全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 18 期 2014 年 9 月

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表没食子儿茶素没食子酸酯对心脑血管缺血再灌注损伤保护作用机制的
研究进展
王苗苗，韩 杰，娄海燕*
山东大学医学院药理学研究所，山东 济南 250012
摘 要：表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-3-gallate，EGCG）是绿茶的主要成分之一。研究表明，EGCG 具有抗氧
化、预防癌症、抗炎、抗菌等作用。近年来，心脑血管疾病已成为当今世界影响人类健康最显著的疾病，而目前仅有少数神经
保护药物能够用于治疗缺血性中风。很多基础研究证实，EGCG 对于心脑血管缺血再灌注损伤具有独特的疗效，主要体现在调
节氧化应激、抗细胞凋亡、抗炎、激活腺苷受体、降低血脑屏障的通透性及降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达等方面。针
对 EGCG 对心脑血管缺血再灌注损伤保护作用机制进行综述，以期能为有效治疗心脑血管缺血性疾病药物的开发提供参考。
关键词：表没食子儿茶素没食子酸酯；心脑血管；缺血再灌注损伤；抗氧化；抗炎
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)18 - 2732 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.18.029
Research progress on neuroprotective mechanism of epigallocatechin-3-gallate
against cardiovascular and cerebrovascular ischemia-reperfusion injury
WANG Miao-miao, HAN Jie, LOU Hai-yan
Department of Pharmacology, Medical College, Shandong University, Jinan 250012, China
Abstract: Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) is one of the major components in green tea. It has been studied that EGCG possesses
anti-oxidative, anticancer, anti-inflammatory, and antibacterial effects. In recent years, cardiovascular and cerebrovascular diseases
have been exerting the most significant impact on human health, however, only a few neuroprotective drugs can be used in the
treatment of ischemic stroke. Many studies reveal that EGCG has unique therapeutic effect on cardiovascular and cerebrovascular
ischemia-reperfusion injury. EGCG mainly exerts its protective effects by regulating oxidative stress, anti-apopsis, anti-inflammation,
activation of adenosine receptors, lowering blood-brain barrier permeability, and reducing matrix metalloproteinase-9 expression. This
review focuses on the mechanism of action of EGCG in the treatment of cardiovascular and cerebrovascular ischemia-reperfusion
injury, in order to provide rationale or the development of effective drugs for ischemic cardiovascular and cerebrovascular diseases.
Key words: epigallocatechin-3-gallate; cardiovascular and cerebrovascular; ischemic reperfusion injury; anti-oxidation;
anti-inflammation

心脑血管疾病已成为当今世界影响人类健康最
显著的疾病。据世界卫生组织估计，到 2020 年，心
血管疾病将成为全球最主要的死亡原因，占死亡总
数的 50%以上[1]。其中，缺血性心脏疾病是发病和
死亡的首要原因。而许多基础研究表明，再灌注开
始时采用适当的心脏保护药物，可显著减少梗死面
积。缺血性脑病是第 3 大致死性疾病并且是老年性
