全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第22卷 第8期
2010年8月
Vol. 22, No. 8
Aug., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)08-0749-06
收稿日期：2010-01-02；修回日期：2010-05-06
基金项目：重庆理工大学微生物与生化药学硕士点重
点学科建设经费
*通讯作者：E-mail：ygzhouc@yahoo.com.cn
病毒的细胞进入研究进展及其应用前景
周跃钢*
(重庆理工大学药学与生物工程学院，重庆 400050)
摘　要：病毒感染的初期事件包括病毒与细胞表面受体的相互作用和进入细胞的过程，而病毒的宿主细
胞专一性很大程度上取决于这一阶段的专一识别特征和特殊要求。人乳头状瘤病毒、人免疫缺陷病毒和
单纯疱疹病毒是感染人类的几种常见病原物，该文简要综述和讨论了与人体健康关系密切的这三种重要
病毒表面的蛋白组分、宿主细胞表面受体及其相互作用和病毒的细胞进入的研究进展，以及在以病毒的
细胞进入过程为靶点的抗病毒药物研发中的应用前景。
关键词：病毒；包膜蛋白；细胞表面受体；相互作用；细胞进入
中图分类号：Q 6 - 3 3　　文献标识码：A
Progress of the research on viral cell entry and its application
ZHOU Yue-gang*
(College of Pharmaceutical Sciences and Bioengineering, Chongqing University of Technology, Chongqing 400050, China)
Abstract: Initial events of virus infection include interaction of viruses with cell surface components and viral
cell entry. Cell tropism of viruses may greatly rely on specific binding of viral ligands to cell receptors during the
interactions and some special requirements. Human papilloma virus (HPV), herpes simplex virus (HSV) and human
immunodeficiency virus (HIV) are usual human pathogens. The purposes of this review are to summarize available
information about the viral ligands, cell surface receptors and their interactions during viral cell attachment and
cell entry for the three kinds of viruses and to discuss future application in the research and development of new
antiviral drugs targeting viral cell entry.
Keywords: virus; envelope protein; cell surface receptor; interaction; cell entry
病毒的生活周期包括了病毒与细胞表面受体的
相互作用、病毒的细胞进入、基因组释放、新病
毒组分的合成、子代病毒粒子的组装和释放。病毒
感染的初期过程主要指病毒与细胞表面组分的相互
作用和进入细胞的过程。而病毒的宿主细胞专一性
很大程度上取决于这一阶段的专一识别特征和特殊
要求。近年来，对病毒通过与细胞表面组分的相互作
用而进入宿主细胞的研究已取得了明显进展[1-7]，使
得以阻断病毒的细胞进入作为靶点进行新药研发逐
渐变得可能。人乳头状瘤病毒(human papilloma
virus, HPV)、人免疫缺陷病毒(human immunodefi-
ciency virus, HIV)和单纯疱疹病毒(human simplex
