全 文 ：生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
第 22卷 第 6期
2010年 6月
Vol. 22, No. 6
Jun., 2010
文章编号 ：1004-0374(2010)06-0515-14
收稿日期：2010-04-14
基金项目：国家自然科学基金项目(30972702); 上海市
基础研究重点项目(09JC1416100); 上海市科委“启明
星”计划(10QA1407900)
*通讯作者：E-mail: binli@sibs.ac.cn
FOXP3+调节性 T细胞
陈祚珈，高雅懿，李志远，李　斌*
（中国科学院上海巴斯德研究所分子病毒与免疫重点实验室，上海 200025）
摘　要：调节性 T细胞是一类可以调节其他多种免疫细胞功能的 T细胞亚型，其正常生理功能对体内
免疫稳态维持必不可少。调节性 T细胞功能失调与人类多种重大疾病，如自身免疫性疾病、感染性疾
病、过敏性疾病、恶性肿瘤、移植排斥的发生、发展及治疗都密切相关。调节性 T 细胞可分为多种
亚型，其中最重要也是目前研究最多的为表达叉头状家族转录因子 FOXP3的天然调节性 T细胞及诱导调
节性 T细胞。深入研究 FOXP3+调节性 T细胞的发育及功能的分子及细胞免疫学机制，将为重大免疫性
疾病的临床治疗提供创新性线索。
关键词：调节性 T 细胞；F O X P 3；翻译后修饰
中图分类号：R392.12 文献标识码：A
FOXP3+ regulatory T cells
CHEN Zuo-jia, GAO Ya-yi, LI Zhi-yuan, LI Bin*
(Key Laboratory of Molecular Virology & Immunology, Unit of Molecular Immunology, Institute Pasteur of Shanghai,
Chinese Academy of Sciences, Shanghai 200031, China)
Abstract: Regulatory T cells (Tregs) play a fundamental role in maintaining immune homeostasis in vivo. Treg
cells have been actively involved in controlling major human diseases including autoimmune diseases, infec-
tious diseases, allergic diseases and the immune surveillance of tumors. The forkhead family transcription factor
FOXP3 is a master regulator of natural Treg development and function. The underlying mechanism by which
FOXP3 functions in Treg cells is dependent not only on FOXP3 transcription and expression, but also on
FOXP3 posttranslational modification and transcriptional complex ensemble with other cofactors including
protein posttranslational modification enzymes. Understanding the FOXP3 biochemistry and its dynamic en-
semble with enzymatic cofactors will lead to novel therapeutic approaches for treating autoimmunity, infection,
allergy, organ transplantation and cancer immunotherapy.
Key Words: regulatory T cells; FOXP3; post translational modification
FOXP3+调节性 T细胞(FOXP3+Tregs)属于 T淋
巴细胞中表达CD4、CD25 及转录因子 FOXP3的一
类 T 细胞亚型，其正常功能对于人体免疫稳态
(immune homeostasis)的动态调节必不可少[1]。调节
性 T细胞的发育及功能失调，与多种重大免疫相关
性疾病，包括自身免疫性疾病、炎症反应、急性
及慢性传染性疾病、肿瘤免疫耐受、移植排斥以及
过敏性疾病的生理病变进程密切相关[1,2]。本综述着
重讨论有关 FOXP3+Tregs的发育、生理功能与作用
机制，以及与重大疾病防治相关研究的最新进展。
1　FOXP3+调节性T细胞的发育
F O X P 3 +T r e g s 主要可分为两类：天然型
FO XP 3 +Treg( na t ur a l Tr eg，nTreg)和诱导性
FOXP3+Treg(induced Treg，iTreg)。nTreg在胸腺
516 生命科学 第22卷
中发育，与传统 T细胞类似，需经过阳性和阴性选
择等过程；而 iTreg是由 CD4+T细胞在某些特定生
理条件下在外周诱导分化而来。除了起源不同以
外， nTreg和 iTreg在体内免疫调节中的作用机制是
否有差异，目前不很清楚。另外，FOXP3+Treg的
发育过程受到各种生理相关信号通路的动态调节。
本节将分别叙述FOXP3+Treg在胸腺的发育过程和在
外周环境中的受诱导因素，并着重分析影响转录因
子 FOXP3表达的转录调控机制。
1.1　天然型FOXP3+Treg的胸腺发育
和所有 T细胞一样，nTreg由来自骨髓的祖细
胞进入胸腺后分化成熟。 nTreg在外周，占 CD4+T
细胞的 5%~10%[3]，但其生理功能对于维持免疫稳
态是至关重要的。小鼠出生后 3 d，nTreg从胸腺
迁移至外周。胸腺切除的小鼠在出生第 3天就会发
生严重的自身免疫疾病[4]。
TCR信号对 nTreg的胸腺发育是必需的。例
如， Lck失活会阻止 TCR信号的激活，导致 Treg
不均一分布，丧失免疫抑制功能等一系列不正常表
型[5]。在重组激活基因缺失(RAG-/-)的 αβTCR转基
因小鼠中，Treg不能发育，说明胸腺中 Treg的发
育需要TCR基因重排以及与转基因TCR不同的TCR
特异性[6]。nTreg也表达多样性的 TCR受体，但其
TCR组成与效应性 T细胞(effector T cells, Teff)的
TCR受体组成有很大不同。在胸腺发育中，TCR序
列的特殊组成很有可能作为Treg选择的标志之一[7]。
