全 文 ：第23卷 第10期
2011年10月
生命科学
Chinese Bulletin of Life Sciences
Vol. 23, No. 10
Oct., 2011
文章编号：1004-0374(2011)10-1022-05
β-淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略
刘文娟1，戴雪伶1,2 ，姜招峰1*
(1 北京联合大学生物活性物质与功能食品北京市重点实验室，北京 100191；
2 北京大学基础医学院生理学与病理生理学系，北京 100191)
摘　要：β-淀粉样蛋白 (amyloid β-peptide, Aβ)的过量表达和异常聚集是引起阿尔茨海默病的重要原因之一。
以 β-淀粉样蛋白级联假说为线索，阐述分泌酶对 Aβ生成的影响，不同聚合状态 Aβ的神经毒性以及 Aβ毒
性作用机制，总结 Aβ生成、聚合、清除过程中神经毒性的相应防治措施，对阿尔茨海默病中 β-淀粉样蛋
白神经毒性最新研究进展作一综述。
关键词：β-淀粉样蛋白；阿尔茨海默病；神经毒性
中图分类号：R749.1 文献标志码：A
Beta-amyloid neurotoxicity and control strategies
LIU Wen-Juan1, DAI Xue-Ling1, 2, JIANG Zhao-Feng1*
(1 Beijing Key Laboratory of Bioactive Substances and Functional Foods, Beijing Union University, Beijing 100191, China;
2 Departments of Physiology and Pathophysiology, Peking University School of Basic Medical Sciences,
Beijing 100191, China)
Abstract: The excessive secretion and abnormal aggregation of amyloid-β peptide (Aβ) has long been regarded as
one of the main causes leading to Alzheimer’s disease (AD). In this paper, based on amyloid-β cascade hypothesis,
we reviewed the effects of secretases in the process of the Aβ generation, analyzed the relationship between
different aggregation states and neurotoxicity respectively. In addition, latest therapeutic strategies designed to
lower Aβ generation, aggregation and abnormal deposits were addressed.
Keywords: beta-amyloid protein; Alzheimer’s disease; neurotoxicity
收稿日期：2011-05-06； 修回日期：2011-07-02
基金项目：国家自然科学基金项目(31071512)；北京
市属高等学校人才强教计划项目(PHR20090514)
*通信作者：E-mail: zhaofeng@buu.edu.cn
阿尔茨海默病 (Alzheimer’s disease, AD)是老年
痴呆中最主要的形式之一，全世界已有超过 1 500
万人罹患这种疾病。AD在病理学上是一种以神经
元和突触的大量丧失为特征的渐进的神经退行性障
碍，目前以尸检脑组织中老年斑沉积，神经纤维缠
结 (NFTs)及脑组织的萎缩程度为主要诊断依据。
依据淀粉样蛋白级联假说，β- 淀粉样蛋白
(amyloid β-peptide, Aβ)是引起 AD的主要原因，它
是 β淀粉样蛋白前体蛋白 (amyloid β-protein precursor,
APP)的酶解产物，其过量分泌和异常聚集都会影
