全 文 ：第23卷 第12期
2011年12月
Vol. 23, No. 12
Dec., 2011
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
文章编号：1004-0374(2011)12-1147-15
天然免疫模式识别受体与树突状细胞的发现和意义
——2011年诺贝尔生理学或医学奖成果和相关研究简介
钟　波1，舒红兵2*
(1 美国德克萨斯大学安德森癌症中心免疫学系；2 武汉大学生命科学学院，武汉 430072)
摘　要：2011年的诺贝尔生理学或医学奖授予了 Bruce A. Beutler，Jules A. Hoffmann以及 Ralph M. Steinman
教授，以奖励他们在天然免疫模式识别受体和树突状细胞研究领域所做出的开创性贡献。宿主的天然免疫
系统依赖模式识别受体识别入侵的病原微生物，并通过树突状细胞对其加工处理将抗原提呈给 T细胞，从
而激活适应性免疫。回顾模式识别受体和树突状细胞发现的过程，介绍该领域最近的研究进展，并对它们
在疾病预防和治疗中的应用进行了讨论。
关键词：模式识别受体；树突状细胞；信号转导；疾病
中图分类号：R392.1 文献标志码：A
Discovery and significance of pattern-recognition receptors and dendritic cells
ZHONG Bo1, SHU Hong-Bing2*
(1 Department of Immunology and Center for Inflammation and Cancer, the University of Texas MD Anderson Cancer
Center; 2 College of Life Science, Wuhan University, Wuhan 430072, China)
Abstract: The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2011 was awarded to Bruce A. Beutler and Jules A.
Hoffmann for their discoveries of the pattern-recognition receptors (PRRs) in innate immunity, and Ralph M.
Steinman for his discovery of the dendritic cells (DCs) and their roles in adaptive immunity. Host recognizes
invading pathogens through PRRs in innate immunity, and pathogen-associated peptides processed by DCs are
presented to the T cells to activate adaptive immunity. This review will summarize the history for the discoveries of
PRRs and DCs, introduce the latest advances and discuss their applications in the treatment of related diseases.
Key words: pattern-recognition receptor; dendritic cell; signaling transduction; disease
收稿日期：2011-11-01
*通信作者：E-mail: shuh@whu.edu.cn; Tel: 027-
68753795
2011年的诺贝尔生理学或医学奖授予了美国
籍的 Bruce A. Beutler，法国籍的 Jules A. Hoffmann
以及加拿大籍的 Ralph M. Steinman等三位免疫学
家。其中，Hoffmann发现了果蝇中的 Toll基因在
抗真菌天然免疫中的关键作用，Beutler发现小鼠中
的 Toll-like receptor 4 (TLR4, Toll样受体 4)是细菌
脂多糖 (LPS, 也被称为内毒素 )的受体并在宿主抗
细菌感染中发挥关键作用，Steinman发现了树突状
细胞并阐明了其在激活获得性免疫反应中的作用。
诺贝尔评奖委员会声称，他们的研究工作“通过对
免疫激活关键原理的发现，革命性地改变了对免疫
系统的理解”。本文将从模式识别受体和树突状细
胞的发现和意义，目前的研究进展以及在疾病预防
和治疗中的应用等几个方面来展开讨论。
1　感染与免疫概述
宿主生存的环境中遍布着各种病原微生物，比
如病毒、细菌、真菌以及寄生虫等。面对病原微生
物感染的压力，宿主进化出了强大的免疫系统抵御
病原微生物的入侵。总的来说，宿主抵御病原微生
物的感染可以分为三个层次。首先，宿主体内的生
理屏障 (皮肤和粘膜组织、血脑屏障和胎盘屏障等 )
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和化学屏障 (pH值、脂肪酸、酶以及补体系统 )能
有效地抵御病原微生物的入侵；其次，宿主细胞受
到病原微生物感染后，产生大量的细胞因子和趋化
因子，诱导感染部位产生炎症反应，吸引并激活免
疫细胞 (如吞噬细胞和抗原提呈细胞 )，从而清除
病原微生物；少数病原微生物突破前两道防线，被
抗原提呈细胞 (antigen presenting cell, APC)摄入并
加工处理为具有免疫原性的小分子多肽，被主要组
织相容性复合物 (major histocompatibility complex，
MHC)捕捉并以抗原肽 -MHC复合物的形式表达于
细胞表面。这些带有抗原肽 -MHC的抗原提呈细胞
迁移至淋巴结或脾脏，激活特异的 T淋巴细胞和 B
淋巴细胞，诱导产生病原特异性的免疫应答 (如产
生针对病原微生物的特异性抗体 )，最终清除入侵
的病原微生物并对感染的病原产生免疫记忆。
一般认为，免疫系统分为天然免疫系统 (innate
immune system)和适应性免疫系统 (adaptive immune
system)。在宿主的三个防御层次中，前两个层次能
广谱地阻止病原微生物的入侵并抑制其复制，在病
原微生物入侵的第一时间发挥作用，主要依靠天然
免疫系统实现；而第三层次适应性免疫依赖于 T/B
淋巴细胞对病原微生物特异的抗原肽的识别，继而
活化、增殖、分化为效应细胞，通常在病原微生物
入侵机体几天以后才能够发挥效应。天然免疫和适
应性免疫在感染的各个阶段协同作用，清除入侵的
病原微生物。
2　免疫识别的历史
人类对免疫识别的认识可以追溯到公元前，早
在公元前12世纪，埃及和中国就有对天花 (smallpox)
的记载，患有天花的人死亡率非常高 (成人 20%~
60%，婴儿 80%~100%)。后来人们发现少数得过天
花的人生存下来，对天花有了“抵抗”作用，在后
来的天花流行中不会再次“出疹子”。中国在宋朝
发明了人痘接种法预防天花，后经中东传入英国。
18世纪初，在伦敦皇家学会批准和支持下，Charles
Maitland医生进行了一系列人体试验，取得了很好
的效果，随后人痘接种在欧洲和美洲新大陆逐渐普
及开来。但在实践过程中，仍有约 3%的接种人群
死于天花。不久后，英国医师 Edward Jenner发现
挤牛奶的妇女由于接触感染牛的牛痘 (cowpox)而
对天花有了免疫，不再感染天花，1796年试用牛痘
接种预防天花，获得成功。随后，牛痘接种在世界
范围内普及开来。然而这一系列的医学实践都只是
根据生活经验进行总结，对接种牛痘预防天花的机
制并不清楚 [1,2]。
1890年，德国学者 Emil von Behring和日本学
者 Kitasato Shibasaburō用白喉和破伤风毒素免疫动
物，在血清中发现一类中和此类毒素的组分，称之