nTreg表达的自身反应性TCR与自身抗原肽/MHC复
合物配体有着比 Teff更高的亲和力，传统 T细胞的
选择过程基于胸腺APC递呈的自身抗原肽，TCR和
MHC/抗原肽复合物的亲和力在中等或更弱水平的细
胞则经过阳性选择和阴性选择后存活下来。一般认
为，经选择产生 nTreg的亲合力的阈值介于阳性和
阴性选择之间[8]。
除了 TCR信号，许多 T细胞表面受体共刺激
分子对 nTreg的发育也有重要的调节作用，例如
CD28、IL-2R、TGF-βR、GITR 等等。在缺失
CD28或者 CD80/CD86的小鼠中，nTreg的数量都
显著减少[9]。没有 CD28的表达，总 IL-2分泌也会
减少，导致FOXP3所需的 IL-2R信号不足而表达降
低。CD28共刺激也是 Treg前体细胞发育所必需
的。CD28-/-造血干细胞中，FOXP3+Treg数目减少[10]。
nTreg组成性表达高亲和力 IL-2受体CD25，但其自
身并不能转录表达及分泌 IL-2，所以完全依赖于旁
分泌的 IL-2。体内无论 IL-2或是 IL-2R缺失都会导
致胸腺中成熟 Treg数目的减少。 细胞因子 IL-2对
Treg的发育与维持都有重要作用[11]。体内和体外实
验还证明 TGF-β能调节 FOXP3的持续表达，稳定
nTreg数目及其免疫抑制功能[12]。
nTreg的发育还受胸腺基质细胞信号调节。大
多数天然 FOXP3+胸腺 T细胞存在于胸腺髓质。在
细胞水平上，髓质胸腺上皮细胞(mTECs)和DCs都
有助于 nTreg的分化。缺少TRAF6或激活NF-kB通
路的上游激酶活性会导致成熟mTECs的缺失，从而
抑制 Treg发育[13]。mTECs中表达的组织特异性自
身抗原受到自身免疫调节基因( A u t o i m m u n e
Regulator，Aire)的调控，Aire缺陷型小鼠会自发形
成自身免疫疾病，类似于 Treg缺失表型。Aire表
达的基质细胞能上调 CD4+T细胞中 Foxp3的表达，
增强对中等亲和力的自身抗原肽产生反应的 nTreg
发育[14]。Aire调控的抗原表达是否直接作用于nTreg
的胸腺发育目前还仍有争议。根据 nTreg发育分化
的两步模型假设，首先是 TCR激活导致 CD25表达
上调，使细胞易于接受 I L - 2 信号并激活下游
STAT5；其次CD28与其配体CD80/CD86结合后产
生的下游激活信号诱导 FOXP3表达，使得 Treg发
育并发挥功能[15]。
1.2　诱导性FOXP3+Treg的外周发生
体内和体外实验都已证明能够通过诱导效应
CD4+T细胞中转录因子FOXP3的表达来产生具有免
疫抑制功能的 iTreg。例如，在TGF-β信号存在条件
下，体外抗原刺激天然T细胞可以诱导产生 iTreg[16]。
在依赖 TGF-β的体外 Treg诱导过程中，IL-6信号
的存在可以阻止 iTreg的分化[17]，并且 TGF-β和 IL-
6的共同刺激会促进天然 T细胞分化为 Th17细胞。
IL-2信号则可以诱导天然CD4+T细胞向 FOXP3+Treg
转化而抑制向Th17细胞的分化[18]。此外，维生素A
代谢产物视黄酸(retinoic acid,RA)能够抑制IL-6信号诱
导的Th17分化。在TGF-β信号存在条件下，RA促
进天然 T细胞向 FOXP3+Treg分化[19]。
在小鼠中，iTreg和 nTreg的发育过程中所需的
细胞外信号可能并不相同。nTreg的发育需要中等
亲和力的自身抗原肽的 TCR刺激，而 iTreg的发育
则对应于较弱的TCR刺激以及对外周环境中的外源
抗原产生反应。共刺激受体CD28信号对 iTreg的分
化发育不是必需的，因为可以在缺失 CD28的条件
下体外诱导产生 iTreg[20]。
517第6期 陈祚珈，等：FOX P3 +调节性 T 细胞
由于小肠共生菌与食物是炎症性肠病的主要刺
激原，肠相关淋巴样组织(Gut-associated lymphoid
tissue，GALT)被认为是诱导 iTreg产生的主要位
点。在富含 TGF-β和 RA信号刺激的环境中，两者
共同作用加上抗原刺激可以诱导 T细胞,其中包括
Th17细胞、表达 FOXP3进而分化成 iTreg。 GALT
的树突状细胞(dendritic cells, DC)能够分泌 RA，并
进一步促进 iTreg的诱导[21]。因此，炎性 Th17细
胞和抑制性iTreg之间的动态平衡在体内受到一系列
生理信号的调控。小鼠实验证明，共生菌群的组分
改变会影响体内这两类细胞数目的动态变化[22]。 其
外，在肠道组织中许多 iTreg也高表达RORγt，并分
泌 IL-17[23]。总之，在体内 iTreg与 Th17细胞的分
化具有可塑性，两者的动态平衡取决于细胞所处的
组织微环境。
1.3　诱导FOXP3基因转录的分子机制
最初针对CD4+CD25+T细胞的RNA及蛋白水平
的分析结果都显示 FOXP3基因在 nTreg中的特异性
转录与表达。 在 scurfy或 Foxp3基因敲除小鼠中，
没有天然调节性 T细胞的发育与分化[24-26]。同时移
植了 Foxp3敲除小鼠和野生型小鼠的骨髓所得嵌合
小鼠的混合骨髓中，全部Treg都是从野生型骨髓细
胞发育而来。由此肯定 FOXP3在 Treg发育过程中
是必需的。不仅仅是 n T r e g 的发育，在外周
CD4+CD25-T细胞中导入 FOXP3的表达，也会诱导
其成为具有类似功能的 iTreg。由其可见，Treg的
发育与分化过程中FOXP3基因的诱导表达是必不可
少的步骤，并且其过程受到一系列生理信号严格调
控。
天然T细胞的TCR受体结合到自身抗原肽/MHC
复合物配体上并通过细胞内下游信号通路激活特定
转录因子结合到FOXP3基因启动子或增强子区，从
而调控 FOXP3基因转录。例如，在 FOXP3转录
起始位点的 5区域，有转录因子AP-1和NFAT的
结合位点。受 TCR信号激活，AP-1和NFAT的结
合促进 FOXP3转录水平的上调。 另外， FOXP3的
增强子区域具有NFAT和 Smad3的特异结合位点，
使得NFAT和 Smad3作为调节 nTreg分化的重要转
录因子，可以协同诱导 FOXP3基因表达[27]。
在 FOXP3基因第一个内含子中具有的 CREB/
AFT位点与CpG甲基化岛重合，该位点甲基化会抑
制 CREB结合，从而下调 FOXP3的转录；而诱导
FOXP3+Treg的 TGF-β信号通路则可以诱导该 CpG
岛的去甲基化从而上调 FOXP3的转录[28]。另外，
PI3K-Akt通路的激活会抑制胸腺中 FOXP3的诱导。
这是由于Akt介导磷酸化会失活转录因子Foxo1， 而
F o x o 家族成员可以促进 F O X P 3 的诱导或表达
FOXP3的胸腺细胞的存活[29]。NF-κB家族转录因
子，c-Rel，也能促进 FOXP3的转录。在TCR/CD28