痴呆的主要发病原因之一。脑缺血时供应大脑的葡
萄糖和氧气减少导致生物功能障碍，进而导致氧化
应激、炎症、血脑屏障功能异常，最终导致细胞死
亡；再灌注时氧化损伤更为严重[2]。目前，极少有
有效的神经保护药物能够用于治疗缺血性中风，特
别是针对老年患者[3]。
表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin-
3-gallate，EGCG）是绿茶的主要成分之一。绿茶是
世界上饮用最广泛的饮料，对健康有很大益处。研

收稿日期：2014-03-01
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81274124）
作者简介：王苗苗（1991—），女，山东滨州人，本科。E-mail: wangmiaomiao714@163.com
*通信作者 娄海燕 Te: 15853169281 E-mail: louhaiyan@sdu.edu.cn
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究表明，EGCG 有抗氧化、预防癌症、抗炎、抗菌
等作用[4]。已有研究证实 EGCG 能够保护心脏免受
缺血损伤。然而，在实际临床中，急性心肌梗死和
脑卒中病人在送往医院后已有缺血性损伤，而在意
外的急性心肌梗死发生之前用药几乎不可能，所以
用药一般在冠状动脉梗死后或者再灌注时。因此，对
于EGCG保护心脑血管再灌注损伤的机制研究至关
重要[5]。本文针对 EGCG 治疗心脑血管缺血再灌注
的作用机制进行综述，以期能为有效治疗心脑血管
缺血性疾病的药物开发提供参考。
1 调节氧化应激
研究表明，预处理和再灌注时加入 EGCG 能够
减小离体大鼠心脏心肌梗死面积，提高心脏功能，
与对照组相比，再灌注后心动力学变量包括左心室
发展压（left ventricular developed pressure，LVDP）、
心率收缩压乘积（rate-pressure produce，RPP）、等
容收缩期和等容舒张期左心室内压力上升的最大速
率都显著性提高[5]。作为一种抗氧化剂，EGCG 可
通过清除再灌注时细胞内的氧自由基，发挥心肌保
护作用[6-7]。EGCG 可以保护血管内皮细胞免受多氯
联苯（polychlorinated biphenyls，PCB）导致的氧化
应激，上调 Nrf2（NF-E2-related factor 2）控制的抗
氧化基因，如谷胱甘肽（GSH）和 NAD（P）H，且
其作用有剂量依赖性[8]。Piao 等[9]研究发现，EGCG
能够明显提高 LVDP、等容收缩期和等容舒张期左
心室内压力上升的最大速率，降低左室舒张末压，
抑制脂质过氧化，增加锰超氧化物歧化酶
（Mn-SOD）和过氧化氢酶表达。在缺血前及再灌注
时能够明显增加冠脉基线灌流量。此外，EGCG 能
增加心肌细胞存活率，提高超氧化物歧化酶（SOD）
和 ATP 酶活性，减少灌流时乳酸脱氢酶（LDH）的
增加而显著减少梗死面积[9]。分别联合给予蛋白激
酶 C（PKC）阻断剂或 Gi/o 蛋白拮抗剂后可对抗
EGCG 的作用，提示 EGCG 通过清除自由基、抑制
心肌细胞 PKC 和 Gi/o 蛋白保护心肌细胞[10]。
短暂或者持续性脑血流量减少导致缺血性中
风，会造成不同脑区结构和功能的损伤，细胞损
伤发生在缺血和再灌注时[11]。EGCG 能够显著改
善缺血导致的记忆损伤。EGCG 长期治疗后，大
脑皮层和海马的 SOD 活性都有所提高，并可降低
脑梗死后海马的丙二醛（MDA）和 GSH 水平[12]。
付刚等[13]发现，EGCG 可能通过减轻自由基损伤，
抑制谷氨酸的兴奋性中毒进而减轻脑缺血引起的大
鼠脑组织损伤和大鼠脑海马神经元氧糖剥夺模型引
起的神经元损伤，改善突出传递效率。Oliva 等[14]
发现，血红素氧合酶（heme Oxygenase-1，HO-1）
或者 Nrf2 未表达致 EGCG 神经保护作用大部分消
失，说明 EGCG 的部分保护作用是通过激活 Nrf2
和升高 HO-1 来实现的。
2 抗细胞凋亡
Townsend 等[15]在新生 SD 大鼠的缺血再灌注模
型中发现不论体外培养的细胞还是离体的心脏，给
予 EGCG 预处理后，EGCG 可以通过抑制细胞内信
号传导及转录激活因子（Signal transducers and
activators oftranscription，STAT）的磷酸化以及调节
泛素蛋白酶体系统、降低 STAT-1 促凋亡靶基因 Fas
受体的表达，抑制再灌注时心肌细胞的凋亡，同时
缩小心肌梗死面积，改善心室功能，发挥心肌保护
作用。Piao 等[9]发现，EGCG 能够下调 Bax 和上调
Bcl-2 蛋白表达，提高离体大鼠心脏 Bcl-2/Bax 值。
抑制活化性半胱天冬酶-3（cleaved caspase-3）活化，
保护心肌细胞不受缺血再灌注诱发程序性死亡。Kim
等[16]观察到 EGCG 能抑制过氧化氢诱导胰腺 β细胞
的氧化应激及细胞凋亡，EGCG 预处理，则通过激
活磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidyl inositol 3-kinase，
PI3K）/蛋白激酶 B（Akt）信号通路，Akt 转化为磷
酸化 Akt（p-Akt），使抗凋亡作用进一步增强而发挥
缺血再灌注损伤保护作用。在压力负荷引起的心脏
肥厚大鼠模型中[17]，EGCG 通过显著减少端粒结合
蛋白 2（telomere repeat-binding factor 2，TRF2）的