响神经细胞的正常生理功能，进而造成 AD的发
生发展。尽管目前尚无 AD治疗的特效药物，近
年来国内外在 AD发病机理探索和神经保护作用研
究方面已取得了巨大进展，许多新的保护措施将目
标集中到了 Aβ上，从 Aβ的产生、清除、毒性等
方面入手展开研究以达到抑制 Aβ神经毒性保护神
经细胞的目的。
1　β-淀粉样蛋白级联假说
1.1　Aβ的生成
Aβ是 β淀粉样蛋白前体蛋白 (APP)通过蛋白
酶水解途径裂解成长度为 39~43个氨基酸组成的片
段，跨膜蛋白 APP有两种酶解途径：淀粉样蛋白
刘文娟，等：β-淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略第10期 1023
生成途径和非淀粉样蛋白生成途径。前者，APP先
通过 β-分裂酶断裂 APP671 和 APP672 之间的肽键，
生成分泌型 APP(sAPPβ)和 C-末端片段 (CTF-99)，
CTF-99再通过 γ-分泌酶裂解释放出 Aβ和 APP的
细胞内片段 (AICD)；后者，APP先通过 α-分泌酶
断裂 Aβ 序列内的 lys16-leu17 位肽键，生成分泌型
APP(sAPPα)和 C-末端片段 (CTF-83)，避免了 Aβ
的生成，CTF-83再通过 γ-分泌酶裂解释放出 P3和
APP的细胞内片段 (AICD)(图 1)[1]。
1.2　Aβ的结构与毒性
在 AD 的发病过程中，Aβ分子经历了从可溶
态到不溶纤维状的转变 [2]。首先 Aβ生成后分泌到
细胞外，积累到一定程度后就自发聚合形成寡聚体、
原纤维和其他形式中间体，最终形成成熟的纤维状
Aβ。
早期观点认为纤维状 Aβ具有神经毒性，是引
起神经细胞死亡并最终导致 AD发生的原因。研
究者通过动物模型实验证实 APP转基因大鼠脑中
纤维状淀粉样蛋白沉积区域神经元树突和轴突发
生了畸变，而接受纤维状 Aβ25-35注射的大鼠则出
现了学习和记忆能力损伤 [3]。尸检报告进一步表
明与非 AD患者相比，AD患者大脑中存在显著高
浓度的淀粉样斑块。
近来，越来越多的研究将焦点转向可溶性 Aβ
寡聚体，认为它是产生神经毒性的重要来源，比
纤维状 Aβ毒性更强 [4]，5~50 nmol/L低浓度的 Aβ
寡聚体即可活化小神经胶质细胞，诱导产生神经
毒性 [5]，而纤维状 Aβ毒性作用剂量为 15 μ mol/L
左右 [6]。研究者通过给大鼠注射化学合成的 Aβ1-42
寡聚体发现大鼠长期再认记忆的巩固功能受损，
而同一时间注射 Aβ1-42原纤维或单体的大鼠则无相
应损伤 [7]。而进一步研究表明，从 AD患者脑组织
分离出来的可溶性 Aβ二聚体能诱导海马神经元
Tau蛋白的过度磷酸化，破坏微管细胞骨架引发神
经炎症 [8]。本实验室利用 SH-SY5Y人神经母细胞
瘤和原代培养的神经细胞也证实了可溶性 Aβ1-40寡
聚体具有神经毒性作用，将其与纤维状 Aβ1-40进行
了结构比较，并探讨了相关的作用机制，结果发
现 Aβ1-40寡聚体会导致神经细胞分泌过多的活性
氧，损伤细胞线粒体，引起线粒体膜电位的变化
以及钙离子的内流等，严重影响了神经细胞的正
常生理功能。
1.3　Aβ毒性作用机制
Aβ的神经毒性涉及到的分子机制较复杂，主
要包括诱导细胞凋亡，氧化应激作用，细胞内的
Ca2+稳态的破坏，增强致炎细胞因子引起炎症反
应等。其中 Aβ的过量产生引起 APP非淀粉样蛋
白途径减少，产生较少的可溶性 sAPPα，使得神
经细胞敏感性损伤增加。Aβ还可以上调促凋亡蛋
白 Bax的表达，加速细胞凋亡。
目前自由基引发氧化应激作用相关研究也很
多，根据淀粉样蛋白级联假说，生成的 Aβ能够诱
导神经细胞产生氧自由基，自由基又可导致 ROS
产生，过量的 ROS会引发神经细胞的氧化应激损
图1 APP的酶解途径
生命科学 第23卷1024
伤 [9,10]，造成抗氧化系统受损，细胞膜结构改变，
膜功能出现障碍等。
细胞内钙离子稳态是当前国内外研究热点，
作为机体第二信使的钙离子在正常情况下细胞内
含量较低，用 Aβ刺激时大量细胞外 Ca2+内流，
导致细胞内 Ca2+超载，破坏了神经细胞内钙离子
稳态，进一步影响了中间丝状体蛋白 GFAP 和
S100B的表达 [11]，最终导致细胞 ATP酶异常活跃，
