全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 10 期 2015 年 5 月 ·1487·

积雪草总苷脂质体的肠吸收特征研究
王佳宇，郭成杰，袁瑞娟，孙 雪，詹雪艳*
北京中医药大学中药学院，北京 100102
摘 要：目的 研究积雪草总苷脂质体在离体小肠中的肠吸收特征。方法 采用透析法考察积雪草总苷脂质体在磷酸盐和台
氏液中的稳定性，应用 RP-HPLC 法检测积雪草总苷的色谱轮廓，采用离体外翻肠囊模型研究积雪草总苷和积雪草总苷脂质
体的肠吸收性质，以积雪草总苷中指标成分积雪草苷计算两者在不同肠段的累积吸收百分率，绘制回肠中累积吸收曲线，比
较积雪草总苷及其脂质体的肠吸收效果。结果 积雪草总苷脂质体在磷酸盐和台氏液中均能稳定存在。积雪草总苷和积雪草
总苷脂质体在大鼠小肠内无明显的特定吸收部位，回肠中积雪草苷的吸收量随时间增加，120 min 未见饱和现象。积雪草总
苷脂质体在回肠吸收中具有更高的累积吸收量和累积吸收百分率，其表观渗透系数显著高于积雪草总苷的表观渗透系数。
结论 积雪草总苷制成脂质体后，可促进其在大鼠肠内的吸收，为积雪草总苷口服剂型的开发提供实验依据。
关键词：积雪草总苷；脂质体；外翻肠囊法；肠吸收；积雪草苷
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)10 - 1487 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.10.015
Absorption characteristics of liposome encapsulated Centella asiatica total glucosides
WANG Jia-yu, GUO Cheng-jie, YUAN Rui-juan, SUN Xue, ZHAN Xue-yan
School of Chinese Materia Medica, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China
Abstract: Objective To study the intestinal absorption characteristics of the liposome encapsulated Centella asiatica total glucosides
in vitro. Methods Dialysis method was adopted to study the stability of the liposome encapsulated C. asiatica total glucosides in both
PBS and Tyrode solution. RP-HPLC was adopted to detect the chromatographic profile of the sample solutions. To research the in vitro
intestinal absorption properties of C. asiatica total glucosides and its liposome in isolated everted intestine model, the cumulative
absorptive percentages of them in the different intestines are calculated and the cumulative absorption curve of them are drawn, in
which the cumulative absorptive percentages of them are calculated by the amount of asiaticoside, and the intestinal absorption effects
of them are compared. Results The results show that the lipsome encapsulated C. asiatica total glucosides could exist stably in the
PBS and Tyrode solution. C. asiatica total glucosides and its liposome could be absorbed in the small intestine and have no significant
absorption site. The uptake of asiaticoside in ileum increased with time prolonging, and there was no absorptive saturation within 120
min. During the ileum absorption, the liposome encapsulated C. asiatica total glucosides have a higher percentage and a higher quantity
of cumulative absorption than the drug of C. asiatica total glucosides, which showed that apparent permeation coefficient was higher
significantly. Conclusion The encapsulated C. asiatica total glucosides could promote the absorbtion of C. asiatica total glucosides in
the ileum of rats, which provides the experimental evidence for the development of the oral dosage forms of C. asiatica total
glucosides.
Key words: Centella asiatica total glucosides; liposome; isolated everted intestine model; intestinal absorption; asiaticoside

积雪草总苷是积雪草 Centella asiatica (L.) Urb.
全草经分离纯化得到的总皂苷，主要成分为羟基积
雪草苷、积雪草苷、积雪草苷 B 等五环三萜类皂苷[1]，
具有良好的抗炎[2]，防止瘢痕过度增生[3]，抗溃疡[4]
以及抗抑郁等作用[5]。由于积雪草总苷明确的药理作
用，其制成的口服制剂积雪苷片可辅助治疗皮肤损
伤，促进创面愈合且具有很好的临床安全性[6]。但积
雪草苷类成分在肠道内的吸收较差[7-9]，提高积雪草