共刺激条件下，c-Rel能直接结合到 FOXP3基因的
顺式作用元件、包括其启动子和保守的非编码DNA
序列上，从而调控 FOXP3的转录[30,31]。最后，iTreg
的诱导分化很大程度上依赖于TGF-β受体信号通路
的激活。TGF-β对 FOXP3表达的调控有很多条途
径。例如，TGF-β受体信号通路抑制DNA甲基转
移酶Dnmt1的招募，阻止了其对 FOXP3基因的沉
默作用[32,33]。TGF-β受体信号会招募转录因子 Smad
结合到 FOXP3基因的非编码保守区并促进 FOXP3
转录，小鼠中该区域的缺失突变会导致 iTreg诱导
缺陷。由此可见，在 FOXP3+Treg的发育分化中，
各种生理信号可以通过激活相关正向调节转录因
子，或抑制相应负调节因子，上调 FOXP3的转录
与表达。
2　FOXP3+调节性T细胞的生理功能与作用机制
2.1　FOXP3+Treg的正常生理功能
调节性 T细胞是 CD4+T细胞中的一类重要亚
群，对于保持自身抗原耐受，防止自身免疫性疾病
发生，限制慢性炎症以及调节淋巴细胞增殖的稳态
平衡都非常重要。免疫系统能够识别“自我”和
“非己”。在免疫细胞发育的早期，T 细胞和 B 细
胞在中枢免疫器官通过克隆清除(clonal deletion)获得
了对自身抗原的耐受，从而能够区分自身抗原和外
来抗原。但是克隆清除并不是绝对的，仍然有部分
自身反应性 T细胞逃脱了克隆清除而迁移到外周免
疫系统，但这些细胞可能会失能(Anergy)，或者接
触到自身抗原而进一步被删除(Deletion)。自身反应
性 T细胞由于和自身抗原的亲和力低，缺少抗原递
呈细胞的共刺激或者在生理上和自身抗原隔离而不
能被激活。除了这种被动的耐受机制外，机体内还
存在一种主动的免疫耐受机制，即调节性 T细胞诱
导的对自身抗原的免疫耐受。1985年，Sakaguchi
等[35]将正常小鼠中的CD4+T细胞经过体外抗CD8和
抗 CD5的抗体和补体处理后，分离出 CD5lowCD4+T
细胞并转移到切除胸腺的 B A L B / c 小鼠体内。
CD5lowCD4+T细胞移植数月后在受体小鼠体内多重器
518 生命科学 第22卷
官中皆观察到自身免疫症状。如果将正常的未经处
理的CD4+T细胞和CD5lowCD4+T细胞共同移植到病
鼠体内，则能够有效抑制自身免疫病。由此说明是
T细胞介导了自身免疫疾病的发生。随后的研究进
一步发现，CD25是调节性 T细胞表面的重要分子
标记。将大量的 CD25-T细胞转移到小鼠体内会导
致严重的系统性自身免疫病。而将少量的
CD25+CD4+T细胞和CD25-T细胞共转移，能够完全
抑制自身免疫病[36]。 2001年，Brunkow 等[37]通过
高通量基因组序列分析的方法发现foxp3基因是决定
调节性 T细胞的重要转录因子。当 FOXP3缺失或
者 FOXP3基因发生突变时，人和动物都会产生严
重的自身免疫病[38]。
调节性 T细胞不仅能抑制自身反应性 T细胞，
防止自身免疫病的发生，还可以抑制其他多种免疫细
胞，包括抗原递呈细胞及效应性 T细胞的功能[39]。
人类在漫长进化过程中和许多的微生物产生了共生
关系。例如，在人类的肺、皮肤和肠道都有很多
共生物，而Treg细胞在维持这种共生关系中起着重
要的免疫调节作用[40]。当有外界的病原微生物入侵
机体时，效应性 T细胞和天然免疫系统会采取一系
列的免疫反应来清除病原体。如果产生的免疫反应
过强，在清除病原体的同时也可能会导致组织损
伤。Treg细胞能够通过抑制效应性 T细胞的过度反
应从而达到对机体的保护。另一方面，Treg对 Teff
的抑制作用会被一些病原体所利用，使机体不能完
全清除病原体，从而导致慢性感染。如果 Treg的
抑制作用过强，则有利于病原体的增殖，而危及宿
主。例如，在患有结肠炎的小鼠模型中，有效地
激活 Treg，能够减少由于结肠炎所导致的肠道损
伤。另外还能够保护肠道的正常菌群不受过强的免
疫反应的损坏，而保持肠道免疫稳态(gut immune
homeostasis)[36]。在抗利什曼虫(Leishmania)感染的
小鼠模型中，小鼠在其原初感染的部位仍保持慢性
感染，因为 Treg在感染部位累积，调控效应性 T
细胞的作用，阻止机体有效清除寄生物[40]。
Treg也可能有利于细菌体内存活和肿瘤增生。
抗原特异性 T r e g 的存在能共抑制( b y s t a n d e r
suppression)机体抗细菌或抗肿瘤的免疫激活，从而
有利于细菌的持续存活，或者促进肿瘤增生。Treg
在感染原初部位积累，会抑制局部的抗肿瘤免疫反
应，从而导致疾病复发及肿瘤增生。例如，在幽
门螺杆菌(Helicobacter pylori)感染导致的胃恶性肿瘤
患者的胃粘膜分离得到的Treg数量比从正常人体内
分离得到的多，并且这些Treg能够抑制幽门螺杆菌
特异性细胞反应[41]。
2.2　FOXP3+Treg调节免疫抑制的机制
FOXP3+Treg 对整个免疫系统中的多种免疫细胞
有重要的调节抑制作用[39]。体外细胞增殖模型以及
调节性 T 细胞特异性基因敲除常被用来分别研究
FOXP3+Treg的体外及体内免疫抑制机制。 分离得到
的 CD4+CD25+T细胞在体外培养时在正常浓度 IL-2
及TCR刺激下都不增殖[42]。体外免疫抑制试验主要
有两种，都涉及到调剂性 T细胞和效应性 T细胞共
培养，其中一种是加入抗原递呈细胞，并用可溶性
的CD3抗体刺激，另外一种是在完全没有抗原递呈
细胞的体系中加入磁珠偶联的或者包被的抗CD3的
抗体和 CD28的抗体共刺激。第一种情况，调剂性
T细胞抑制的目标细胞可以是效应性 T细胞，也可
以是抗原递呈细胞，或者两者都是。第二种情况，
调节性 T细胞抑制的靶向细胞只有效应性 T细胞。
根据 Treg对效应性 T细胞(effector T cell, Teff)和
DC的抑制作用这里分别加以阐述，虽然两者有时
难以区别。
2.2.1　FOXP3+Treg对效应性 T细胞的抑制机制
FOXP3+Treg能够抑制 FOXP3-Teff 的 IL-2 的
转录诱导，但是在体外添加 IL-2并不能逆转这种抑
制作用。Treg细胞表达三种 IL-2受体的组成成分：
CD25、CD122和CD132。其中CD122和CD132是
组成 IL-2高亲和力受体复合物的重要成分。Pandihan
等[43]研究显示，Treg细胞能和Teff细胞竞争消耗 IL-
2，使之耗竭，从而抑制 Foxp3-Teff的增殖，并通
过前凋亡因子 Bim介导的途径诱导 Teff凋亡。
另外，分泌可溶性的抑制性细胞因子也能够介
导 Foxp3+Treg细胞对Teff细胞的抑制作用，但这种
抑制作用可能是需要Foxp3+Treg和FOXP3-Teff细胞
的细胞间直接接触。 白介素10 (Interleukin 10, IL-10)
和 TGF-β可能参与 Treg细胞的抑制作用，但现有