细胞能量耗尽，细胞对氧化应激更加敏感，损伤
加剧。
2　β-淀粉样蛋白神经毒性防治策略
2.1　抑制Aβ的形成
APP通过 α-和 γ-分泌酶裂解途径阻断了 Aβ
的生成；通过 β-和 γ-分泌酶的裂解导致了完整 Aβ
的生成。因此，促进 APP的 α-分泌酶裂解，抑制 β-
和 γ-分泌酶裂解都可以减少 Aβ生成。
2.1.1　α-分泌酶途径
α-分泌酶裂解 APP在 Aβ序列内部，导致了
分泌型片段 sAPPα的释放并阻止了 Aβ的生成 [12]。
释放出来的 sAPPα已被证实具有神经营养和神经保
护作用，在海马神经细胞和神经胶质细胞中嘌呤受
体 P2X7 (P2X7R)活化后能刺激 sAPPα释放 [13]，缓
减体外模型中 Aβ诱导的细胞毒性。
进一步研究发现分泌性磷脂酶 A2-III(sPLA2
-III)能够通过改变膜的流动性促进 sAPPα的释放 [14]。
另有研究者证实隐丹参酮 (CTS)能够通过正调节金
属蛋白酶 (ADAM)10的表达来调节增强 α-分泌酶
活性和 sAPPα释放 [12]。
除了相关药物外，食品中富含的花生四烯酸
(AA)、二十碳五烯酸 (EPA)、二十二碳六烯酸 (DHA)
等不饱和脂肪酸也能够增加 sAPPα释放，同时促进
细胞膜的流动 [15]。
2.1.2　β-分泌酶途径
β- 分 泌 酶 (BACE) 包 括 BACE1 和 BACE2，
APP通过 β-分泌途径生成 Aβ。Aβ通过氧化应激、
兴奋毒性、聚集等造成神经元的损伤和死亡。研究
发现，BACE1的非竞争性抑制剂 TAK-070能够通过
减少可溶性Aβ增加 sAPPα来降低Aβ的神经毒性 [16]。
从人源 scFv酵母菌株中分离出来的单链可变
片段 scFv通过与 APP底物的蛋白酶水解位点结合
可以选择性的抑制 BACE1的活性，降低细胞内外
近 50%的 Aβ水平 [17]，且不产生加剧神经炎症的
风险。
最近 Cho等 [18]发现，从桑科植物中提取到的
黄酮类物质异戊烯基黄酮能够有效地抑制 β-分泌
酶，抑制效果是其母体化合物的 20多倍，经测定
发现这种强烈的抑制活性与其特有结构间二苯酚
B-环和异戊基 C-3官能团有关，且作用方式为非
竞争性抑制。
上述提取或者制备得到的物质仅为体外实验结
论，它们能否应用到人体，如何应用到人体，是否
会对机体产生不良或有害影响则有待进一步考证。
2.1.3　γ-分泌酶途径
γ-分泌酶是一种具有许多基底的蛋白酶，在
APP加工过程中 Aβ完整多肽的形成是 γ-分泌酶
促成的。作为 γ-分泌酶激活蛋白 GSAP能够彻底、
有选择性地增强 Aβ的生成，若在细胞体系中降低
GSAP浓度能减少 Aβ的生成。研究者选用抗癌药
物 Matinib阻止 GSAP与 γ-分泌酶底物 APP-CTF
的相互作用来实现降低 Aβ的效果，实现抑制 Aβ
形成的目的 [19]。
2.2　Aβ的清除
在 AD脑中，Aβ生成后未能及时清除，导致
了脑内 Aβ的沉积。近年来人们逐渐意识到 Aβ的
清除与 AD相关症状的缓减以及神经细胞的保护
密切相关。脑内 Aβ的清除主要有胞外降解、吞噬
作用和转运清除三种方式。
2.2.1　Aβ的胞外降解
体外研究发现，薄膜Ⅰ型基质金属蛋白酶
(MT1-MMP)能够降解外源性 Aβ40和 Aβ42，而经过
纯化的可溶性MT1-MMP在时间依赖型模式中能够
降解可溶性和纤维状 Aβ，进一步质谱分析得知
MT1-MMP拥有多个 Aβ40和 Aβ42分裂位点
[20]。在
成神经母细胞瘤细胞 SH-SY5Y中雌性激素能够通
过正调节脑啡肽酶来刺激 Aβ降解，而脑啡肽酶
的表达又依赖于雌性激素受体 α和 β(ER-α和 ER-β)
以及激活的配位体 ER之间的物理相互作用来调
节 [21]。另有报道称白藜芦醇能够通过活化腺苷酸活
化蛋白激酶 (AMPK)促进 Aβ降解，一些新合成的
结构类似于白藜芦醇的小相对分子质量 AMPK活
化剂 RSVA系列也能够通过溶酶体系统促进 Aβ的
降解而且作用能力相当于白藜芦醇的 40倍 [22]。
2.2.2　Aβ的内吞作用
小神经胶质细胞是大脑中长期存在的免疫细
胞，吞噬作用是其固有的功能之一，它可以选择
性的吞噬原纤维状 Aβ来调节大脑中 Aβ水平和斑