为“抗毒素”(antitoxin)，并将其用来治疗白喉和破
伤风引起的感染 [3,4]。随后，Behring进一步提出了
体液免疫 (humoral immunity)理论，指出血清中的
某类成分能识别外来的抗原并与之反应 Behring也
因此获得 1901年的诺贝尔生理学或医学奖 [5]。受
这一理论的启发，Paul Ehrlich于 1897年提出了“抗
体”(antibody)的概念以及抗体 -毒素相互作用类似
于“锁钥” (lock-and-key)模型的假说 [6]。但是抗体
的结构直到 60年代才被 Gerald Edelman和 Rodney
Porter所揭晓，他们也因此获得 1972年的诺贝尔生
理学或医学奖 [7]。其中，Edelman提出 IgG由四条
多肽链 (两条重链和两条轻链 )组成，并通过共价
二硫键结合在一起；Porter提出 IgG由 Fab(识别抗
原的片段 )和 Fc(与 Fc受体结合 )两部分组成 [8,9]。
David Givol在 1973年发现识别抗原的部位 (Fv)由
重链和轻链的可变区 (variable gene，V基因 )共同
决定 [10]。紧接着在 1976年，Susumu Tonegawa的
研究证实编码抗体不同部位的 DNA序列通过基因
重排 (VDJ recombination)导致抗体的多样性，并于
1987年获得诺贝尔生理学或医学奖 [11]。在 V-J，V-D
和 D-J基因重排过程中，DNA-PK(DNA-dependent
protein kinase)，Artemis以及 TdT(terminal deoxynu-
cleotidyl transferase)等蛋白共同作用，在重组区域
附近随机地切除或增加若干个碱基，导致抗体多样
性进一步增加 [12,13]。成熟的 B细胞迁移到外周淋巴
器官识别相应的抗原，细胞立即被激活，在 T细胞
的辅助下，AID(activation-induced cytidine deaminase)
介导的细胞高频突变 (somatic hypermutation)使得
编码抗体的 V基因发生突变，只有产生与抗原亲和
性高的抗体的 B细胞存活下来并分化成浆细胞
(plasma cell)，大量产生具有高亲和性的抗体 [14,15]。
T细胞表面受体 (T cell receptor，TCR)的产生过程
与抗体产生过程类似，识别抗原提呈细胞表面的
MHC-抗原复合物 [16,17]。因此，抗体和 TCR结构上
的多样性构成了适应性免疫系统特异、高效识别病
原微生物的基础。那么，天然免疫系统作为宿主抵
御病原入侵的第一道防线，是如何在第一时间识别
入侵的病原微生物呢？这一问题直到 20世纪 90年
代末才得到解答。
钟　波，等：天然免疫模式识别受体与树突状细胞的发现和意义第12期 1149
3　Janeway提出的模式识别受体理论
随着对 TCR识别 MHC-抗原肽研究的深入，
新的问题出现了：宿主体内的外周MHC-抗原肽复
合物中的抗原肽绝大多数来自宿主本身，既然 TCR
有如此多的多样性，应该也识别细胞表面MHC-自
身抗原肽复合物，为什么 T细胞对这类复合物产生
了免疫耐受 (immune tolerance)而视而不见呢？研
究人员发现，原来 T细胞的激活除了 TCR识别
MHC-抗原肽复合物第一信号外，还同时需要同一
细胞提供的第二信号 (second signal)，比如辅助刺
激因子 (costimulatory molecule)CD80和 CD86以及
相应的细胞因子 TNFα、IL-1β、IL-6、IFN等等。
如果只有 MHC-抗原肽复合物的刺激，T细胞则
会变成不应性 T细胞 (anergic T cell)，对自身的抗
原不反应，但细胞如何调控这些第二信号的表达
尚不清楚。其次，在免疫动物的时候，研究人员
总是用到含有灭活的结核分枝杆菌 (Mycobacterium
tuberculosis) 或者百日咳博德特氏菌 (Bordetella
pertussis)的佐剂，这些佐剂使宿主产生强烈的炎症
反应，比如产生大量的细胞因子，诱导辅助刺激因
子的表达等等，极大地提高了免疫反应的效率。另
外，受到细菌细胞壁组分脂多糖 (lipopolysaccharide，
LPS)或 zymosan刺激后，巨噬细胞或树突状细胞
迅速表达大量的炎症因子 TNFα和 IL-1β以及辅助
刺激因子 CD80和 CD86。从进化角度看，无脊椎
动物缺乏依赖基因重排的适应性免疫系统，那么它
们如何识别入侵的病原微生物呢？因此，与适应性
免疫的识别机制不同，天然免疫第一时间识别病原
微生物激活第二信号的表达很可能依赖一类完全不
同于 TCR和抗体的受体。
根据这些现象与问题，Charles Janeway Jr.在
1989年冷泉港定量生物学研讨会上提出了“模式识
别受体”(pattern recognition receptor，PRR)假说 [18]。
该假说主要有以下几点：第一，激活 T细胞所需
的第二信号受病原微生物感染的诱导，从而控制适
应性免疫在正常情况下不被激活；第二，病原微生
物自身的某些保守组分如 LPS能激活第二信号，
这些保守组分在宿主体内不存在，Janeway将其命
名为病原相关分子模式 (pathogen-associated molecular
pattern，PAMP)，尽管这些组分具体的结构成分在
当时还不清楚；第三，佐剂的作用是模拟病原微生
物的感染，激活天然免疫系统产生第二信号，从而
激活适应性免疫产生抗体，因此，PAMP可以用作
免疫佐剂；第四，也是最重要的一点，宿主体内存
在一类受体介导天然免疫的识别，这类受体不依赖
于基因重排，能在第一时间识别病原微生物并激活
第二信号，Janeway将其命名为模式识别受体，并
进一步指出这类受体从无脊椎动物到脊椎动物在进
化上保守，在脊椎动物体内天然免疫识别病原微生
物并激活第二信号的表达对激活适应性免疫不可或
缺，因此在脊椎动物体内与适应性免疫同等重要。
这一假说的提出具有划时代的意义，指导了近二十
多年来天然免疫的发展，如果不是 Janeway在 2003
年患脑瘤早逝，他一定会获得今年的诺贝尔奖。然
而，这一假说在当时并未得到关注，直到 1996年
第一个模式识别受体 Toll的发现。
4　Toll样受体以及其它模式识别受体的发现
根据 Janeway的假说，模式识别受体必须满足
三个标准：进化上保守，广泛表达于抗原提呈细胞
表面以及激活第二信号。由于 CD分子的多样性以
及表达在细胞表面，早期的研究集中在这些分子上。
例如某些 T细胞表面的受体如 CD2和 CD45能识
别病原微生物的组分，激活 T细胞，但这些受体在
抗原提呈细胞中不表达 [19,20]；CD14参与 LPS的识
别，但由于其胞内区非常短或根本没有胞内区
(CD14也能以游离的形式存在，没有胞内区 )，不
能诱导信号转导激活第二信号 [21]。甘露聚糖结合凝
集素 (Mannan-binding lectin，MBL)能识别病原微
生物的某些表面组分 (如甘露糖以及海藻糖等 )，
激活补体途径，与诱导第二信号的表达的受体有本
质的不同 [22]。在 20世纪 90年代中期，已经知道
LPS、TNF以及 IL-1刺激能激活 NF-κB，而 NF-κB
能调控第二信号的表达。TNF受体 (TNFR)和 IL-1
受体 (IL-1R)的胞内区都能招募接头蛋白，诱导信
号转导从而激活 NF-κB[23,24]。有趣的是，IL-1R的
胞内区与调控果蝇背腹发育的受体 Toll的胞内区高
度同源，因此被命名为 TIR结构域 (Toll，IL-1R
and resistance protein domain)[25,26]。此外，果蝇 Toll
的胞内区招募接头蛋白 Pelle(与 IL-1R受体下游的
接头蛋白 IRAK同源 )，随后磷酸化 Cactus(IκB同
源蛋白 )，释放出 Dorsal(NF-κB同源蛋白 )进入细
胞核调控基因的表达 [27]， 这一过程与 IL-1R信号通
路激活 NF-κB的过程极为相似。1996年，Jules A.
