic expression of cholesteryl ester hydrolase signifi-
cantly reduces atherosclerosis and lesion necrosis in Ldlr
mice. J Clin Invest, 2007, 117(10): 2983-92
[34] Yancey PG, St Clair RW, Mechanism Of the defect in
cholesteryl ester clearance from macrophages of atheroscle-
rosis-susceptible white carneau pigeons. J Lipid Res. 1994,
35(12): 2114-29
[35] Hakamata H, Miyazaki A, Sakai M, et al. Species difference
in cholesteryl ester cycle and HDL-induced cholesterol efflux
from macrophage foam cells. Arterioscler Thromb Vasc Biol,
1994, 14(11): 1860-5