块沉积。趋化因子受体 CX3CR1作为调节小神经
刘文娟，等：β-淀粉样蛋白神经毒性及其防治策略第10期 1025
胶质细胞活性的受体在小神经胶质细胞中可以选择
性表达，一旦 CX3CR1缺失吞噬作用就会增强，使
得微神经胶质吞噬溶酶体能够更多地吸纳 Aβ，将
其吞噬清除 [23]。而刺激神经组织的药物 2-丙基戊
酸 (VPA)可以极大地增强小神经胶质细胞吞噬 Aβ
的能力 [24]。
2.2.3　Aβ的转运清除
神经炎症可以通过提升大脑中 Aβ水平促进
AD发生，具体机制如下：增加 Aβ从血液到大脑
的流入量；减少 Aβ从大脑到血液的流出量；增加
神经元 APP从 APP到 Aβ的加工进程。低密度脂
蛋白受体家族成员之一的低密度脂蛋白受体相关
蛋白 -1(LRP-1)是转运 Aβ进出血液和大脑 (即血
脑屏障转运 )的重要受体，LRP-1可以从三个层面
上控制 Aβ的清除：(1)附在血脑屏障和脑血管细
胞表面的 LRP-1能够调节 Aβ从大脑到血液的清
除；(2)循环流动的 LRP-1为血浆中的 Aβ提供了
一个关键的内源性外围沉降活动避免了游离的 Aβ
进入大脑；(3)肝脏中的 LRP-1能够调节全身系统
的 Aβ清除 [25]，因此维持机体 LRP-1的功能正常
至关重要。另有体外研究表明免疫球蛋白 (IVIG)
能够减少 Aβ从血液到大脑的流入，有助于 Aβ的
转运清除 [26]。
2.3　针对Aβ毒性的策略
2.3.1　抑制Aβ聚合
大量实验已经证明 Aβ具有神经毒性，而老化
形成的 Aβ聚合体进一步增强了 Aβ的毒性，因此，
防止 Aβ聚合可以有效缓解 Aβ的毒性。在体外 ,天
然形成的物质 RRR-α-生育酚醌 (α-TQ)作为 α-生育
酚的一个重要衍生物，它能够抑制 Aβ1-42纤维状的
形成，改善 Aβ1-42的神经毒性，分解预成型的纤维体，
干扰细胞内 Aβ寡聚体的形成。此外，α-TQ还能够
减少 ROS和 NO的生成 [27]，在今后的开发应用中
α-TQ可能成为一种多效 AD治疗剂。而最新人工合
成的系列化合物 arylhydrazono-1H-2-indolinones通
过硫磺素荧光方法评价得知在体外它们能够抑制
Aβ1-40的聚合，利用圆二色谱法、投射电子显微镜
法以及动态光散射法进一步研究该系列化合物发现
命名为 42的化合物在延缓和降低淀粉样蛋白纤维
的形成上具有很高的活性 [28]。
2.3.2　逆转Aβ损伤
P75NTR是 P75神经营养蛋白受体，研究表明
P75NTR配体能促进信号生存，阻断 AD相关的信
号通路，逆转突触损伤并抑制 Aβ诱导的神经元营
养障碍和海马切割区锥形神经元死亡等。此外，配
体抑制 Aβ诱导分子活化涉及钙蛋白酶 /Cdk5、
Gsk3β、C-Jun以及 tau磷酸化等 [29]。
2.3.3　Aβ疫苗治疗
目前，免疫调节从大脑中清除 Aβ已被广泛研
究，而先前的研究发现临床疫苗接种会引起 T-细
胞的大量活化，产生神经炎症等不良反应，使得免
疫治疗的临床试验被迫中止。而最新报道称，用与
Aβ B-细胞抗原决定族 (Aβ 1–15)共轭的自热休克
蛋白肽 p458处理 AD大鼠模型，发现大脑中的 Aβ
显著减少，该免疫过程仅产生温和的T-细胞反应 [30]。
Rika等 [31]通过给 AD大鼠模型口服接种疫苗后发
现抗 Aβ抗体可以被有效诱导，大鼠脑中 Aβ水平
有所下降，且整个免疫实验过程没有产生神经炎症
反应，该结果表明通过食物媒介进行动物 Aβ疫苗
口服接种可能相对安全，因此我们期待类似于上述
疫苗的人体临床试验能够早日重新启动。
3　展望
β淀粉样蛋白神经毒性相关研究是 AD研究的
重点所在。Aβ产生及存在的多种状态都可能产生
神经毒性，控制好 Aβ生成和清除的动态平衡，防
止 Aβ在大脑中的过度积累，增强神经细胞的免疫
功能，都可能会起到预防 AD病发的作用。在 AD
症状出现后，通过抑制 Aβ的异常聚集，促进 Aβ
的胞外降解，注射 Aβ相关疫苗等措施尽可能的降
低 Aβ的神经毒性，都有可能阻断 AD的进一步发
展。因此，不管是从预防还是治愈的角度考虑综
合应用抑制 Aβ毒性的各种方法，才能有望攻克
AD难题。
[参　考　文　献]
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