丧失和端粒的耗减而抑制心肌细胞的凋亡。
3 抗炎
EGCG 可以缓解缺血再灌注引起的炎症反应，
减少促炎细胞因子的产生[18]。EGCG 可以保护血管
内皮细胞免受 PCB 导致的炎症，降低 PCB 接触后
核因子 κB（NF-κB）与 DNA 的结合及下游炎症标
志物如单核细胞趋化蛋白 1（monocyte chemotactic
protein-1，MCP-1）和血管细胞黏附分子 1（vascular
cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达，并且
降低内皮细胞内源性细胞色素 P4501A1（Cyp1A1）、
MCP-1 和 VCAM-1 的表达[8]。EGCG 通过 p38 丝裂
原活化蛋白激酶（p38MAPK）使 Nrf-2 的表达上升
以促进 HO-1 表达，提高了 HO-1 活性。HO-1 表达
增加是 EGCG 在血管内皮细胞抗炎作用的基础，介
导了其心血管保护作用[19]。
体外实验证实，EGCG 对于小鼠小胶质瘤细胞
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（BV-2）有抗炎作用。EGCG 抑制脂多糖诱导的 NO
产物、环氧合酶-2 和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）
在 BV-2 细胞上的表达，进而提高脑缺血动物模型
的学习和记忆功能[8]。NO 是缺血缺氧导致神经损伤
的重要因子，研究已证实大量 iNOS 生成对机体有
害[20]。大量 NO 生成时，可严重影响呼吸链电子传
递功能，使线粒体功能受损，导致机体的整体能量
代谢产生障碍，细胞肿胀和坏死凋亡。EGCG 可减
少 iNOS 生成，增加内皮型一氧化氮合酶（eNOS）
及神经型一氧化氮合酶（nNOS）蛋白表达，减少
兴奋性神经毒性作用、清除活性氧（ROS）、减轻线
粒体能量代谢障碍、增加脑血流量等，起到神经保
护作用。此外，研究证实 EGCG 可以降低大鼠局灶
性缺血再灌注后的炎症因子肿瘤坏死因子 -α
（TNF-α）、白细胞介素-1α（IL-1α）水平，起到脑保
护作用[21]。
4 激活腺苷受体
Lee 等[22]在离体大鼠心脏实验中发现，EGCG
能减轻心脏缺血再灌注损伤部分可能是通过激活腺
苷受体（腺苷受体家族由 A1、A2a、A2b 和 A3 组
成）来实现的。其减轻心肌梗死作用与其激活腺苷
受体，特别是 A1 和 A2B 有关，但是与阿片受体
（opioid receptor，OPR）无关。
5 降低血脑屏障的通透性
血脑屏障结构破坏和功能的变化是脑缺血早期
的重要病理过程之一，并且是脑缺血早期死亡的主
要危险因素之一[23-24]。绿茶多酚（含 EGCG）通过
调节紧密连接（tight junction，TJ）和 PKCα信号通
路在局灶性脑损伤的初期能够降低血脑屏障的通透
性[24]。研究证实，EGCG 显著降低了脑缺血时增加
的脑微血管内皮细胞微囊蛋白 1（caveolin-1）mRNA
和蛋白表达，可能是其对缺血时血脑屏障通透性起
到保护作用的机制之一[25]。
6 降低基质金属蛋白酶-9（MMP-9）表达
研究还发现 EGCG 可以通过降低 MMP9 的表
达，减轻脑缺血再灌注损伤[26-27]。作为一种锌依赖
性蛋白酶，MMP 可降解多种细胞外基质成分，进
而影响细胞的功能。MMP 表达或激活异常可引起
很多神经系统疾病，包括脑卒中、阿尔茨海默病、
帕金森症等。在脑缺血再灌注损伤病理过程中，MMP
表达增多，尤其是 MMP-2 和 MMP-9[28]。在脑缺血
再灌注时，二者可以降解血管基膜基质组分，破坏
血管壁完整性，导致炎症细胞侵入、炎症因子释放、
脑水肿等，基因或药理性抑制 MMP-9 的表达可起
到脑保护作用。EGCG 可以降低脑缺血引起的
MMP-9 的表达，减轻神经细胞损伤，起到保护脑缺
血再灌注损伤的作用。
7 其他
Devika 等[29]发现，EGCG 可以介导 NO 引起血
管舒张，保护心脏缺血再灌注损伤。之后研究发现，
EGCG 能够结合到心肌肌钙蛋白 C（cTnC）的 C 末
端，抑制 Ca2+与 cTnC 结合，来对抗心脏收缩反应
时其他质子对 Ca2+敏感性的抑制作用[30]。
EGCG 可以阻止缺血再灌注模型大鼠心肌细胞
核转录因子-κB（NF-κB）和蛋白激酶 B 抑制剂-2
（API）的 DNA 结合，降低髓过氧化物酶、肌酸磷
酸激酶（CPK）和 IL-6 水平，对再灌注引起的心肌
损伤具有保护作用[31]。
离体大鼠心脏缺血再灌注模型中，EGCG 显著
缩小缺血心脏面积，这一作用可以被线粒体 ATP 敏
感性钾通道（mitochondrial KATP，mKATP）非选择性
阻滞剂 5-羟基癸酸甘油酯所对抗，提示 EGCG 通过
KATP通道尤其是 mKATP 通道发挥心脏保护作用[32]。
8 结语
大量研究证实EGCG对于心脑血管缺血再灌注
损伤具有保护作用，并且对于其机制的研究也取得
了较大进展，但是各种机制之间的关系尚未阐明，
有些机制研究尚处于初始阶段。EGCG 抗氧化效果
明显，但是否激活 Nrf2-ARE 及其他通路，抗氧化
与抗炎作用是否存在联系等尚处于研究之中，并且
大部分研究处于动物实验阶段，临床研究甚少。此
外，EGCG 具有抗癌等其他作用，其作用机制之间
的关系值得继续探索。
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