virus, HSV)是感染人类的几种常见的病原物。本文
简要综述了与人体健康关系密切的这三种重要病毒
与细胞表面受体的相互作用及病毒的细胞进入的研
究进展，以及在以病毒的细胞进入过程为靶点的抗
病毒药物研发中的潜在应用前景。
1　病毒结构与细胞表面受体
病毒识别结合的细胞表面受体通常分为附着因
子和细胞进入受体。附着因子主要负责同病毒结
合，使其在细胞表面富集。相互作用可能是相对非
750 生命科学 第22卷
专一性的(相对于受体的专一性而言)，常涉及同细
胞表面硫酸乙酰肝素(heparan sulfate, HS)等的相互
作用。细胞进入受体负责病毒的细胞进入。病毒与
受体相互作用而激活信号途径，促进病毒的细胞进
入，这一相互作用通常是高度专一的，常涉及到病
毒表面构象的变化[1]。
1.1　HPV
1.1.1　病毒结构与参与结合的位点　
HPV 属于乳多空病毒科的乳头瘤病毒属，主要
引起皮肤、黏膜的良性肿瘤，部分病毒类型可诱发
细胞癌变，是引起宫颈癌的一个重要病原体。HPV
粒子由 DN A 核心和正二十面体结构的病毒衣壳组
成，壳体蛋白包括L1(为主)和L2(少量)蛋白[6]。L1
蛋白可以自组装成类似病毒的颗粒(VLP)，但其构
象同用DNA、L1和 L2自组装形成的假病毒(PsV)有
细微差异，可能会影响到与宿主细胞受体结合位点
的构象。
同宿主细胞受体的识别结合发生在L1蛋白上。
有证据显示L2 蛋白的N- 端暴露对HPV 感染细胞是
必需的，因而L2可能也参与了后期的病毒与细胞进
入受体的相互作用[8]。HPV16 L1 蛋白上负责同HS
链结合的主要位点是壳粒表面的几个保守的K(K278、
K356 和 K361)构成的结合位点。另一个包含K443 的位
点参与了附着到细胞后与病毒感染相关的结合事
件[5,6,9]，其结构仍不完全清楚。
1.1.2　受体　
HS 是主要的附着因子。HS 链在细胞表面广泛
存在，无分枝，由二糖单位(葡萄糖醛酸/L-艾杜糖
醛酸和葡萄糖胺)交替组成，不同程度的O-磺基化
修饰发生在葡萄糖醛酸的2-O、3-O 和 6-O 位以及
氨基糖的3-O 和 6-O 位。葡萄糖胺的氨基也可被磺
基化或乙酰化修饰。这些修饰反应导致形成不同
3D 结构的HS 片段，可分别高度专一地与相应蛋白
质结合。但修饰反应的体内调控机制仍不清楚。与
细胞的结合只需要 O- 磺基化，而 HSV 的感染性细
胞进入则需要N-和 O-磺基化[5]。这暗示专一的HS
链片段也可能作为受体参与了病毒的细胞进入过
程。参与结合的HS 链片段的最低长度是8 聚糖[9]。
细胞表面的CyPB(Cyclophilin B)已被证实诱导了HPV
表面的构象变化，导致了L2 的 N- 端暴露和病毒同
非HSPG 细胞进入受体结合的位点形成或暴露，使
病毒得以从专一的3-O-磺基化HS片段转移结合到细
胞进入受体上，导致 H P V 的产出性感染发生[8 ]。
CyPB 优先同含有二糖单位IdoUA2S-GlcNH23S±6S
的 HS 结合，同CyPB 结合的专一 HS 片段被认为与
HSV-1的细胞进入受体3-OS HS(含3-O-磺基化的HS
链片段)相同[10]。这暗示了细胞表面专一的3-OS HS
链片段在HPV 感染中的重要性。作为附着因子或受
体的 HS 的结构仍不完全清楚。现有研究极少分析
结合位点的序列，故导致在 HS 片段的专一性评价
上出现混乱。从 3D 结构角度去理解，出现在许多
其他类型细胞表面HS链中的相对较低结合专一性的
3D 结构片段，可能表现出相对的非专一性，充当
附着因子。仅在特定类型的 HS 链中出现的某些专
一的3D结构片段，可能充当细胞进入受体，如HSV
的细胞进入情形。
已有研究暗示其他非HSPG 受体，如 α6- 整合
素(α6-integrin)，可能参与了病毒的感染性细胞内
吞作用，但尚未得到证实[5]。
1.2　HSV
1.2.1　病毒结构与参与结合的位点　
HSV 属于 α- 疱疹病毒亚科，是感染人群的最
常见病毒之一。HSV 导致的疾病包括局限于唇、生
殖器、角膜或皮肤的黏膜与皮肤损伤一类的轻微疾
病，偶尔也可引起脑炎或导致影响不同器官的系统
感染[3]。HSV 病毒粒子包括DNA 基因组、包裹DNA
的二十面体衣壳、覆盖在衣壳外的一层外被
(tegument)蛋白和最外层的包膜。包膜上分布有多
种糖蛋白，其中 gB、gD、gH 和 gL 对于病毒的进
入是必需的。gD 的外功能区由 N 端和 C 端区域组