研究结果在这一点上仍存在争议。IL-10和 TGF-β
能够抑制由于Treg细胞缺失而导致的肠炎[44]，但是
在体外中和 IL-10和 TGF-β并不能减弱 Treg的抑制
作用[45]。白介素 35(Interleukin 35,IL-35)是一种新发
现的抑制性细胞因子，它属于 IL- 12 细胞因子家
族，是由 Ebi3 (Epstein-Barr virus- induced gene 3，
编码 Il12β)和 Il12α(编码 Il12α/p35)组成的异二聚
体。鼠的Treg细胞能够同时表达Ebi3和 Il12a,但是
519第6期 陈祚珈，等：FOX P3 +调节性 T 细胞
不能在静息的和激活的 CD4+的Teff细胞中表达[46]。
在小鼠外周血的 Treg细胞中限制性敲除 Foxp3，能
下调 Ebi3的表达，说明 Ebi3是受 Foxp3调节的目
标基因。将 Teff细胞和 Treg细胞共培养，Ebi和
Il12a mRNA的表达都明显上调，故 Teff和 Treg的
接触可能导致 IL35 的大量产生。在抗 CD3 和抗
CD28的抗体刺激条件下，Ebi-/-和 Il12a-/-的 Treg细
胞不能显著抑制Teff细胞的增殖。从Ebi-/-和 Il12a-/-
小鼠中分离的Treg细胞不能维持免疫细胞的稳态也
不能有效治愈炎性肠症。而 Bardel等[47]对人源胸腺
细胞进行双重免疫染色发现，FOXP3+和 CD25+细
胞都不表达 EBI3，并且存在于人类淋巴腺扁桃体，
胰腺和肠中的Treg也都不表达EBI3。虽然用抗CD3
和抗 CD28抗体共刺激，能诱导 CD4+T细胞低表达
EBI3，但刺激条件下的 Treg仍不表达 EBI3。故认
为在 Treg和 Teff相互作用的过程中，人源 Treg不
能产生足够的 IL-35来抑制 Teff。总之，对于 IL-
35在Treg介导的免疫抑制效应中所发挥的生理作用
还需进一步研究。
另一种可能介导Treg和Teff相互作用的分子为
β-半乳糖苷结合蛋白 1(Galectin-1)。 Galectin-1是高
度保守的β-半乳糖苷结合蛋白家族的一员，它是一
种同源二聚体，能与包括 CD45、CD43和 CD7在
内的许多糖蛋白结合。Galectin-1被分泌到 Treg表
面，从而与 Teff上的受体相互作用，破坏 Teff的
细胞周期，导致其凋亡，或者抑制其产生前炎症因
子。Galectin-1是以可溶性细胞因子的方式还是以
细胞 -细胞相互接触的方式起作用的现在仍不清楚。
阻断Galectin-1的结合，能够显著地降低人源和鼠
源CD4+CD25+T细胞的抑制作用，而从 galectin-1基
因敲除小鼠中分离得到的Treg的免疫抑制功能也显
著降低[48]。 Kubach 等[49]人用蛋白质组学的方法发
现了Galectin家族的另一个成员，Galectin-10能在
人源 CD25+Treg中组成型表达，而不在静息或激活
后的 CD4+Teff中表达。特异性抑制Galectin-10表
达，能够恢复 CD25+Treg的增殖能力，并失去免
疫抑制作用。
人源 CD4+CD25+FOXP3+Treg能被抗 CD3和
CD46抗体刺激激活，诱导表达颗粒酶A(granzyme
A)，并可以通过穿孔素依赖性而 Fas和 FasL非依赖
性的作用机制去除活化的 C D4 +和 C D8 +T细胞，
CD14+单核细胞 (monocyte)和成熟及未成熟的DC[50]。
活化的鼠Treg能诱导颗粒酶B(granzyme B)上调。有
研究显示，鼠源 Treg杀死 Teff是通过依赖于颗粒
酶 B而不依赖于穿孔素的方式。颗粒酶 B基因敲除
小鼠体内分离的 Treg的免疫抑制功能和野生型的
Treg细胞相比有所减弱[51]。Cao 等[52]发现缺失颗粒
酶 B的小鼠比野生的小鼠更容易清除肿瘤细胞。进
一步研究发现颗粒酶B在静息Treg中不表达，而在
肿瘤微环境中有 5%~30% CD4+Foxp3+ Treg高表达
颗粒酶 B。将正常鼠源 Treg转移到颗粒酶B缺失的
小鼠体内，发现肿瘤细胞的生长有所恢复。从肿瘤
环境中分离得到的Treg能够以依赖于颗粒酶B和穿
孔素的方式导致NK细胞和 CD8+T细胞死亡。基于
以上现象，Treg又被称为“细胞杀伤性免疫抑制
细胞”(cytotoxic suppressor cells)。
2.2.2　FOXP3+Treg对抗原递呈细胞的抑制机制
Treg的抑制作用也体现在抑制Teff的发育分化
上，所以抑制抗原递呈细胞也能间接抑制 Teff的免
疫功能。细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原(cytotoxic T
lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)是 Treg表
达的重要分子标记。 2008年，Onishi 等[38]提出抗
原激活 Treg并产生免疫抑制的两步骤模型：第一
步，白细胞功能相关抗原 1(leukocyte function-asso-
ciated antigen-1，LFA-1)促使Treg和未成熟的DC聚
集；第二步，以依赖于 LFA-1和 CTLA-4的方式下
调 CD80和CD86在DC上的表达，使得DC不能激
活未活化 T 细胞，从而导致特异性免疫抑制和耐
受。高水平表达 CTLA-4的 Treg可以通过 CTLA-4
和CD80以及CD86的相互作用促使DC表达吲哚胺
2,3双加氧酶(indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)。
IDO 能降解色氨酸，色氨酸缺失会抑制 T细胞活
化，从而导致 T 细胞凋亡 [5 3]。
淋巴细胞活化基因 -3(Lymphocyte activation
gene-3 ，LAG-3/CD233)是表达在调节性 T细胞上
的跨膜蛋白，能与抗原递呈细胞的MHCII结合。 当
Treg和DC相互作用时，LAG-3和MHCII的结合会
抑制 DC的活化。 MHCII和其竞争性抗体交联或
(和) LAG-3交联会诱导免疫受体酪氨酸抑制基序
(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif，
ITIM)介导的抑制信号通路，招募下游蛋白酪氨酸
磷酸酶 1(SHP-1)，抑制DC成熟，下调其免疫激活
的能力 [ 54 ]。
在免疫系统中，细胞外的三磷酸腺苷
(Adenosine Triphosphate, ATP)能以类似于“天然佐
剂”的方式产生多重前炎症效应。当细胞损伤时，
520 生命科学 第22卷
细胞将ATP释放到胞外，给机体以细胞损伤及死亡
信号，招募免疫细胞产生前炎症反应。C D 3 9
(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase-1，