收稿日期：2014-10-20
基金项目：北京市青年英才计划（YETP0815）
作者简介：王佳宇（1991—）女，硕士在读，研究方向为中药分析。Tel: 15201391483 E-mail: xttv0831@163.com
*通信作者 詹雪艳，女，博士，主要从事药物分析研究。Tel: (010)84738619 E-mail: snowzhan@126.com
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苷类成分的肠道吸收率，对于积雪草总苷制剂的开
发和利用具有重要意义。
积雪草总苷在肠道内吸收较差，原因可能是积
雪草总苷为三萜类大分子物质，不易透过亲脂性的
生物膜。如果将其制成脂质制剂，能增强药物的亲
脂性及生物膜的透过性。脂质体能将药物包封在油
类脂质（磷脂与胆固醇）双层分子层形成的薄膜中
间，可增加药物的亲脂性，有利于药物透过亲脂性
生物膜，提高生物利用率[10-11]。本实验拟采用透析
法考察积雪草总苷脂质体在台氏液中的稳定性，并
用 RP-HPLC 法检测积雪草总苷的色谱轮廓，采用
离体外翻肠囊模型[12]来研究积雪草总苷和积雪草
总苷脂质体的肠吸收性质，以积雪草总苷中指标成
分积雪草苷来计算药物的肠累积吸收量，比较积雪
草总苷和积雪草总苷脂质体的肠吸收效果，为积雪
草总苷口服制剂的制备和开发提供实验数据。
1 材料
1.1 仪器
Shimadzu LC-20AT 高效液相色谱仪（日本岛津
公司）配有 LC-20AT 高压泵、DGU-20A5 在线脱气
机、SIL-20A 自动进样器、CTO-10AS 柱温箱、
SPD-20A紫外检测器；色谱柱为 Agilent TC-C18（250
mm×4.6 mm，5 μm）；DF-II 集热式磁力搅拌器（江
苏金坛荣华仪器制造公司）；Zetasize Nano ZS 纳米
粒度仪（英国 Malvern 公司）；SCIENTZ-IID 超声
波细胞粉碎机（浙江新芝科技公司）；BS 110S 电子
天平（北京赛多利斯仪器系统有限公司）；
KQ-400KDE 型高功率数控超声波清洗器（昆山市
超声仪器有限公司）；DL-5-B 型离心机（上海安亭
科学仪器厂）。
1.2 试剂
积雪草苷对照品（中国食品药品检定研究院，
批号 110892-200604，质量分数＞98%）；积雪草总
苷提取物（总苷质量分数＞80%，西安小草植物科
技有限公司，批号 xc20121122）；积雪草总苷脂质
体（自制，粒径为 175.4 nm，Zeta 电位−21.2 mV，
包封率 59.9%），冻干后溶于台氏液，配制质量浓度
为 8.576 mg/mL 的脂质体溶液（含 1.516 mg/mL 积
雪草总苷），乙腈（赛默飞世尔科技有限公司）；β-
环糊精（天津光复化工研究所）；氨基甲酸乙酯（西
陇化工股份有限公司）；台氏液由 8.0 g NaCl、0.2 g
KCl、0.26 g MgSO4·7H2O、0.065 g NaH2PO4·2 H2O、
1.0 g NaHCO3、0.2 g CaCl2 和 1.0 g α-D-葡萄糖定容
至 1 000 mL 配制而成，现配现用。其他试剂均为分
析纯，购自国药集团化学试剂北京有限公司。
1.3 动物
二级 SD 大鼠，雄性，平均体质量（200±20）
g，购自斯贝福实验动物科技有限公司，许可证号
SCXK（京）2011-0004。
2 方法
2.1 积雪草总苷脂质体在台氏液中稳定性考察
2.1.1 积雪草苷的测定 色谱柱为 Agilent TC-C18
（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流动相为乙腈（A）和
2 mmol/L β-环糊精（B）溶液，梯度洗脱：1～7 min，
80%～76% B；7～14 min，76% B；14～25 min，