成，N 端区域含有受体结合位点。gD 上的3-OS HS
结合位点同其他受体(HVEM，可能还包括连接素 -
1)结合位点有重叠[3,4]。同连接素1结合的关键残基
包括 V34、Y38 和由 D215、R222 和 F223 构成的簇，位
于表面。同HVEM 结合的关键残基分布在位点1~32
区，包括位点25 和 27[3]。gH 和 gL 不参与同HS 的
结合[4,11]。gD同受体的结合诱导了构象变化，并促
进了随后的复合物形成。gD 首先同gB 结合，随后
再结合gH和 gL，形成gB-gD-gH-gL 复合物，导致
膜融合发生[4]。有研究指出HSV-1的gL位点155~161
区富含的Arg对于gL的功能是重要的[12]。这暗示了
该区域有可能成为专一的HS/肝素(heparin, Hp)片段
作用的靶点。HSV-1包膜糖蛋白上的a2,6-唾液酸可
能也参与了病毒的细胞贴附和进入过程[13]。HSV在
细胞之间的感染除需 gB、gD、gH 和 gL 外，还需
gE/gL 异源二体和gK 的参与[4]。
1.2.2　受体　
主要细胞附着因子是 HS 链，gB 和 gC 可分别
751第8期 周跃钢：病毒的细胞进入研究进展及其应用前景
结合到不同的HS 片段上，并且HSV-1 和 HSV-2 的
gC 结合位点不同[13]。参与结合的 HS 片段的3D 结
构仍不清楚。gD 的主要细胞受体有 HVE M，连接
素-1、-2和 3-OS HS[3,11]。
作为进入受体的 3-OS HS 是一个专一的含有
IdoUA2S-GlcNH23S6S 的 8聚糖分子，被gD识别结
合[14]。3-OS HS 在多种人细胞株中表达，仅介导
HSV-1 的细胞进入[13,15]。有证据显示3-OS HS 也参
与了HSV-1 在细胞之间的传递感染，对于其诱导的
细胞之间的融合是关键的[4]。HVEM 同 gD 结合的位
点的结构仍不清楚。HVEM 主要介导HSV-1 和 -2 进
入人T淋巴细胞、结膜上皮细胞等[16]，在许多胎儿
和成年人组织，包括肺、肝、肾和淋巴组织中表
达[15]。连接素-1和-2与gD结合的位点的结构也不
清楚。连接素-1和-2介导HSV-1和-2的细胞进入，
但连接素-2介导的HSV-1的细胞进入仅限于某些突
变株[11]。连接素-1 在神经器官细胞、角膜上皮细
胞和内皮组织细胞中广泛地表达，而连接素-2可在
许多人的组织细胞中广泛地表达，但在神经细胞和
角质化细胞中只有有限的表达[15]。
PILRα(paired immunoglobulin-like type 2 receptor
α, PILRα)作为同gB结合的复合受体(coreceptor)也
参与了HSV-1的细胞进入过程[17]，可能介导了一个
低效的HSV-1 感染[4]。
1.3　HIV
1.3.1　病毒结构与参与结合的位点　
HIV属逆转录病毒科的慢病毒亚科，包括HIV-
1(毒性较强)和HIV-2(毒性较弱)。HIV-1引起获得性
免疫缺陷综合征(AIDS)，主要宿主细胞是CD4+ T淋
巴细胞，树突细胞(DCs)也是最初的靶细胞之一。
通过DCs介导HIV-1传递到CD4+ T 淋巴细胞是感染
的最初阶段。因此，HIV-1 感染的DCs 被认为是体
内的HIV病毒库[18]。HIV的核心由衣壳包裹，其外
是包膜。包膜上分布有 72 个刺突，由插入包膜的
疏水性gp41和外露的亲水性gp120组成。gp120负
责识别细胞受体，gp41 主要介导膜的融合[19]。
gp120 的 C1~C5 五个保守区折叠形成内外两个
不同的结构域和5个可变区(V1~V5)。两个结构域和
桥连片层的残基参与了同 CD4 的结合。V3 环是同
复合受体CCR5 或 CXCR4 结合的主要部位。与CD4
的结合诱导了gp120构象变化，使V3环上的复合受
体结合位点形成并外露，允许同两者之一结合。复
合受体的N端和ECL2(extracellular loop 2)参与了同
gp120的结合。复合受体的选择取决于V3上的特定
位点的性质[19,20]。4个同HS结合的位点被发现分布
在V2 和 V3 环上，其中3 个与复合受体结合位点有
重叠[21]，这些位点将可能成为专一的HS/Hp片段的
作用靶点。
1.3.2　受体　
附着因子主要有CD4和 HS两种，由于HIV-CD4
相互作用的相对低亲和力[22]，HIV-1 通常需要通过
与HS的相互作用而富集到细胞表面[21,22]。C型凝集