ENTPD1)是在免疫系统中大量表达的胞外酶，能水
解ATP或 ADP成为AMP。在 B细胞、DC、鼠源
Treg以及大约一半的人源 Treg中都表达 CD39。
FOXP3能促进 CD39的表达。另外，Treg被 TCR
激活后能增强CD39水解ATP的能力。 P2型嘌呤受
体 (purinergic P2 receptor)能够感知胞外的ATP水
平。当ATP释放到胞外， P2受体可能介导 Treg死
亡。而 CD39降低胞外ATP的水平，使 Treg有可
能进入炎症区域，抑制 ATP驱使的前炎症过程和
DC的成熟[55]。从 CD39-/-的小鼠中分离得到的 Treg
的抑制作用减弱，在体内不能阻止异体移植物的排
异反应[56]。Deaglio [56]人发现另外一种胞外酶 CD73
(ecto-5′-nucleotidase)与 CD39在 Treg共表达，能
够将AMP进一步水解为腺嘌呤(Adenosine)。腺嘌呤
是潜在的 T细胞反应抑制物，因为腺嘌呤能和腺苷
A2A受体结合，而A2A受体是与T细胞相关的主要
抗炎症腺嘌呤受体。
另一种由 Treg分泌的可能影响DC功能的分子
为纤维蛋白原样蛋白 2(fibrinogenfi-like protein 2 ，
FGL2) [57]。FGL2在激活的网状内皮细胞中表达，
在天然免疫中起着免疫凝结剂(immune coagulant)的
作用。FGL2可能会导致一些炎症失调症状，包括
病毒性肝炎，同种和异种移植物排斥及炎症因子诱
导的流产。fgl2 -/-小鼠随着年龄的增加会产生肾小
球性肾炎，而将 fgl2-/-小鼠骨髓细胞转移到正常的
小鼠体内也能产生相同的症状。从 fgl2-/-小鼠中分
离的 Treg抑制野生 T细胞增殖的能力减弱，而抗
FGL2抗体能够完全阻断Treg的抑制作用。在 fgl2-/-小鼠
中，DC数量增加，并且在 LPS的刺激下，CD80
和MHCII的表达上调，Treg数量也随之增加，但
其抑制效应却明显减弱。FGL2通过与低亲和力的
FcγRIIB受体结合抑制DC的成熟，诱导B细胞的凋
亡[58]。因此，认为FGL2对Treg的抑制作用非常重要。
神经菌毛素 1(neuropilin 1，Nrp1)是 Class III
信号素(semaphorin)的受体，也是血管内皮细胞生
长因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)共
受体，可能参与 Treg和DC的相互作用。Nrp1能
在 Tr eg 中表达，但不在静息的 Th 细胞中表达。
Nrp1能够促进 Treg和未成熟DC的远程相互作用，
特别是在抗原有限的条件下，能增加 Treg和DC作
用的灵敏性。阻断Nrp1会减弱 Treg和DC的相互
作用，而在 Foxp3-Teff中表达 Nrp1，能增加长程
相互作用的数目。当 Teff被低浓度抗原激活时，抗
Nrp1抗体能够完全消除Treg对Teff增殖的抑制。 这
显示Nrp1能够在低剂量抗原或没有危险信号的情况
下优先活化 Treg[59]。
2.3　FOXP3蛋白复合体调节转录的分子机制
FOXP3是 Treg特异性转录因子，对 Treg的发
育和功能起着重要的调节作用。FOXP3介导的Treg
的免疫调节功能是通过FOXP3与若干转录共调节蛋
白(例如转录因子，共抑制因子，共激活因子，组
蛋白以及染色质重建因子)形成蛋白复合体动态调控
基因特异性转录[60]。例如，FOXP3通过第二外显
子编码区与RORγt相互作用，抑制RORγt对 IL-17A
启动子的激活作用，促进静息T细胞向Treg发育[61]。
另外，FOXP3能通过与对胸腺T细胞发育非常重要
的转录因子家族AML1 (acute myeloid leukaemia 1)/
Runx1(Runt-related transcription factor 1)以及AML2
(Runx3)以及AML3(Runx2)相互作用来抑制AML1诱
导的 IL-2的表达。AML1能通过结合相应的基因启
动子激活 CD4+T细胞中 IL-2和 INF-γ的表达，但抑
制 Treg表面分子标记，如 CD25、CTLA-4 和GITR
的表达[62]。由于AML/Runx家族转录因子活性可能
和自身免疫病的发生有关，FOXP3对AML1的抑制
作用有可能有利于 Treg介导的免疫抑制作用。
转录因子NFAT和AP-1(Fos-Jun)形成NFAT:AP-1 ：
D N A 复合物调控 T 细胞激活相关基因的表达。
NFAT和AP-1能够与 IL-2启动子结合，促进 IL-2表
达[63]。Foxp3也能和NFAT相互作用。Foxp3和AP-
1都能结合到 IL-2启动子的ARRE2位点，且它们的
结合是相互排斥的。故 Foxp3和AP-1竞争与NFAT
及DNA的结合，但缺失N端，只有 C端锌指结构
域(Zinc Finger)， 亮氨酸拉链结构域(Leucine-Zipper)
和叉头状结构域(Forkhead domain) 的 FoxP3则丧失
抑制 IL-2，上调 CTLA-4和 CD25的能力。推测
FoxP3的N端可能招募某些共激活因子和共抑制因
子到 Il2和 Ctla-4的启动子上，调节两者的转录表
达。由此认为 NFAT可能在 Treg及 Teff中分别通
过特异性招募不同的转录因子Foxp3或AP-1来调控
两种完全不同的生理功能，即 T细胞耐受和 T细胞
激活 [ 6 4 ]。
Eos是含有锌指结构的转录因子，属于 Ikaros
家族的一个成员。Pa n等[65]发现转录共抑制蛋白
521第6期 陈祚珈，等：FOX P3 +调节性 T 细胞
CtBP1(C-terminal binding protein-1)可以直接结合
Eos，但不能直接结合 FOXP3。Eos招募 CtBP1结
合到 FOXP3复合体上，从而使得 FOXP3 复合体获
得转录抑制活性。Eos和 CtBP1在 Treg中能通过调
控 IL-2启动子的甲基化修饰抑制 IL-2的表达。 敲除
Eos的Treg丧失免疫抑制功能，据此推测Eos是Treg
发挥抑制活性所必需的。
FOXP3不仅能和其他的转录因子相互作用，
还能通过其亮氨酸拉链结构域和FOXP1形成异源多
聚体，和 FOXP3形成同源多聚体。维持 FOXP3的
多聚体状态非常重要，是FOXP3调节基因转录所必
需的。人类FOXP3基因在亮氨酸拉链结构域发生点
突变，会破坏多聚体结构，导致严重自身免疫疾
病，被称为 X 染色体性联合自身免疫失调综合征
(XLAAD/IPEX)[66]。
FOXP3的转录抑制功能还受翻译后修饰调节。
我们的先前研究发现人源 Treg中 FOXP3 蛋白发生
赖氨酸乙酰化，并且其富含脯氨酸的N端可以直接
招募组氨酸乙酰转移酶TIP60(Tat interaction protein,
60 kDa)，从而介导 FOXP3的转录抑制活性。用