76%～64% B；25～30 min，64%～80% B；30～33
min，80% B；体积流量 1 mL/min；柱温 25 ℃；紫
外检测波长 205 nm；进样体积 10 μL。理论塔板数
按积雪草苷计算不低于 5 000。
准确配制 0.5、0.25、0.10、0.05、0.025、0.010、
0.006 25、0.002 5 mg/mL 系列积雪草苷对照品溶液，
进样测定，计算其峰面积（A）与质量浓度（C）的
回归方程。取积雪草总苷脂质体肠透过液（1.5 h 肠
透过液）的样品，分别放置 3、5、8、12、18、24 h
进样，考察样品的稳定性；同时连续进样 6 次，衡
量仪器响应的精密度。另取积雪草总苷脂质体肠透
过 0.5、1.0、1.5 h 的溶液各 500 μL，精密加入等量
的积雪草苷对照品，每个质量浓度平行操作 3 次，
计算加样回收率。
2.1.2 体外释放实验 精密吸取 5 mL 质量浓度为
1.516 mg/mL 积雪草总苷溶液和积雪草总苷脂质体
溶液（含 1.516 mg/mL 积雪草总苷）置于 2 个长度
相等的经处理后的透析袋中。两端用细线绑紧，置
于 15 mL PBS 缓冲溶液中（透析袋外侧为 PBS 缓冲
溶液），调整透析袋内外液面相平。HPLC 法测定 0.5、
1、3、6、12、18、24 h 时透析液中积雪草苷质量浓
度（每次取样 0.5 mL，并补充相同体积的空白 PBS
缓冲溶液）。再以台氏液代替 PBS 缓冲溶液，重复上
述透析实验，绘制其在台氏液中的游离药物的释放
曲线，考察脂质体在台氏液中的稳定性[13]。根据公
式计算透析液中游离药物累积释放量（Qn），并以时
间为横坐标，Qn为纵坐标绘制药物释放曲线。
Qn＝CnV＋
1
1
n
i i
i
CV
−
=
∑
Cn为第 n 个时间点透析液中药物质量浓度，V 为溶出介质总
体积，Ci 为样品质量浓度，Vi 为取样体积
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2.2 外翻肠囊法考察积雪草总苷肠吸收特征
2.2.1 外翻肠囊模型的制备 取体质量相近的 SD
大鼠，实验前禁食 12 h，自由饮水。20%乌拉坦以
5.0 μL/g 的剂量 ip 麻醉大鼠后，打开腹腔，迅速取
出约 7 cm 长的肠段，十二指肠段从幽门开始长约
15 cm，空肠段离幽门 15 cm 处开始长约 15 cm，回
肠段自盲肠 20 cm 开始长约 20 cm，结肠从盲肠后
端开始长约 15 cm。所取肠段放入 0 ℃的台氏液中。
小心剥离肠系膜，冲洗干净，用灌胃针小心翻转，
将翻转后的肠段结扎成小囊，一端扎紧，另一端固
定于自制塑料细管（作为取样和补充营养液的通
道）上，向肠管内注入 37 ℃空白台氏液 1.4 mL，
将小囊放于 37 ℃恒温水浴的空白台氏液中，持
续通氧及二氧化碳混合气体以保持离体肠管活
性，待用[14]。
2.2.2 大鼠外翻肠囊吸收实验 取同一大鼠两段
相同的肠段，制作外翻肠囊，在每个小囊中加入 1.4
mL 的 K-R 肠营养液，平衡 5 min 后，将两个肠囊
平行放入装有 9.5 mL 积雪草总苷或积雪草总苷脂
质体溶液中，37 ℃恒温水浴保存，持续通氧及二
氧化碳混合气体。在 120 min 内的不同时间点吸取
肠囊内溶液 0.2 mL，15 000 r/min 离心 15 min 后取
上清液作为肠透过液样品，同时向小囊中补足相同
体积的 37 ℃恒温预热的空白台氏液。将收集到的
样品溶液离心处理后制得供试液。按“2.1.1”项下
色谱条件测定积雪草苷峰面积，代入标准曲线计算
药物浓度，以积雪草苷来计算肠囊的累积吸收量
（Q′）和累积吸收百分率（P）。
Q′＝CnV＋
1
1
n
i
i
C
−
=
∑ ×0.2
P＝Q′/Q 总