Hoffmann教授领导的研究小组发现 Toll的激活突
变体 (gain of function mutant)能持续表达抗真菌肽
drosomycin，而 Toll或 Pelle缺失突变体则不能表达
生命科学 第23卷1150
抗真菌肽，失去了抵抗真菌感染的能力 [28]。Spatzle
是果蝇背腹发育过程中非常重要的蛋白，被丝氨酸
蛋白酶剪切成具有活性的蛋白结合到 Toll受体 [29]。
Hoffmann发现果蝇抵抗真菌的感染也需要 Spatzle-
Toll的相互作用，但参与剪切的丝氨酸蛋白酶与背
腹发育所需的酶不同，因此，他提出真菌感染激活
某些丝氨酸蛋白酶剪切 Spatzle(这一过程与补体激
活过程类似 )，Toll识别有活性的 Spatzle，启动一
系列信号转导激活抗真菌肽的表达。尽管 Toll不直
接识别 PAMP(比如真菌 )，但 Hoffmann教授的发
现首次证实了以“模式识别受体”理论为基础的天
然免疫存在于无脊椎动物中，开启了免疫学领域的
新方向，他获得诺贝尔奖实至名归。
几乎在同一时间，Sims发现了首个人的 Toll
样受体 (Toll-like receptor 1，TLR1)，其胞内区与
IL-1R和果蝇的 Toll同源，但是该受体并不激活
NF-κB[30]。后来的研究表明，TLR1必须与 TLR2形
成二聚体才能激活信号转导 [31]。受 Hoffmann研究
的启发，一年以后 Janeway实验室克隆了人的
TLR4，TLR4形成二聚体激活 NF-κB和辅助刺激
因子 CD80和 CD86，首次证明了人的天然免疫系
统激活第二信号是激活适应性免疫的基础 [32]。然而，
他们认为与果蝇 Toll受体类似，人的 TLR并非直
接识别病原微生物，而是依赖于病原微生物感染诱
导一系列蛋白酶反应加工后的多肽产物。在此之后
的一年时间里，一系列的 TLR陆续被克隆，但它
们识别的配体都不清楚 (有报道称 TLR2识别 LPS，
后来被证明是因为 LPS里面混有 lipopeptide)，很多
实验室试图找到 TLR4识别的配体，均以失败告终
(研究人员后来才明白 TLR4在MD2和 CD14的辅
助下识别 LPS)[33,34]。直到 1998年，Bruce A. Beutler
实验室利用图位克隆技术 (map cloning)发现 C3H/
HeJ小鼠的 Tlr4基因发生突变，不能识别 LPS，因
此对 LPS处理不敏感 [35]。Beutler教授的工作首次
证实了模式识别受体 TLR直接识别病原微生物的
PAMP，进一步发展了 Janeway的假说：PRR直接
识别 PAMP是启动天然免疫的第一步，也是获得性
免疫反应的基础；另外一个启示则是 TLR与配体
的识别必须通过基因失活 (loss of function)来证实。
C3H/HeJ小鼠对 LPS刺激不敏感早在 1977年就有
报道 [36]，二十年后才找出原因，由此看来做出诺贝
尔奖级别的研究工作除了有好系统，还要有好运气。
2007年，Jie-Oh Lee领导的研究小组结晶了 TLR4-
MD2-LPS复合物，直接从结构上证明了 TLR4识别
LPS[37]。
从 1996年 Toll发现至今，尤其是人类基因组
计划完成后，一系列的模式识别受体及其相应的配
体被发现，它们分别属于 5个家族：CTL(C-type
Lectin)、TLR(Toll-like receptor)、CRR(cytoplasmic
RNA receptor，包括 RIG-I-like receptor以及 DHX9、
DDX1、DDX21、DHX36)、NLR(NOD-like receptor)
以及 CDR(cytoplasmic DNA-associated receptor，目
前包括 DAI、AIM2、RNA Polymerase III、IFI 16、
MITA、DHX9/36以及 DDX41)[38-44]，定位在细胞膜、
胞内体或内质网膜或胞浆内，识别不同的 PAMP。
目前模式识别受体家族仍在不断壮大之中 (表 1)。
这些模式识别受体在不同类型的细胞内，感染的
不同时期，识别不同的 PAMP，协同作用启动天
然免疫反应。需要指出的是，宿主受危险信号比
如组织损伤、细胞坏死等因素的刺激会释放或产
生一些蛋白、核酸及其代谢物 (例如 HSP、HMGB1，
DNA，ATP以及 Uric acid等等 )，Polly Matzinger
和 Seung-Yong Seong 将这类分子命名为 DAMP
(damage-associated molecular pattern，也叫 danger-
associated molecular pattern)，DAMP 也被宿主的
PRR所识别，激活天然免疫并引起炎症反应 [45,46]。
因此，PRR好像一把双刃剑，在监控病原微生物感
染保护宿主的同时，也识别宿主自身的某些组分引
发自免疫疾病，这是 Janeway提出 PRR理论时所
没有料到的。
5　PRR介导的信号转导及其进展概述
PRR介导的信号转导与调节机制在很多综述里
都有详细的介绍 [38,47,48]，本文在这里仅作简要的概
括，重点介绍最新的研究进展。总的来说，不同的
PRR结合相应的配体后，招募不同的接头蛋白，激
活不同的信号通路。如 TLR下游的接头蛋白主要
包括 MyD88 和 TRIF；CRR 下游的接头蛋包括
VISA(也称为 MAVS、IPS-1或 Cardif)、MITA(也
称为 MPYS、STING或 ERIS)和 TRIF；NLR的接
头蛋白有两种，RIP2和 ASC；CDR的接头蛋白则
包括 ASC和MITA[46,48,49]。
5.1　MyD88介导的信号转导
MyD88[50]的下游蛋白包括 cIAP1/2、TRAF3、
TRAF6、IRAKs以及 TAK1/TABs复合物。TLR2/4
激活后招募MyD88形成 TLR-MyD88-cIAPs-TRAFs
-IRAKs-TAK1复合物，TRAF6催化自身以及 cIAP1/2，
IRAKs形成 K63-链接的泛素链，泛素化的 IRAKs
钟　波，等：天然免疫模式识别受体与树突状细胞的发现和意义第12期 1151
相互催化磷酸化并磷酸化激活 TAK1，泛素化的
cIAP1/2诱导 TRAF3发生 K48-链接的泛素化而降