shRNA敲除细胞内源TIP60，会减弱FOXP3介导的
转录抑制。同时还发现 FOXP3能和 II型组蛋白去
乙酰化酶HDAC7及HDAC9相互作用，形成FOXP3-
TIP60-HDAC转录复合物，通过翻译后修饰动态调
控 FOXP3的功能[66]。van Loosdregt 等[67]发现了
FOXP3的乙酰化还受到另一个组氨酸乙酰转移酶
p300和组蛋白去乙酰化酶 SIRT1的调控。p300和
FOXP3相互作用，并且促使 FOXP3乙酰化。乙酰
化提高 FOXP3的稳定性，使其不容易被降解，因
此增加 FOXP3蛋白水平及活性，从而增强 Treg的
正常功能。
3　FOXP3+调节性T细胞与重大疾病防治
自从20世纪70年代Gershon等[68]首次阐述调节
性 T细胞的概念以来，人们就认识到 T细胞不仅可
以增强机体对外源抗原的免疫反应，也可以调节机
体免疫反应的强度。后来发现这种能够调节机体免
疫强度的 T 细胞就是能够特异性表达转录因子
F O X P 3 的 T 细胞亚群( F O X P 3 +T r e g )。虽然
FOXP3+Treg首先是因其本身具有抑制自身反应性T
细胞活性的功能而被发现的[69]，但随着后来研究的
深入我们逐渐认识到FOXP3+Treg不仅能够抑制自身
反应性 T细胞活性，而且在调节机体对外源抗原的
免疫反应强度[70]、肿瘤免疫逃逸[71]和疫苗效率[72]等
方面也起着重要的作用。
3.1　FOXP3+Treg与自身免疫性疾病
调节性T细胞FOXP3+Treg在外周通过抑制自身
反应性 T细胞的活性来维持自身免疫耐受。调节性
T细胞和自身反应性 T细胞的平衡对于个体免疫内
环境的稳定至关重要，一旦这种平衡关系被打破就
将导致严重的自身免疫性疾病，如X染色体性联合
自身免疫失调综合征(XLAAD/IPEX)、变态反应和
炎性肠病。
IPEX综合征患者在出生后几年中分别有高达
90%的比例出现1型糖尿病(T1D)并发症和大约70%
的比例伴有甲状腺炎[73-75]; 也有实验证明自身抗原经
抗原递呈细胞递呈尤其是DC的持续递呈可以激活自
身反应性 T细胞从而引起器官特异性自身反应性疾
病[76]。另外，在实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)
的研究中发现，经历急性自身免疫性疾病的动物当
再次遇到相同自身抗原时往往由于FOXP3+Treg的活
化使得免疫反应不再像初次免疫时那么强烈[77]。与
抗原诱导的自身免疫性疾病相比，FOXP3+Treg的
去除可以在多种器官引起慢性自身免疫性疾病。
总的来说，在人类和小鼠上的发现可以说明潜
在致病性自身反应性 T细胞并非无活性地潜伏于体
内，也说明外周自身免疫耐受是一个动态的过程，
自身免疫性疾病是由于FOXP3+Treg和自身反应性T
细胞之间的比例失衡造成的。在这样一个动态平衡
的状态下，任何遗传异常或环境因素导致的朝向自
身反应性 T细胞的失衡都将引起自身反应性疾病。
理想的自身免疫性疾病的治疗方法也许并非是清除
掉那些自身反应性 T细胞，而是将这些致病性的效
应细胞和记忆细胞减少到正常个体的水平，从而实
现 FOXP3+Treg介导的免疫耐受。这可以通过调控
体内的FOXP3+Treg和自身反应性T细胞的动态平衡
来实现。比如，通过单抗特异性封闭 T e f f 上的
CD3、CD4或者CD40L，从而使得 FOXP3+ Treg相
对于效应细胞在体内更占优势[78]; 通过雷帕霉素
(Rapamycin)抑制 Akt-mTOR信号通路可以增强
FOXP3转录活性和 FOXP3+Treg的抗凋亡能力，从
而相应地增加 FOXP3+Treg的细胞数目[79,80]。另外，
鞘氨醇磷酸酯(Sphingosine-1-phosphate, S1P)受体激
活剂、去乙酰化抑制剂 Trichostatin A (TSA)及 IL2-
IL2抗体复合物等也可以通过提高FOXP3+Treg的水
平来实现免疫内环境的重新稳定[81-84]。通过在体外
522 生命科学 第22卷
扩增抗原特异性的 FOXP3+Treg，然后重新输回患
者体内的办法也可以实现免疫内环境的重建[85]。总
之，通过增强抗原特异性 FOXP3+ Treg功能的方法
为治疗自身免疫性疾病、变态反应、炎症疾病及建
立移植耐受提供了新思路和新手段。随着对
FOXP3+Treg生物学功能的研究深入，在不久的将
来很有希望开发出针对各种免疫紊乱高度特异且安
全可靠的免疫疗法。
3.2　FOXP3+Treg与急慢性传染性疾病
早期研究指出 FOXP3+Treg可以调控免疫效应
细胞介导的病理反应强度。事实上，调节性 T细胞
的主要功能就是对组织损伤的相关信号产生反应以
减轻组织损伤的程度[86]。然而，在机体遭受外源
病原体感染的过程中，FOXP3+Treg对慢性感染病
理进程的调控又会导致感染不能及时清除和感染性
疾病的久治不愈。
重组激活基因-2缺失小鼠在卡式肺囊虫感染后
不会引起可检测的免疫病理变化，过继性输入
CD4+CD25-T细胞到该小鼠体内虽然可控制卡式肺囊
虫的感染但却会引起严重的肺部组织损伤，这种炎
症损伤在输入 FOXP3+Treg后可得到缓解[87]; 在白色
念珠菌感染小鼠过程中，减少小鼠体内的
FOXP3+Treg水平可有效控制致病菌的感染，但同
时也会增强胃肠炎症病理损伤[88]; HCV对人体肝脏的
慢性感染会导致严重的肝损伤，常需要进行肝脏移
植。移植后的肝组织切片显示移植组织炎症损伤程
度与外周 FOXP3+Treg数目呈负相关[89]。以上发现
说明 FOXP3+Treg在感染过程中起到双重作用，在
抑制抗感染免疫反应的同时也可以减轻免疫反应对
机体造成的炎症损伤。
FOXP3+Treg对过度免疫反应调节的另一个后果
是使病原体更容易在宿主体内生存，甚至使宿主长
期携带该致病菌而导致慢性感染。这种慢性感染的
建立也可以认为是宿主免疫系统与感染病原体之间
相互妥协的结果。在小鼠的硕大利什曼虫感染模型
中 FOXP3+Treg是病原体在体内生存的必要条件[90]，
这足以说明FOXP3+Treg确实可以增强感染病原体的
生存。低剂量的病毒感染可通过促进 FOXP3+Treg
水平而保护小鼠免受 CD4+T细胞介导的病理反应，
在这一过程中也同时建立了对二次感染的免疫力[91]。
降低小鼠体内FOXP3+Treg的水平可以促进小鼠对白
色念珠菌感染的清除，却会增强自身免疫性病理反
应并失去对二次感染免疫反应的能力[88]。所有这些
模型都说明宿主与病原体之间的平衡依赖于
FOXP3+Treg的调节功能，并且这种平衡对两者都
有利。
然而，在一些病原体感染条件下 FOXP3+Treg
自身似乎也可以打破这种平衡状态而导致宿主的机
体损伤，FOXP3+Treg对宿主 -病原体免疫平衡的危
害也逐渐被得到重视。比如，清除 FOXP3+Treg可