0.2 为向肠囊内补加入的台氏液体积，Ci 为样品质量浓度，
Q 总为等体积药液中药物的总加入量
以 Q′与时间（t）拟合线性方程，按公式计算
药物的稳态渗透速率（Jss，μg·cm−2·s−1）和表观渗
透系数（Papp，cm·s−1）[15]。
Jss＝(dQ′/dt)/(A×60)

Papp＝(dQ′/dt)/(C0×A×60)
C0为供药池初始药物浓度，A 为有效透过面积，dQ′/dt 可由
Q′-t 曲线的斜率求得
3 结果
3.1 台氏液中积雪草总苷脂质体的稳定性
3.1.1 积雪草苷的测定方法 在 2.5～500.0 μg/mL
积雪草苷峰面积与质量浓度的回归方程为 Y＝
2 121 389.22 X－2 661.48，r＝0.999 9，线性关系良
好。实验结果表明，积雪草总苷肠透过液在 24 h 内
稳定，6 次进样积雪草苷色谱峰峰面积的 RSD 为
0.27%（n＝6），重复制得 6 个积雪草总苷的肠透过
液，其色谱轮廓中积雪草苷色谱峰峰面积的 RSD
为 1.86%（n＝6），低、中、高质量浓度积雪草苷肠
透过液样品回收率分别为 94.89%、102.56%及
101.49%，RSD 分别为 3.08%、3.01%及 1.58%（n＝
3），因此，对于该检测方法测得精密度、重复性以
及加样回收率均符合测定要求。
3.1.2 台氏液中积雪草总苷脂质体的稳定性 20 ℃
下将积雪草总苷和积雪草总苷脂质体溶液放在 3 倍
量的磷酸盐缓冲液（PBS，pH＝7）和台氏液中透
析，测得不同时间点的 Qn，图 1 为积雪草总苷及其
脂质体在不同透析液中积雪草苷的 Qn 随时间变化
的曲线。由图 1 可以看出，积雪草总苷溶液在 PBS
和台氏液中具有相同的透析曲线，经过 3 h 达到透
析平衡。积雪草总苷脂质体透析速度较慢，在 PBS
和台氏液中具有相似的累积释放曲线，均经过 18 h
左右达到透析平衡。积雪草总苷脂质体在 PBS 和台
氏液中达到透析平衡后，Qn 明显低于相同浓度的积
雪草总苷溶液透析平衡后的 Qn，表明部分积雪草总
苷被包封在脂质双分子层中形成积雪草总苷脂质
体，而该脂质体不能透过透析袋孔隙使得 Qn 降低。
以上实验表明，台氏液不会促使脂质体溶解或破
裂，脂质体在台氏液和 PBS 中均能稳定存在，不会
发生药物泄漏。

0 5 10 15 20 25
time/h
图 1 积雪草苷在不同透析液中累积释放曲线
Fig. 1 Release profile of asiaticoside in different solutions
3.2 积雪草总苷吸收特征
按“2.2.2”项下方法制备空白肠溶液、积雪草
总苷肠透过液和积雪草总苷脂质体肠透过液，将以
上 3 种溶液以及积雪草苷对照品和积雪草总苷溶液
按“2.1.1”项下方法进行测定，得到各个溶液的色
谱图，见图 2。
Q
n/m
g
1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
脂质体（PBS）