解，因此，IRAK-TAK1复合物从 TLR2/4上解离下
来到胞浆中激活MAPKs和 IKK复合物，从而激活
转录因子 AP-1和 NF-κB[51]。TLR7/9激活的MyD88
信号转导复合物 (signalosome)包括 NF-κB激活复
合物和 IRF激活复合物。早期形成的是 NF-κB激
活复合物，包括 TRAF6、IRAK1/4和 TAK1而没有
TRAF3，TRAF6催化 IRAKs形成 K63-链接的泛素
链并激活，从而激活 TAK1、MAPK、AP-1和NF-κB。
早期形成的 NF-κB激活复合物在转运蛋白 AP-3的
作用下招募 TRAF3、IKKα、骨桥蛋白 (osteopontin，
OPN)和 IRF7，IKKα磷酸化激活 IRF7[52]。激活的
转录因子共同作用启动一系列细胞因子的表达 [48]。
5.2　TRIF介导的信号转导
在所有 TLR中，只有 TLR3和 TLR4招募 TRIF[53]
介导信号转导。舒红兵实验室发现 TRIF招募
TRAF6从而激活MAPK和 IKK复合物，从而激活
转录因子 AP-1以及 NF-κB[54]。也有报道表明 TRIF
的 C端介导与 RIP1的相互作用从而激活 AP-1以
及 NF-κB[55]。研究表明 TRAF-TRAF6与 TRIF-RIP1
激活 AP-1和 NF-κB的机制不同。TRAF6催化形成
的 K63-链接的多聚泛素链直接激活 TAK1[56]，而
TRIF-RIP1信号复合物还需要 TRADD和 Pelli的参
表1 模式识别受体及其配体与接头蛋白
PRRs Ligands Adaptor usage
Toll-like receptors
TLR2/TLR1/TLR6 lipoproteins, LTA, PGN, lipoarabinomannan MyD88
zymosan, b-glucan, Mannan
TLR2 Viral proteins, Mannan MyD88
TLR3 double-stranded RNA TRIF
TLR4 (CD14, MD2) LPS, Viral proteins, Mannan TRIF and MyD88
glycoinositolphospholipids (Trypanosoma)
TLR5 flagellin MyD88
TLR7/TLR8 single-stranded RNA MyD88
TLR9 (Granulin) Unmethylated CpG, HMGB MyD88
TLR11 uropathogenic bacteria E. coli MyD88
TLR12TLR13 Unknown
Cytoplasmic RNA sensors
RIG-I 5’triphosphorylated RNA, Short dsRNA VISA and MITA
5’triphosphate panhandle-like RNA
MDA5 Long dsRNA VISA and MITA
LGP2 dsRNA
DHX9 dsRNA VISA and MITA
DDX1/DDX21/DHX36 dsRNA VISA and TRIF
Cytoplasmic DNA-associated receptor
RNA polymerase III AT-rich dsDNA VISA and MITA
IFI 16 dsDNA MITA
DHX9/36 dsDNA MITA
DDX41 dsDNA MITA
DAI AT-rich dsDNA Unknown
MITA cyclic di-GMP MITA
AIM2 dsDNA ASC
NOD-like receptors
NOD1/NOD2 lipoproteins, PGN RIP2
NALP3 ssRNA, uric acid, ATP, alum, asbestos ASC
IPAF flagellin ASC
NAIP5 flagellin ASC
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与，其中 Pelli催化 RIP1发生 K63-链接的泛素化，
TAK1/TABs复合物种的 TAB分子识别多聚泛素链
使得 TAK1分子在空间上距离接近从而相互磷酸化
激活 [57]。可能不同的细胞依赖不同的信号复合物激
活 AP-1和 NF-κB。
TRIF与 TBK1或 IKKε相互作用，激活 IRF3/7，
这一过程需要多种其它蛋白的参与，如 TRAF3、
NAP1和 SINTBD，并依赖于 TRAF3发生 K63-链
接的泛素化 [58]。这些蛋白之间的上下游关系并不清
楚，可能共同形成一个复合物一起调节 TBK1与
TRAF3和 TRIF的相互作用，促进 TBK1对 IRF3
的激活。通过酵母双杂交实验，舒红兵实验室发现
TRIF可以与 IKKβ相互作用，促进 IKKβ对 IRF3
的磷酸化 [54]。
此外，舒红兵实验室发现 TRIF招募 FADD和
RIP1，激活 caspase 8，从而诱导细胞凋亡 [54]。有
趣的是，TRIF诱导细胞凋亡的信号转导与 TRIF介
导的 NF-κB和 IRF3激活的信号通路互不干涉，
TRIF如何调控凋亡信号、NF-κB和 IRF3的激活信
号三者之间的平衡目前还不清楚，需要进一步实验
来解答。
5.3　VISA介导的信号转导
胞浆 RNA受体 (cytoplasmic RNA receptor，CRR)
目前主要是一系列的 RNA解旋酶包括 RIG-I样受
体 (RIG-I-like receptor，RLR)RIG-I(DDX58)、MDA5
(IFIH 1)、LGP2(DHX58)以及最近发现的 DDX1、
DDX21和 DHX36[41,43]。2005年包括我们自己实验
室在内的四个研究小组发现了介导 CRR信号转导
的关键接头蛋白 VISA(其他三个小组分别将其命名
为 IPS-1，MAVS和 Cardif)[59,60]。VISA由 540个氨
基酸残基组成，C端有一个跨膜结构域，介导
VISA在线粒体的定位 [61]。RIG-I样受体直接与
VISA相互作用介导信号转导；DDX与 TRIF和
VISA 相互作用，VISA 在 TRIF 下游介导信号转
导；胞浆 DNA受体家族成员 RNA聚合酶 III(RNA