素DC-SIGN[19]、甘露糖受体等[21]可能也参与了病毒
的细胞附着。
主要细胞进入受体是CD4，而CCR5 或 CXCR4
对于 CD4 介导的 HIV 的细胞进入是必需的。CCR5
的酸性N端参与了同gp120 的 C4/V3 茎区的相互作
用，在病毒进入过程中扮演了重要作用。复合受体
与gp120的结合进一步诱导了gp41的构象变化，导
致其上的N 端融合肽插入靶细胞膜，引发膜融合过
程[22]。最近的研究显示完全的膜融合并不是发生在
原生质膜处[23]。尽管有证据暗示某些专一的HS 和
(或)CS片段可能是HIV-1进入CD4−靶细胞的主要进
入受体[24,25]，但其作用机制仍不清楚，还有待更进
一步研究的证实。
2　病毒的细胞进入途径
包膜病毒的细胞进入途径包括了病毒直接同细
胞膜上的进入受体相互作用来启动膜融合，进入细
胞质或先通过细胞内吞途径进入细胞，在内体等中
再启动膜融合这两大类型[3]，膜融合机制研究进展
已有多篇综述介绍[2,3,26]。然而，许多包膜或非包膜
病毒都按照多步骤的机制，通过宿主细胞的细胞内
吞途径进入细胞。进入程序的细节随病毒和细胞类
型不同而不同[1]。现有证据显示，在哺乳类细胞中
存在的病毒的细胞内吞途径主要有巨胞饮作用(如腺
病毒)、细胞膜上不依赖于网格蛋白(clathrin)的途径
(如流感病毒和沙粒病毒)、网格蛋白介导途径(最常
见)、细胞膜内陷/膜筏(caveolar/raft)途径(如SV40
病毒、柯萨奇 B 病毒、鼠多瘤病毒)、缺乏网格蛋
白和小窝蛋白-1(caveolin-1)的依赖胆固醇的细胞内
吞途径(如多瘤病毒和SV40病毒)[1]。
2.1　HPV 的细胞进入
HPV 是通过细胞内吞作用进入细胞，但机制目
前仍不完全清楚。现有的研究结果存在许多不一致
的地方[5]。采用HPV 的自然宿主细胞类型- 人角质
化细胞和细胞内吞途径抑制剂进行的实验证实了
HPV31 通过膜内陷介导的细胞内吞途径，HPV16 通
752 生命科学 第22卷
过网格蛋白介导的细胞内吞途径进入细胞，暗示了
不同的HPV类型可选择不同的细胞内吞途径[27]。使
用抑制剂被认为对细胞的副作用较大，干扰较大，
所得结论的可靠性还有待进一步的证实。近期有研
究改用更专一的显性负相突变体(dominant negative
mutants)和siRNA介导的敲除技术分别阻断了网格蛋
白介导的细胞内吞途径和膜内陷介导的细胞内吞途
径，得到 HPV16 的感染并不受影响的结论，并进
一步证实了在一个尚不完全清楚的细胞内吞途径
中，TEMs(tetraspanin-enriched microdomains)作为
了内吞病毒的平台[28]。但这一结果和相关细节还有
待于在自然宿主细胞中的进一步研究证实。
Sapp 等[5]提出了一个 HPV 的细胞内吞途径框
架。首先，HPV16 结合到细胞表面HS 链或ECM 中
的层粘连蛋白-5(LN5)或 HS链上，同LN5结合的重
要性较低。随后病毒被传递到位于细胞表面的第二
个结合受体 HSPG。这一结合诱导了构象变化，导
致了 L2 的 N 端暴露和随后的变化，构象进一步改
变，降低了壳粒蛋白对 HSPG 的亲合力或与待定的
非 -HSPG 进入受体识别结合的位点的暴露，CyPB
等也参与其中。而同非 HSPG 进入受体的结合则触
发了细胞内吞作用。专一的 HS 链片段在这一过程
中的重要性已被显示[8 ]，但仍有较多不清楚的地
方，还有待更进一步证实。
由于现有研究中参与病毒与细胞表面组分相互
作用的相关结合位点的结构仍不清楚，导致对结果
的评价出现一些不确定性，如使用来源不同的 HS
链获得的结果可能差异极大[29]，长期传代培养细胞
与自然细胞的细微差异可能导致的误差；使用不同
的细胞株可能存在的相关蛋白的结合位点的可能突
变类型对结果的影响等。因此，此类研究中，最
好使用自然宿主细胞类型[27]；使用专一性的研究方
法[28]和直接的分析，以便减少负效应的干扰和其他
误差的产生[7,23]；使用结构尽可能接近真实病毒的
假病毒(PsV)进行试验，避免人为引入误差；尽可
能地同时研究两个相互作用的位点的结构组成，以
便确立准确的分子识别对应关系。
2.2　HSV 的细胞进入
HSV 首先通过gB 或 gC 与宿主细胞表面特定位
点的HS 链识别结合而附着到细胞表面，随后gD 结
合到HVEM、连接素-1 或专一的3-OS HS 片段受体