脂质体（台氏液）

溶液（PBS）

溶液（台氏液）
5 0
t/h
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图 2 空白肠透析液 (A)、积雪草苷对照品 (B)、积雪草总苷溶液 (C)、积雪草总苷肠透析液 (D) 和积雪草总苷脂质体肠透
析液 (E) 的色谱图
Fig. 2 Chromatograms of blank intestinal dialysis solution (A), reference substances (B), water solution (C), and intestinal
dialysis solution (D) of C. asiatica total glucosides, and intestinal dialysis solution of liposome encapsulated C. asiatica total
glucosides (E)
可知，积雪草总苷的主要成分为 3 个色谱峰，
分别为积雪草苷 B、羟基积雪草苷和积雪草苷，均
是五环三萜类皂苷，前两者是一对苷元取代基位置
不同的同分异构体，积雪草苷与其苷元在结构上相
差一个甲基，在 205 nm 检测波长下两者标准曲线
具有近似的斜率[16-17]，表明两者相对校正因子趋近
1。积雪草总苷 3 个主要成分均能透过离体肠，离
体肠的肠内源性物质对 3 个主要成分的色谱峰均无
干扰。由于积雪草苷是积雪草总苷的指标性成分，
积雪草苷色谱峰的分离度良好，因此以积雪草苷为
参照，计算 Q′和 P，比较积雪草总苷和积雪草总苷
脂质体的肠吸收效果。
本实验中积雪草总苷脂质体在台氏液中以脂
质体的形式稳定存在，透肠后 3 个主要成分以游离
状态存在，表明脂质体在透膜的过程中，将包封在
脂质双分子层内的药物释放出来，使得在肠透过液
中检测到 3 个主成分的色谱峰。该结果与文献报道
中脂质体外层脂质体膜和细胞膜表面重合部分发
生融合后释放出药物的机制相符[18]。
3.3 指标成分在不同肠段的吸收情况
取 SD 大鼠十二指肠、空肠、回肠和结肠各 2 段，
平行加入积雪草总苷和积雪草总苷脂质体溶液，平行 6
次，测定 90 min 时各肠段对积雪草苷的P，结果见图
3。结果表明，药物在结肠中的P 显著低于其他 3 个肠
段（P＜0.05），在十二指肠、空肠和回肠的 P 无显著


与结肠段比较：*P＜0.05
*P < 0.05 vs each segment of intestine
图 3 不同肠段下积雪草苷的 P ( ± = 6x s , n )
Fig. 3 P value of asiaticoside in different segments of
intestine ( ± = 6x s , n )
差异（P＞0.05），与文献中报道积雪草苷在大鼠小
肠中无明显的特定吸收部位一致[7]。本实验选择回
肠段作为肠吸收的代表性部位。
3.4 大鼠肠囊外翻吸收实验结果
取 SD 大鼠 6 只，剪取 12 段回肠段，选取 10
段粗细均匀、长短一致的离体肠段制作外翻肠囊。
加入等质量浓度（积雪草总苷质量浓度为 1.516
mg/mL）的积雪草总苷和积雪草总苷脂质体 2 种药
液，进行肠吸收实验，测定 15、30、60、90、120 min
5 10 15 20 25 30 35 5 10 15 20 25 30 35
t/min
A B C
D E
积雪草苷 积雪草苷
积雪草苷
积雪草苷
P/
%