polymerase III)识别富含 AT序列的双链 DNA并将
其转录成 5’三磷酸 RNA(5’pppRNA)，被 RIG-I识
别通过 VISA介导信号转导 [62,63]。其中，RLR结合
配体后构象发生改变，与 VISA相互作用并诱导
VISA寡聚化形成一种类似 prion的结构而激活 [64]。
激活的 VISA招募WDR5与MITA形成一个信号平
台 (platform)[65]，同时 TRADD和 TRAF被招募至
该平台，TRADD促进 VISA与 TRAF3相互作用并
诱导 TRAF3发生 K63-链接的泛素化，也有实验表
明 cIAP1/2能促进 TRAF3泛素化，为 VISA介导信
号转导所必需 [66]。TRAF3介导 TBK1/IKKε与 VISA
的相互作用，NAP1以及 SINTBD介导 TBK1和
IRF3的相互作用，促进 IRF3的磷酸化。VISA/
TRADD/TRAF3复合物也招募 TRAF6/TRAF2以及
FADD/RIP1，从而激活 AP-1和 NF-κB[59]。最近有
研究显示，VISA与 CARD9相互作用，通过 CARD9/
BCL10/MALT1 招 募 TRAF6， 从 而 激 活 TAK1/
TAB1/2以及 IL-1的表达 [67]。还有报道表明 RIG-I
和 VISA能与蛋白激酶 NIK相互作用，通过非经典
途径激活 NF-κB[68]。此外，王琛实验室发现线粒体
蛋白 IFIT 3和 Tom70能促进 VISA-TBK1-IRF3间
相互作用，激活 IRF转录因子 [69,70]。
5.4　MITA介导的信号转导
2008年包括我们自己实验室在内的三个独立
的研究小组发现了一个新接头蛋白MITA(被另外两
个小组命名为MPYS和 STING)[71-73]，2009年北京
大学的蒋争凡实验室也报道了同一个蛋白命名为
ERIS[74]。MITA的 N端含有四个跨膜结构域，负责
MITA在线粒体或内质网的定位。RLR以及大多数
CDR(RNA Polymerase III，IFI 16以及 DDX41)通过
MITA介导信号转导 [42,75]。在 RLR信号通路中，MITA
发生多聚化，与 VISA、TRAF3、TBK1和 IRF3形
成信号转导复合物，在这一复合物中，MITA第
358位的丝氨酸被 TBK1磷酸化，促进 IRF3的磷酸
化激活 [73]。同时，MITA与定位在内质网上的易位
子复合物 TRAPβ以及 SEC61相互作用，促进 IRF
和 NF-κB的激活 [71]。最近的研究表明，MITA能作
为一类 PRR直接识别细菌特有的环二核苷 (cyclic
dinucleotides)激活信号转导 [44]。
5.5　ASC介导的信号转导
NLR中仅有 NOD1/2招募 RIP2作为接头蛋白，
RIP2招募 CARD9，激活MAPK和 NF-κB[49]。ASC[76]
是介导大多数 NLRs和 CDR受体 AIM2信号通路
的重要接头蛋白，N端含有 PYD结构域，C端含
有 CARD结构域，分别与上游受体与下游效应分子
的 PYD或 CARD结构域相互作用，形成炎症体
(inflammasome)。如 NLRP1/3结合相应的 PAMPs
或感受到危险信号后，通过中间的 NOD结构域寡
聚化，N端含有 PYD结构域招募 ASC，ASC进一
步招募半胱氨酸蛋白激酶 caspase 1。caspase 1自剪
切成为 p20和 p10两个片段，酶活性被激活，将
pro-IL-1剪切成为有活性的 IL-1β分泌到细胞外。
同样地，AIM2的 N端也含有一个 PYD结构域，
钟　波，等：天然免疫模式识别受体与树突状细胞的发现和意义第12期 1153
识别 dsDNA，通过 ASC激活 IL-1β[77,78]。
5.6　其它信号通路
除了上述五类接头蛋白介导的 PRR信号转导
通路外，宿主体内还存在其它的接头蛋白。舒红兵
实验室发现缺失 TIR结构域的 TRIF也能介导
TLR3/4的信号转导 [79]；GSK3β作为一个脚手架蛋
白促进 TBK1的自磷酸化，从而介导 PRR激活 IRF
信号通路 [80]；病毒感染诱导 cIAP1/2催化 TRAF3/6
形成 K63-链接的泛素化，是激活 IRF3的关键事
件 [66]；2010年，曹雪涛实验室发现 LRRFIP1作为
一类新的 PRR识别 RNA和 DNA，通过招募并激
活 β-catenin，β-catenin 与 IRF3 相互作用并促进
p300招募至 IFN-β启动子，促进 IFN-β的转录 [81]；
也有研究表明 TLRs通过 mTOR-p70S6K信号通路
介导 I型干扰素的表达 [82]；在 L929细胞中，DAI
识别 dsDNA激活 I型干扰素的表达，这一过程依
赖于 TBK1和 IRF3，但介导 DAI与 TBK1之间相
互作用的接头蛋白目前还不清楚 [83]。此外，这些接
头蛋白介导的信号通路之间会发生信号交谈
(crosstalk)，例如 NF-κB激活必需的 IKKγ也参与
IRF3的激活 [84]；TAK1-JNK激活MAPK信号通路
对 IRF3激活也很重要 [85]；TANK抑制 TLR7信号
通路，线粒体蛋白MARCH5诱导 TANK降解从而
促进 TLR7激活 I型干扰素 [86]；曹雪涛实验室发现
Nrdp1分别诱导MyD88和 TBK1发生 K48-和 K63-
链接的泛素化，从而抑制MyD88-NF-κB信号通路
而激活 TBK1-IRF通路 [87]；SHP-1通过抑制 IRAK1
激活抑制 TLR介导的 NF-κB的激活，而促进 RIG-I
介导的 IRF的激活等等 [88]。接头蛋白介导的信号通
路也与其它信号通路发生信号交谈，例如曹雪涛实
验室发现整联蛋白 CD11b激活 Syk以及 Cbl-b降解
TRIF和 MyD88，抑制 TLR介导的信号转导，而
MHC II通过激活 Btk促进 TLR介导的信号转导等
等 [89,90]。
6　PRR介导信号转导的调节机制
PRRs介导的信号转导在宿主遭到感染后很快
就被激活，并大量产生 I型干扰素等细胞因子和炎
症因子的表达，这些细胞因子又通过激活一系列的
信号级联反应，进一步放大感染信号。但是过度的
免疫反应或者信号转导失控同样对宿主有害，会导
致严重的自免疫性疾病甚至死亡。因此，为了避免