以保护致死性约氏疟原虫感染的小鼠免于死亡[92]，
这是由于移除了患疟疾老鼠体内FOXP3+Treg有助于
Teff产生抗寄生虫免疫反应并控制感染；移除外周
血单核细胞中的FOXP3+Treg可以增强机体CD4+T细
胞对 H I V 的抗病毒反应 [ 9 3 ]，体外试验证明
FOXP3 +Treg通过细胞接触的方式抑制 CD4 +和
CD8+T细胞的HIV特异性抗病毒反应[94]; HCV慢性感
染者外周血 FOXP3+Treg的数目多于非感染者，体
外试验证明去除感染者外周血FOXP3+Treg可以增强
CD8+T细胞介导的抗原特异性反应[95]。
综上所述，FOXP3+Treg参与了很多，甚至全
部的宿主对病原体感染的免疫反应中。F O X P 3 +
Treg一方面可以抑制过度免疫反应造成的组织损
伤，这在多数慢性感染中对宿主是有利的；另一方
面，FOXP3+Treg也会抑制宿主对病原体感染发挥
有效的保护性免疫反应，不利于宿主对病原体的及
时清除。虽然对 FOXP3+Treg在机体抗感染免疫中
调控细节的研究将是一个很大的挑战，但是这将有
助于我们对各种急慢性感染性疾病的治疗，因此具
有非常重要的意义。
3.3　FOXP3+Treg与癌症免疫治疗
近年来的研究证实，Treg介导的免疫抑制是肿
瘤免疫逃逸的一种关键机制，也是肿瘤免疫治疗的
主要障碍[96,97]。肿瘤细胞可主动诱导 Treg的迁移、
分化和扩增，从而抑制肿瘤相关抗原(TAA)特异性
的免疫反应[71]。
免疫效应细胞尤其是能够分泌 IFN-γ的 CD4+
Th1细胞，CD8+细胞毒性 T细胞(CTL)和NK细胞
可以起到对肿瘤的免疫监视作用。koebel等[98]研究
显示，IL-12诱导 CD4+T细胞和 CD8+T细胞分泌的
IFN-γ对抑制致癌物的致癌作用非常关键。肿瘤细
胞可以分泌大量的免疫抑制分子，包括 T G Fβ、
IL1 0、吲哚胺 - 2，3 双加氧酶( IDO )、环氧酶 2
(COX2)，以及能够诱导 iTreg分化的前列腺素PGE-
2[99]。又因为大部分肿瘤抗原都是自身抗原，所以
Treg介导的对TAA特异性淋巴细胞的抑制作用有可
523第6期 陈祚珈，等：FOX P3 +调节性 T 细胞
能是抗肿瘤免疫失败的主要原因。在多种肿瘤患者
外周血中均检测到 Treg的数量高于正常人水平[71]。
近年来利用小鼠模型研究 FOXP3+Treg在肿瘤
免疫病理中的作用进展很快。在体内用 CD25特异
性抗体可以抑制多种肿瘤的生长，CD25特异性抗
体的抗肿瘤效用也在多个小鼠肿瘤模型中得到验
证；CTLA4特异性抗体也能有效地提高肿瘤免疫强
度和增强肿瘤免疫治疗的效果[71]; 另外，过继性输
入人源[100]或鼠源[101,102]的 Treg能够降低体内针对肿
瘤的免疫反应强度。总之，移除或降低 Treg的抑
制活性有助于肿瘤清除。
多数关于肿瘤免疫治疗的研究都是通过利用抗
原呈递细胞，肿瘤特异性 T细胞和细胞因子等免疫
激活成分来增强肿瘤免疫。随着对Treg在肿瘤免疫
中功能的了解，我们认识到打破肿瘤免疫抑制，改
变 Treg的迁移、分化、功能和信号转导也是一个
很好的治疗思路[97]。以免疫抑制分子和Treg为对象
的研究为成功应用肿瘤的免疫治疗指明了方向。比
如，利用 CD25特异性抗体或低剂量的环磷酰胺等
方法去除体内的 Treg；利用 CCL22特异性抗体抑
制 Treg向肿瘤的转运；阻断 FOXP3信号通路或
CTLA4、PD1、IL10、TGFβ、VEGF等免疫抑制
分子的信号通路可抑制Treg的发育及功能，以上这
些都将成为肿瘤免疫治疗的重要靶点[71]。尽管 Treg
可以作为非常有吸引力的独立靶点，结合传统的肿
瘤治疗和免疫治疗方法来抑制Treg细胞活性可能会
取得更有效且稳定可靠的临床治疗效果[97]。
3.4　FOXP3+Treg与新型疫苗研发
前面提到 FOXP3+Treg可以增强病原体对机体
免疫反应的耐受力，尤其是在慢性感染过程中 Treg
在很大程度上抑制了机体对病原体的清除。因此，
对于HIV、HCV和结核分支杆菌等一类病原体的慢
性感染，病原特异性Treg的免疫抑制作用是治疗性
疫苗接种效用的主要障碍。
现有试验结果也显示，在体内抑制Treg活性可
以增强疫苗接种效果。比如，在Ⅰ型单纯疱疹病毒
DNA或多肽的预防接种之前使用CD25抗体去除体
内Treg可以增强CD8+T细胞的抗病毒反应[103]; CD25
抗体可以增强接种疟疾疫苗的小鼠体内IFN-γ的表达
水平及其抗疟疾能力[104]; 在接种前注射IL10R抗体能
够增强利什曼原虫疫苗的效率[105]。同样的方法也在
人类肿瘤免疫治疗研究中取得了很好的效果。比
如，去除转移性肾细胞癌患者体内 Treg，然后皮内
注射在体外转染了肿瘤RNA的成熟DC可以增强肿
瘤特异性CTL反应[106]。IL10抗体与CpG的组合使用
还可以增强小鼠肿瘤模型DC疫苗的治疗效率[107]。
疫苗接种激活机体对特异病原体的适应性免疫
反应，而Treg的诱导与激活会抑制这种适应性免疫
反应的激活。因此，在疫苗接种时，尤其是宿主
处于免疫抑制状态或弱免疫原性疫苗接种时就更有
必要减弱Treg的诱导。在感染和肿瘤中的研究证实
抑制Treg活性后增强效应性T细胞活性是提高疫苗
效率非常有效的方法。为抑制Treg对疫苗效率的影
响，我们可以在两种不同方向上实现对Treg的功能
抑制。一方面，我们可以直接以 Treg本身为靶点，
开发新的药物来抑制 Treg发育、分化及功能。我
们的前期研究结果表明；调节性 T细胞的活性不仅
取决于转录因子FOXP3蛋白的水平，而且受FOXP3
的翻译后修饰和转录抑制复合体装配的影响[60,66]。
因此，在疫苗免疫过程中可以通过开发特异性药物
抑制FOXP3转录复合体活性来负调控Treg的生理功
能，进而达到增强疫苗效率的目的。另一方面，我
们也可以开发特异性药物阻断 IL10、TGFβ等免疫
抑制分子的信号通路，进而抑制 Treg的诱导。研
究发现TLR激活剂可以通过 p38 MAPK信号通路诱
导DC产生免疫抑制分子 IL-10和 PGE2，而炎症因
子 IL12是通过 IRFs信号通路诱导产生。因此，我
们可以利用 p38 MAPK信号通路抑制剂选择性地抑
制免疫抑制分子产生的信号通路进而增强机体先天
免疫反应[108]。将TLR激活剂和 p38抑制剂组合使用
就可以大大增强疫苗效率。类似的，对患有 B16肿
瘤的小鼠同时施用能递呈肿瘤特异性HSP70的DC细
胞和COX-2抑制剂可以延迟肿瘤的生长和延长小鼠
的生命[109]。随着我们对 Treg调控机制和体内各种
免疫细胞相互作用机制的深入研究，相信我们将来
会开发出更多、更高效和特异性更好的免疫负调节
抑制剂来增强针对感染性疾病的疫苗的免疫效率。
最后，通过DNA疫苗与蛋白抗原相结合的方
法，直接诱导出体内 iTreg，用于自身免疫性疾病
的治疗[110,111] 也是一种可行的方法。所以在疫苗研