70
60
50
40
30
20
10
0
积雪草总苷
积雪草总苷脂质体
十二指肠 空肠 回肠 结肠
*
*
*
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时间点肠内溶液的药物质量浓度，计算积雪草苷的
肠 Q′和肠 P，结果见表 1 和 2。图 4 表明随时间增
加，积雪草苷的肠 Q′在同步增加，120 min 未见饱
和现象，其 120 min 内脂质体在回肠的 Q′和 P 均
高于积雪草总苷。对各个时间点下 Q′或 P 的两组
平行测量值（n＝5）进行 t 检验[19]，结果表明不同
时间点下 2 组数据 Q′或 P 均存在显著性差异（P＜
0.05），积雪草总苷脂质体肠 Q′和肠 P 显著高于积
雪草总苷。
根据上述数据处理，药物累积吸收量对时间呈
良好的线性关系，符合零级渗透动力学方程，得到
积雪草总苷及其脂质体对离体大鼠回肠的 Jss 和
Papp，见表 3，积雪草总苷脂质体 Jss和 Papp 均明显
高于积雪草总苷（P＜0.05）。其结果表明积雪草总
苷制成脂质体后，可促进积雪草总苷在大鼠肠内的
吸收，提高其肠渗透性能。
表 1 积雪草总苷及其脂质体在回肠段不同时间点的 Q′值 ( ± = 5x s , n )
Table 1 Q′ values of C. asiatica total glucosides and liposome encapsulated C. asiatica total glucosides in ileum at different
time points ( ± = 5x s , n )
药物
Q′（以积雪草苷计）/μg
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min
积雪草总苷 0.74±0.17 4.43±1.42 15.98±3.18 28.98±2.66 50.00±4.07
积雪草总苷脂质体 2.79±0.55* 9.11±0.64* 27.49±2.03* 41.49±3.68* 70.98±6.25*
与积雪草总苷比较：*P＜0.05，下同
*P < 0.05 vs C. asiatica total glucosides, same as below
表 2 积雪草总苷及其脂质体在回肠段不同时间点的 P 值 ( ± = 5x s , n )
Table 2 P values of C. asiatica total glucosides and liposome encapsulated C. asiatica total glucosides in ileum at different time
points ( ± = 5x s , n )
药物
P（以积雪草苷计）/%
15 min 30 min 60 min 90 min 120 min
积雪草总苷 0.68±0.16 4.05±2.02 14.61±6.51 26.50±11.03 45.73±18.96
积雪草总苷脂质体 2.43±1.08* 7.93±3.27* 23.92±9.89* 36.10±15.01* 61.77±25.68*



图 4 积雪草总苷和积雪草总苷脂质体回肠累积吸收曲线
(以积雪草苷计, n = 5)
Fig. 4 Cumulative absorption curves of C. asiatica total glucosides
and liposome encapsulated C. asiatica total glucosides
(asiaticoside as reference) in ileum (n = 5)
4 讨论
本实验采用透析法考察了积雪草总苷脂质体
在磷酸盐和台氏液中的稳定性，应用 RP-HPLC 法
表 3 积雪草总苷及其脂质体在回肠段Papp和 Jss ( ± = 5x s , n )
Table 3 Papp and Jss of of C. asiatica total glucosides and
liposome encapsulated C. asiatica total glucosides in ileum
( ± = 5x s , n )
药物 Papp/(×10−6 cm·s−1) Jss/(×10−4μg·cm−2·s−1)
积雪草总苷 8.00±0.56 6.56±0.46
积雪草总苷脂质体 11.49±0.89* 8.96±0.69*

检测积雪草总苷及其肠透过液的色谱轮廓，采用离
体外翻肠囊模型研究积雪草总苷和积雪草总苷脂
质体的肠吸收性质，以积雪草总苷中指标成分积雪
草苷计算两者在不同肠段的P以及回肠中累积吸收
曲线，比较积雪草总苷及其脂质体的肠吸收效果。
结果表明，积雪草总苷脂质体在台氏液中能稳定存
在，积雪草总苷和积雪草总苷脂质体在大鼠小肠内
无明显特定吸收部位。回肠中积雪草苷的吸收量随
时间增加而增加，120 min未见饱和现象，在 120 min
内积雪草总苷脂质体在回肠的Q′和P均大于积雪草
P/
%

80
70
60
50
40
30
20
10
0
0 20 40 60 80 100 120
t/min
积雪草总苷
积雪草总苷脂质体
·1492· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 10 期 2015 年 5 月

总苷在相应时间点的值，脂质体的表观渗透系数显
著高于游离的积雪草总苷。因此可推断，积雪草总
苷制成脂质体后，可促进积雪草总苷在大鼠肠内的
吸收。该结论为积雪草总苷口服制剂的开发提供了
实验依据，对积雪草总苷的进一步开发利用具有重
要意义。
参考文献
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