信号通路过度激活，宿主采取了一系列的策略来调
节 PRRs介导的信号转导。比如，RIG-I的 C端含
有抑制结构域，将 CARD结构域掩蔽起来，使
RIG-I在正常情况下处于非活化状态 [91]。除了这种
自抑制机制以外，宿主至少通过三种不同方式来实
现对 PRRs介导的信号转导的调控：阻断介导信号
转导的分子间的相互作用，降解或切割介导信号转
导的蛋白以及调节信号分子的去泛素化或去磷酸
化。在这方面的综述也有不少 [92]，本文在这里仅就
国内在相关领域的工作做简单论述。
6.1　阻断介导信号转导的分子间的相互作用
蛋白 -蛋白相互作用是介导信号转导的主要形
式，阻断蛋白之间的相互作用就直接抑制了信号的
传递。因此，通过阻断介导抗病毒反应信号转导的
分子间的相互作用，某些蛋白能有效负调节病毒感
染引发的信号转导，抑制过度的免疫反应。在静息
状态下，DAK(dihydroxyacetone kinase) 特异地与
MDA5相互作用，阻止MDA5识别 RNA从而阻止
信号通路的激活 [93]；类似地，gC1qR阻止 RIG-I和
VISA相互作用 [94]；TBK1s和 SIKE抑制 TBK1/IKKε
对 IRF3的磷酸化 [95,96]；ISG56与MITA相互作用，
阻断MITA与上下游蛋白 VISA和 TBK1的相互作
用等等 [97]。
6.2　降解或切割介导信号转导的蛋白
如前所述，PRR介导的信号转导依赖于相关的
关键蛋白。因此，泛素化降解这类蛋白或在转录水
平抑制其的表达能有效抑制过度的免疫反应。
RBCK1诱导 IRF3和 TAB2发生 K48-连接的泛素
化降解，从而抑制 IFN-β的表达 [98]；Trim30α催化
TAB2 和 TAB3 发生 K63- 连接的泛素化，促进
TAB2和 TAB3通过溶酶体途径降解，从而抑制由
TLRs诱导的 NF-κB的激活 [99]。这类蛋白还包括
RNF5，A20，AIP4以及 PSMA7等等 [100-104]。
6.3　调节信号分子的去泛素化或去磷酸化
上文提到，信号分子 TRAF3/6发生 K63-连接
的泛素化而激活，反之，去泛素化则往往参与信号
通路的负调节。舒红兵实验室发现 OTUB1和
OTUB2去泛素化 TRAF3和 TRAF6去泛素化，从
而抑制 PRR诱导的 IFN-β等细胞因子的表达 [105]。
曹雪涛实验室发现磷酸酶 SHP-2与 PTP1B抑制
TLR介导的信号转导，这一过程依赖于其磷酸酶活
性，但它们的靶标蛋白目前还不清楚 [106]。
6.4　其它
除了上述三种常见策略，还有许多分子以其他
策略调控 PRR介导的信号转导。唐宏实验室发现
介导适应性免疫反应的 T/B细胞能抑制 TLR介导
生命科学 第23卷1154
的信号转导，但机制尚不明了 [107]；PIAS2β催化
MDA5发生 SUMO化修饰 [108]，促进信号转导。
SENP1/2是去 SUMO修饰的酶，舒红兵实验室发
现 SENP2通过去 IRF3的 SUMO化修饰促进其泛
素化降解，从而抑制 PRR介导的信号转导 [109]。曹
雪涛院士的团队发现小 RNA miR-148/152通过抑制
CaMKIIα也参与调控TLR介导的信号转导等等 [110]，
在此不一一赘述。
7　树突状细胞的发现
前文提到，抗原提呈细胞摄入病原微生物并将
其加工处理为具有免疫原性的小分子多肽，被主要
组织相容性复合物捕捉并以抗原肽 -MHC复合物的
形式表达于细胞表面，同时细胞表达辅助刺激因子
等第二信号，是激活适应性免疫的基础。MHC分
子在巨噬细胞和 B细胞上检测到表达，因此它们被
认为是主要的抗原提呈细胞，但是 Ralph Steinman
教授的发现彻底颠覆了这一观点。1973年至 1980
年，Steinman连续发表了一系列的论文，详细报道
了一类新的细胞的发现 [111-118]。该类细胞归纳起来
具有以下特点 [119]：第一，该细胞存在于脾脏白髓
质 (white pulp nodules)，在外周淋巴结和肠系淋巴
结 (mesenteric lymph nodes以及 Peyer’s patch)中均
有发现，占总细胞数的 0.1%~1.6%；第二，该细胞
呈不规则形态，体积比 T/B淋巴细胞大，缺少溶
酶体、高尔基体以及组织细胞具有的微丝管
(microfilament bundle)，最明显的是细胞向四周伸出
长短粗细不一的“伪足”(pseudopod)，里面含有丰
富的线粒体；第三，该细胞不分裂，不具备胞吞
(endocytosis)的能力；第四，该细胞来源于骨髓而
非胸腺，细胞表面不表达 Ig，TCR，Fc受体和补体
C3受体，但高表达MHC分子；第五，该细胞能引
起强烈的混合白细胞反应 (mixed leukocyte reaction，
MLR)，引起 T细胞聚集，促进 T细胞活化与分裂，
其效应比巨噬细胞或 B细胞高几十甚至上百倍，并
且这一过程依赖于该细胞表面的MHC分子。根据
这些特点，Steinman将这类细胞命名为树突状细胞
(dendritic cell，DC)并推测可能与抗原提呈有关。
Steinman的观点最开始受到广泛的质疑，有些人认
为仅从细胞形态结构来判断这是一类新的细胞缺乏
说服力，也有人认为所谓的树突状细胞是早先被发
现的“网状细胞”(reticular cells)或组织细胞，也
有人认为这类细胞不具备吞噬能力，因此在抗原摄
取和加工以及抗原提呈过程中不重要，但 Steinman
顶住压力坚持了下来。随后的 10年时间里，DC被
许多其他的实验室观察到，并被证实以未成熟 DC
或前体细胞 (progenitor)的形式广泛存在于各种组
织和器官中，尤其在皮下、粘膜层以及血液中 [120]。
这些细胞体积较小，缺少“伪足”，表达较低水平
的MHC分子，较高水平的 Fc受体和补体受体，具
有强烈的吞噬能力，像“哨兵”(sentinel)一样实时
监视着入侵宿主的病原微生物。一旦检测到病原微
生物，这些细胞立即启动吞噬和加工过程，大量合
成MHC分子，趋化因子受体，辅助激活因子以及
细胞因子，同时细胞启动成熟程序，体积增大，伸
出“伪足”，迁移至淋巴结或脾脏 (此时细胞失去
吞噬功能成为成熟的 DC)，激活适应性免疫 [121]。
8　树突状细胞与天然免疫
随着树突状细胞作为一类独立的细胞被确立，