之一上，然后再进一步与gB和gH-gL相互作用形成
更复杂的复合物，触发膜融合，使得病毒核壳体进
入细胞质。HSV-1 也可通过细胞内吞途径进入一些
细胞类型[4,30,31]，gD与受体的相互作用与病毒细胞
进入途径的选择可能有关，已有证据暗示在某些细
胞类型中gD与连接素-1的相互作用介导的连接素下
调可能决定了HSV将通过细胞内吞途径进入细胞[32]。
然而，决定选择具体内吞途径机制的细节并不清
楚。在某些细胞类型中病毒是被运送到低 pH 的内
体(endosome)中[30]，而在另外的细胞类型中独立于
pH 的病毒的细胞内吞进入也被观察到[31]。HSV-1 和
HSV-2 可利用多种受体进入细胞可能暗示了，HSV
能通过自身的突变来改变对细胞受体的利用，适应
不同条件下进入细胞的需要，并影响感染的细胞类
型甚至发病机理。
2.3　HIV的细胞进入
HIV 一直被认为是通过其包膜与细胞膜直接融
合而进入宿主细胞[30]，并导致产出性感染(productive
infection)。而细胞内吞摄入HIV则被认为导致的是
非产出性感染[22,38]。这一结论主要是建立在使用内
体酸化抑制剂等进行研究的结果基础上。尽管大多
数通过囊泡内摄的病毒颗粒显示出是在溶酶体中被
降解，但不断积累的证据显示HIV-1 的细胞内吞摄
入可以是产出性感染的[33,34]。Daecke等[34]采用专一
性强的显性负相突变体技术证实了在CD4+HeLa细胞
中，依赖于发动蛋白(dynamin)、网格蛋白介导的
细胞内吞的确能够导致HIV-1 的产出性感染发生。
最近Miyauchi等[23]用两种荧光试剂标记病毒，采用
活细胞成像技术追踪了单个病毒粒子进入HeLa细胞
的过程。从间接分析为主到直接分析为主的这一研
究方法上的重要改进使作者观察到了真实的细胞内
吞过程，证实了是在内体而不是原生质膜处发生感
染性的HIV膜融合，依赖于网格蛋白和发动蛋白的
细胞内吞途径是HIV-1 融合的先决条件。尽管HIV
可在原生质膜处发生部分融合，但完全的膜融合仅
在病毒被细胞内吞进入内体后和向核周区移动启动
后发生[23]。这一研究是到目前为止关于HIV的细胞
进入的最综合的分析研究[7]，但这一重要结果还有
待在自然宿主细胞上得到进一步的证实。
3　病毒的宿主细胞专一性
病毒的细胞进入是一个多步骤的过程，涉及到
病毒与多个细胞表面组分的相互作用。病毒与细胞
进入受体的选择性专一识别结合被认为是病毒的种
或细胞类型专一性的决定因素[1,35]。然而，考虑到
进入过程的复杂性和不同相互作用过程之间的精巧
的有机联系，病毒的种或细胞类型专一性可能不是
753第8期 周跃钢：病毒的细胞进入研究进展及其应用前景
仅仅由某一个因子决定的，而是由一套限制因子协
同决定的。在这其中病毒与某一种受体的相互作用
可能对宿主细胞专一性作出了重要的贡献。然而，
仅此可能尚不足以实现病毒的感染性，还需要满足
其它必要的相互作用等要求。在这套限制因子中，
有可能某些因子是可以替换的。随着研究的进一步
深入，决定病毒宿主细胞专一性的机制将会变得更
加清楚。
4　以病毒的细胞进入作为靶点研发新药的潜在
应用前景
在病毒的细胞进入过程中，病毒不得不适应同
宿主细胞表面相关组分的专一性识别结合的需要，
突变是被动地朝这一方向进行。而宿主细胞的这些
组分的相关位点的突变相对于病毒而言是很低的，
是有迹可寻的。因此，人类有可能从被动转向主
动，根据病毒与这些组分的专一性识别结合特征，
研发新药来阻断病毒的进入过程，达到控制感染和
治疗的目的。根据目前的研究进展，未来的应用可
能体现如下：(1)对于直接暴露在病毒表面的结合位
点，可使用相应细胞表面组分的结合位点的结构类
似物来阻断病毒的细胞附着和(或)细胞进入过程，
目前已有部分研究给出了很有希望的苗头[29,36]。采
用能针对这些位点的抗体(如果可行)来实现这一目的
也是选择途径之一。(2)如果重要的结合位点是在病
毒的细胞进入过程初期所发生的构象变化而暴露出
或形成，可考虑“诱导 + 抑制”的策略，即用结
构类似物诱导病毒的重要结合位点暴露，然后进一
步抑制，达到控制感染和治疗的目的。已有研究显
示了有希望的苗头[37]，而采用生物技术手段来规模
化合成专一的HS/Hp 片段等结构类似物将会是进入
实际应用前必须解决的一个重点难题。
[参　考　文　献]
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