发过程中针对不同的疾病类型，无论是正调节 Treg
功能的增强剂或负调节Treg活性的抑制剂都有其特
异的临床利用价值。
4　总结与展望
尽管 FOXP3+Treg研究领域目前进展很快，许
多重要的科学问题仍然尚待回答，比如在细胞水平
上调节性 T细胞是如何调节其他免疫细胞活性的，
524 生命科学 第22卷
以及在分子水平上FOXP3是采用何种机制使得调节
性 T细胞获得免疫抑制活性的目前仍然所知甚少。
不断积累的实验证据显示，FOXP3基因表达的水平
及持续状态对于 nTreg的发育成熟及功能是至关重
要的[112,113] 。另外，FOXP3结合多重转录因子，以
及具有酶学活性的转录复合体对于抑制 T细胞中细
胞因子的转录激活是必需的，并且FOXP3蛋白翻译
后修饰、转录复合体装配及其修饰酶类的活性受 T
细胞受体及细胞因子受体信号的动态调节[1,114]。最
后，人源 FOXP3+Treg与鼠源 Foxp3+Treg在发育、
功能及可塑性多重方面都有很大差异，这为我们将
基础免疫研究转化为临床研究，如基于Treg的细胞
治疗，以及理解人类特有的重大传染性疾病提供了
新的研究命题与挑战。深入研究人源Treg及转录因
子FOXP3的生化活性、生理功能及其调控的分子机
理，对于治疗性控制人体内Treg的免疫活性以及基
于 Treg的免疫治疗皆至关重要。
致谢：感谢姚正菊、Andy Tsun、徐咏芬、林芳、张
晶及所有分子免疫学课题组成员的批评、讨论与建
议。感谢上海巴斯德基金会、中国科学院知识创新工
程、中德合作科研项目(PPP)和中科院-诺和诺德基
金会(NN-CAS)对本课题组有关Treg研究的资助。
[参　考　文　献]
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528 生命科学 第22卷
附录 缩写表：
FOXP3 Forkhead box P3 叉头蛋白 P3
Treg regulatory T cell 调节性 T细胞
nTreg natural Treg 天然型调节性 T细胞
iTreg induced Treg 诱导性调节性 T细胞
Teff effector T cell 效应性 T细胞
TCR T cell receptor T细胞表面受体
Lck leukocyte-specific protein tyrosine kinase 白细胞特异性蛋白酪氨酸激酶
RAG recombinase-activating gene 重组激活基因
MHC major histocompatibility complex 主要组织相容性复合体
IL interleukin 白介素
TGF-β transforming growth factor β 转化生长因子 β
GITR glucocorticoid-induced tumor necrosis factor receptor 糖皮质激素诱导的肿瘤坏死因子受体
mTECs medullary thymic epithelial cells 胸腺髓质上皮细胞
Aire autoimmune regulator 自身免疫调节基因
STAT signal transducers and activators of transcription 信号传导及转录激活因子
RA retinoic acid 视黄酸
GALT gut-associated lymphoid tissue 肠相关淋巴样组织
ROR retinoid-related orphan receptor 类视黄醛相关孤受体
AP-1 activator protein 1 活化蛋白 1
NFAT nuclear factor of activated T-cells 活化 T细胞核因子
NFκB nuclear facotr κB 核因子 κB
CREB cAMP-response element binding protein cAMP应答元件结合蛋白
EBi3 Epstein-Barr virus-induced gene 3 Epstein-Barr病毒诱导基因 3
DC dendritic cells 树突状细胞
CTLA-4 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 细胞毒性 T淋巴细胞相关抗原
LFA-1 leukocyte function-associated antigen-1 白细胞功能相关抗原 1
IDO indoleamine 2,3-dioxygenase 吲哚胺 2,3双加氧酶
LAG-3 lymphocyte activation gene-3 淋巴细胞活化基因 -3
ITIM immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif免疫受体酪氨酸抑制基序
ATP adenosine triphosphate 三磷酸腺苷
FGL2 fibrinogen-like protein 2 纤维蛋白原样蛋白 2
Nrp1 neuropilin 1 神经菌毛素 1
VEGF vascular endothelial growth factor 血管内皮细胞生长因子
AML1/RUNX1 acute myeloid leukaemia 1/Runt-related transcription factor 1 成骨特异性转录因子
CtBP1 C-terminal binding protein-1 C端结合蛋白 1
XLAAD/IPEX X-linked autoimmunity-allergic disregulation/Immunodysregulation, Polyendocrinopathy, and Enteropathy,
X-linked syndrome X染色体性联合自身免疫失调综合征
TIP60 Tat interaction protein, 60 kDa tat结合蛋白 60
HDAC Histone deacetylase 组蛋白去乙酰化酶
T1D type 1 diabetes 1型糖尿病
EAE experimental autoimmune encephalomyelitis 实验性自身免疫性脑脊髓炎
TAA tumor associated antigen 肿瘤相关抗原
TLR Toll like receptor Toll样受体
CTL cytotoxic T lymphocyte 细胞毒性 T淋巴细胞
COX-2 cyclooxygenase-2 环氧化酶 -2
PGE2 prostaglandin E2 前列腺素 E2
MAPK mitogen-activated protein kinases 促分裂素原活化蛋白激酶
HIV human immunodeficiency virus 人类免疫缺陷病毒
HCV hepatits C virus 丙型肝炎病毒