研究者们围绕其起源、分类、定位以及功能做了
大量的工作。DC来源于骨髓里面髓系前体细胞
(myeloid progenitor，分化成巨噬细胞、粒细胞、肥
大细胞以及单核细胞 )或淋巴系前体细胞 (lymphoid
progenitor，分化成 T/B以及 NK细胞 )；根据其表
面分子标记，DC可以被分成不同的亚型 [122]，为了
便于下文的讨论，我们在此将其分为两类：pDC
(plasmacytoid DC)[123] 和 cDC(conventional DC) 或
mDC(myeloid DC)。在小鼠中，细胞表面表达 CD11cint
B220+CD11b−标记的是 pDC，而 cDC以 CD11chiB220−
为标志，至少包括五种亚型，不同亚型的 DC可能
来源于不同的或相同的前体细胞。一般认为 pDC
和 CD8α+ cDC来源于淋巴系前体细胞，CD8α– cDC
来源于髓系前体细胞，但也有文献报道髓系和淋巴
系前体细胞也能分别分化成 CD8α+ cDC和 CD8α–
cDC。此外，在脾脏分离到了能分化成 pDC和 cDC
的前体细胞，说明不同亚型的 DC可能来源于同一
个处于分化早期或末端的前体细胞，它们之间有很
强的分化可塑性 (plasticity)[124]。在外周非淋巴器官
中，DC通常以未成熟细胞或前体细胞定位在皮下、
真皮层、粘膜层和血液中，例如 Langerhans细胞属
于 cDC在骨髓中分化随着血液循环迁移至皮下；
在淋巴器官中，不同 DC亚型根据其表面分子标记
定位有所不同，例如 CD11chiCD8α+ cDC定位在脾
脏和淋巴结的 T区 (T cell rich zone)，而 CD11chiCD8α–
cDC则定位在脾脏的髓质区与白质区交界处
(marginal zone)。在功能上，DC是最主要的抗原提
呈细胞，一方面激活适应性免疫反应抵御病原微生
钟　波，等：天然免疫模式识别受体与树突状细胞的发现和意义第12期 1155
物的入侵 (免疫排斥 )和另一方面抑制适应性免疫
对自身抗原的免疫反应 (免疫耐受 )。对于 DC如何
调控免疫排斥与免疫耐受有一些综述进行了详细总
结 [17,125,126]，在这里不予展开讨论，主要介绍 DC如
何识别病原微生物启动天然免疫反应。
8.1　树突状细胞对病原微生物的识别
DC识别入侵的病原微生物除了依赖于 PRR
外，也依赖于表面的 Fc受体和补体受体。后两者
几乎在所有未成熟的 DC中表达，分别识别抗体
包被的病原微生物和甘露糖受体激活的补体。
PRR 在 pDC和 cDC中有不同的分布，其中 pDC
表达 TLR7和 TLR9，cDC表达其他 TLR、CRR和
CDR，暗示着 pDC和 cDC倾向于依赖不同的 PRRs
介导信号转导，引发相应的免疫应答反应 [127]。研
究表明，pDC受到 CpG(TLR9的配体 )的刺激后，
将其转运至胞内体与 TLR9结合，从而激活MyD88
信号通路，激活大量的 TNF以及 I型干扰素的表达，
而 cDC 受到 CpG 刺激则将其转运至溶酶体降
解，仅激活少量的 TNF和 IL-12的表达 [128]。Rig-i–/–
cDCs受到病毒感染后并不产生 I型干扰素，而
Rig-i–/– pDCs受病毒感染后产生的 I型干扰素与野
生型 pDCs相当 [129]。此外，在人的 mDC中，除了
RIG-I 和 MDA5 以 外，DDX1、DDX21 与 DHX36
组成的复合物和 DDX41分别识别 RNA和 DNA，
启动 TIRF-VISA和MITA信号通路 [42,43]；在 pDC中，
DHX9/36组成的复合物识别胞浆 DNA激活MyD88
信号通路，激活 I型干扰素的表达 [130]。既然 pDC
和 cDC识别病原微生物依赖于不同的 PRR，那么
在机体受到感染的时候它们究竟扮演什么角色呢？
Akira领导的小组培育了一种 knock-in转基因小鼠，
这种小鼠带有 IFN-α6启动子驱动的 GFP报告基因，
在受到病毒感染后产生 I型干扰素的细胞都会表达
GFP蛋白，通过流式细胞仪分析就能知道上述细胞
对干扰素表达的贡献 [131]。小鼠在全身性感染
(systemic infection)病毒后，cDC和 pDC都能检测
到表达 GFP，但是 pDC表达 GFP的量会更高一些，
即在全身性感染的情况下，pDC是识别病毒产生 I
型干扰素的主要细胞。小鼠在局部感染 (local
infection)病毒后，位于感染部位的巨噬细胞和
cDCs会产生大量的 I型干扰素。在感染部位的巨噬
细胞和 cDC表达干扰素受阻或病毒由局部感染发
展成为全身性感染的时候，pDC开始成为主要的 I
型干扰素表达细胞。这说明 cDC和 pDC分别介导
局部与系统遭到感染后的免疫反应，通过激活不同
的 PRRs产生 I型干扰素，协同清除入侵的病毒。
此外，由于 pDC缺少识别细菌 PAMP的受体，对
细菌的识别则通常由 cDC介导，例如 cDC通过
AIM2识别新弗朗西斯菌 (Francisella novicida)激活
炎症体以及 IL-1β的表达 [132]。
8.2　树突状细胞之间的信号交谈
尽管 cDC和 pDC有不同的 PRR使用偏好，但
它们在识别病原微生物诱导适应性免疫的过程中
并不是各自为战，而是相互配合。例如小鼠受到
DNA病毒 HSV(herpes simplex virus)感染后，cDC
和 pDC共同作用激活抗病毒细胞毒 T细胞，从而
杀伤感染的细胞，最终清除病毒。其机制可能是这
样的：感染部位的基质细胞 (stromal cell)和 cDC产
生少量的 TNF、IL-1以及 CXC12等炎症因子和趋
化因子，pDC表面受体 CXCR3感受到这些趋化因
子迁移至感染部位，受到病毒的感染或识别感染细
胞释放出的病毒 DNA，pDC产生大量的 I型干扰
素以等细胞因子，促进 cDC的成熟与活化。同时
cDC和 pDC也以相互接触的过程促进对方的激活，
这一过程依赖于表面的 CD40和 CD40L分子 [133]。
小鼠注射CpG或受到李斯特菌 (Listeria monocytogenes)
感染后，pDC和 cDC分别被激活，pDC表达 I型
干扰素和少量的 IL-12并诱导细胞表达 CD40L，
cDC表达 TNF和 IL-15等细胞因子并诱导表达
CD40。pDC和 cDC表面的 CD40L和 CD40相互作
用诱导 cDC大量表达 IL-12，从而激活 naive T细
胞 [134]。不同亚型的 cDC之间也存在相互交谈，携
带抗原的CD11chiCD8α– cDC(例如Langerhans细胞 )
从皮下迁移至脾脏或淋巴结，将信号传递给 T区的
CD11chiCD8α+ cDC，后者随后激活细胞毒 T细胞，
但是这一过程的具体机制目前还不清楚 [135,136]。此
外，DC也通过与其它免疫细胞间的信号交谈调节
免疫反应。DC通过表面的 CD40L与 B细胞表面
CD40相互作用，促进 B细胞分化成浆细胞分泌
IgG，而 CD40L的信号则促进 DC的存活 [137]。DC
与 NK细胞 (natural killer)以及 NKT细胞之间也通
过相互接触或细胞因子进行交谈，例如 DC产生 I型
干扰素和 IL-12、IL-15以及 IL-18促进 NK细胞的杀
伤功能，DC细胞表面的 CD80和 CD86与 NK或
NKT细胞表面的 CD28相互作用，促进其增殖 [138,139]。
总之，cDC和 pDC作为主要的抗原提呈细胞，与
其它细胞一起，利用不同的 PRR协同作用，或清
除感染或将病原微生物加工递呈给 T细胞，激活适
应性免疫。
生命科学 第23卷1156
9　天然免疫PRR和DCs的发现在感染、免疫
性疾病以及癌症等预防治疗中的应用
宿主细胞通过 PRR识别病原微生物，启动天
然免疫反应，进而通过 DC激活适应性免疫。在宿
主免疫系统的压力下，病原微生物也进化出了一系
列的免疫逃逸机制，主要包括：(1)掩蔽或修饰自
身 PAMP结构逃逸 PRR的识别，例如 EMCV 病毒
编码的 VPg蛋白结合到病毒自身 RNA的 5’端，避
免被 RIG-I或MDA5识别 [140]；(2)降解或切割介导
PRR信号转导的关键分子，例如 HCV编码的丝氨
酸蛋白酶 NS3/4A切割接头蛋白 TRIF和 VISA，阻
断 PRR介导的信号转导 [141,142]；(3)阻断信号分子
间的相互作用，IAV编码的非结构蛋白 NS1与
RIG-I结合使其无法招募下游的接头蛋白 [143]；(4)
促进感染细胞的存活；(5)干扰 DC的抗原提呈以及
成熟过程，例如疟原虫 (Plasmodium falciparum)感
染红细胞后，造成红细胞吸附在 DC上，阻止其成
熟以及激活 T细胞 [144]；(6)“劫持”(subvert)细胞
微环境促进自身的生长与复制，沙门氏菌 (Salmonella
typhimurium)被 TLR受体识别并转运至胞内体，利
用胞内体的微酸性环境促进自身的复制 [145]。因此，
未来设计抗感染药物时，其作用的靶标可以针对这
些病原微生物逃逸宿主免疫的机制。
PRR的单核苷酸多态性 (single nucleotide poly-
morphism，SNP)与感染引发的疾病的关系也受到
关注 [146]。以 TLR为例，带有 TLR3(P554S)突变的
人受到 HSV感染后，HSV能从口腔或鼻腔的三叉
神经或嗅觉神经进入中枢神经系统，感染脑细胞
引发脑炎 [147]；带有 TLR4(D299G)的人受细菌感
染引发败血症的风险增高，其中流行性脑膜炎
(Meningococcal meningitis)感染对携带该突变的婴
幼儿几乎是致命的 [148-150]。因此，对 PRR单核苷酸
多态性的鉴定有助于对病原微生物感染引发的疾病
的预防，诊断和治疗。
随着研究的深入，现在已经认识到 PRR既是
宿主抵抗感染的关键，又是引起宿主自身免疫性
疾病的罪魁祸首。宿主受到危险信号的刺激例如
紫外线和组织损伤，产生或释放某些蛋白、核酸
及其代谢物，例如 HSP、HMGB1、DNA、ATP和
Uric acid等，能被相关 PRR识别激活免疫反应，从
而产生自免疫疾病如牛皮癣 (psoriasis)、系统性红
斑狼疮 (systemic lupus erythematosus，SLE)和风湿
性关节炎等。研究表明，患有牛皮癣的病人和患有
SLE病人的体内 I型干扰素的表达量都高于正常水
平。其中，pDC被自身 RNA或 DNA激活从而表
达大量的 I型干扰素，激活适应性免疫产生抗核抗
体是诱发这两类疾病的重要原因 [151,152]。对小鼠牛
皮鲜模型的研究表明，注射抗 IFN-α抗体或阻断
TLR9信号通路抑制了小鼠牛皮鲜的发生以及引起
的皮肤损伤 [151]。引起自免疫疾病的原因和机制十
分复杂，目前缺乏有效的根治手段，这些研究为临
床治疗提供了新的思路。
研究表明，肿瘤细胞表达一些特异的正常细胞
不表达的分子，称为肿瘤抗原；肿瘤组织分泌相关
的细胞因子，如 IL-6、CCL2和 TGFβ等，抑制其
微环境中免疫细胞如 DC的激活，阻止 DC摄取肿
瘤抗原激活肿瘤特异的适应性免疫 [121]。因此，针
对 TLR激活免疫反应的抗肿瘤药物以及针对肿瘤
抗原的 DC疫苗被认为是继放疗和化疗后，治疗肿
瘤的有效手段，有些药物或治疗手段已经开始了临
床研究 [153,154]。Ralph Steinman教授自己就接受了
DC肿瘤疫苗治疗胰腺癌 [155,156]，尽管治疗最终失败
了，他的精神与勇气必将鼓舞着后人继续探索前进。
10　总结与展望
回顾 Janeway提出模式识别受体理论以及
Steinman发现 DC的过程，尽管有些不完善甚至是
错误的地方，一开始并没有得到重视甚至被质疑，
但他们都坚持不懈地寻找证据证明或修正自己的观
点或反驳他人的观点，随着越来越多的人加入到研
究的行列，他们的观点逐渐得到认可，理论也不断
地被充实完善。近年来，这些研究领域取得了极大
的进展，甚至开始了临床应用，但仍然有很多悬而
未决的问题等待着研究者们去解答。除了目前已知
的 PRR外，宿主是否存在更多的未知的 PRR？
PRR介导的信号通路中是否存在新的信号分子激活
或抑制免疫反应？ DC之间或 DC与其它细胞间的
信号交谈是随机的细胞 -细胞相互作用还是有高度
靶向性，如何持续或终止？ DC如何自我调控以持
续免疫耐受同时监控肿瘤的发生？此外，DC肿瘤
疫苗的有效性及其作用机制也需要进一步的研究。
随着研究的深入，这些问题必将一一得到答案。
[参　考　文　献]
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