全 文 ：·3136· 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45卷 第 21期 2014年 11月

千金子甾醇在 Caco-2 细胞单层模型中的吸收研究
段飞鹏 1，王英姿 1*，李韶菁 2*，文丽梅 3，王军玲 4，黄志英 5，李彩霞 1，张秀婷 1，王 晴 1，
冯艾灵 1，孙秀玉 1，张胜海 1
1. 北京中医药大学中药学院，北京 100102
2. 中国中医科学院中药研究所，北京 100700
3. 西南交通大学生命科学与工程学院，四川 成都 610031
4. 河北大学药学院，河北 保定 071002
5. 中国药科大学药学院，江苏 南京 210009
摘 要：目的 研究千金子甾醇在Caco-2细胞单层模型中的吸收和转运。方法 用Caco-2细胞模型研究千金子甾醇在Caco-2
细胞模型中的双向转运，考察时间、药物浓度和 P-糖蛋白抑制剂对千金子甾醇跨膜转运的影响。采用 UPLC-MS/MS法测定
药物浓度，计算表观渗透系数（Papp）以及表观渗透率（PDR）。结果 在 Caco-2 细胞中的转运过程中，不同浓度千金子甾
醇的 Papp值介于 1×10−6～1×10−5，其累积转运量随时间和浓度的增加而增加，具有浓度依赖性。10、30、50 μmol/L千金
子甾醇的 PDR分别为 1.35、0.83、0.65。盐酸维拉帕米可以促进千金子甾醇由 AP 侧→BL侧的转运。结论 千金子甾醇在
肠道中的吸收中等，以被动转运为主，可能存在肠道转运蛋白的外排机制。
关键词：千金子；千金子甾醇；Caco-2；肠吸收；转运；外排
中图分类号：R285.5 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)21 - 3136 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.21.018
Absorption of euphobiasteroid across Caco-2 cell monolayer model
DUAN Fei-peng1, WANG Ying-zi1, LI Shao-jing2, WEN Li-mei3, WANG Jun-ling4, HUANG Zhi-ying5,
LI Cai-xia1, ZHANG Xiu-ting1, WANG Qing1, FENG Ai-ling1, SUN Xiu-yu1, ZHANG Sheng-hai1
1. Beijing University of Chinese Medicine, Beijing 100102, China
2. Institute of Chinese Materia Medica, China Academy of Chinese Medical Sciences, Beijing 100700, China
3. Life Science & Engineering College of South-west Jiao-tong University, Chengdu 610031, China
4. College of Pharmacy, Hebei University, Baoding 071002, China
5. Department of Pharmaceutics, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China
Abstract: Objective To study the absorption and transportation of euphobiasteroid in Caco-2 cell monolayer model. Methods Caco-2
cell monolayer model was used to study the process of bi-direction transport of euphobiasteroid, and the effects of time, drug
concentration, and inhibitors on the process were investigated. The concentration of euphobiasteroid was detected by UPLC-MS/MS, and
the apparent permeability coefficient (Papp) and apparent permeability (PDR) were calculated. Results During the transport process of
euphobiasteroid in Caco-2 cells, the Papp values of variety concentration were from 1 × 10−6 to 1 × 10−5. The cumulative transshipment
volume was increased with time and concentration, which presented concentration-dependent manner. The PDR values of 10, 30, and 50
μmol/L euphobiasteroid were 1.35, 0.83, and 0.65, respectively. Verapamil hydrochloride could promote the transportation of
euphobiasteroid from AP side to BL side. Conclusion The absorption of euphobiasteroid in intestine is moderate and mainly through
passive transport. There may be excretion mechanism of intestinal transport protein in the intestine absorption of euphobiasteroid.
Key words: Euphorbia lathyris L.; euphobiasteroid; Caco-2; intestinal absorption; transport; excretion

收稿日期：2014-03-04
基金项目：北京中医药大学复方中药制药研究创新团队项目资助（2011-CXTD-13）；国家自然科学基金资助项目（81274082）；北京市优秀人
才培养资助 D类项目（2012D009999000002）；北京市自然科学基金资助项目（7122093）
作者简介：段飞鹏，男，在读硕士研究生，从事中药制剂研究。E-mail: dfphunan111@126.com
*通信作者 王英姿，女，教授，研究方向为中药制剂新技术研究。E-mail: wangyzi@sina.com
李韶菁，女，副教授，研究方向为中药组效关系和分子药理学。E-mail: shaojingli2004@126.com
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千金子为大戟科植物续随子 Euphorbia lathyris
L. 的干燥成熟种子，具有泻下逐水、破血消癥的功
效；用于二便不通、水肿、痰饮、积滞胀满、血瘀
经闭；外治顽癣、赘疣等症[1]。现代研究表明千金
子的药理作用主要有利尿、致泻、抗肿瘤、抗菌、
镇痛、抗炎等作用[2]。千金子有小毒，对胃肠道有
很强的刺激作用，可以产生峻泻，强度为蓖麻油的
3倍，致泻成分为千金子甾醇[3]，《中国药典》2010
年版将千金子甾醇作为其定量测定指标[1]，但其在
肠道内的吸收和转运机制尚不明确，极大地限制了
千金子在临床上的应用。
Caco-2细胞来源于人结肠癌上皮细胞，当其生
长达到融合后细胞可自发分化形成极性，形成了具
有紧密连接细胞单层，形态学上类似小肠吸收细
胞。近几十年来，Caco-2细胞模型广泛用于研究药
物在肠道中的吸收，是研究外源性化合物肠道吸收
和毒性很好的体外模型[4]。本实验首次采用 Caco-2
细胞模型研究千金子甾醇的吸收机制，并研究时
间、浓度、抑制剂对千金子甾醇转运的影响。
1 材料
1.1 细胞
Caco-2 细胞购于中国医学科学院基础医学研
究所基础医学细胞中心。
1.2 试药与试剂
MEM/EBSS 培养液、 0.25%胰蛋白酶（含
EDTA）、0.01 mol/L磷酸盐缓冲盐（PBS）、胎牛血
清（FBS）、非必需氨基酸（NEAA），均来源于 Cellgro
（美国Mediatech公司），青霉素-链霉素（Amresco，
美国），二甲基亚砜（DMSO，Sigma，美国）；碱
性磷酸酶检测试剂盒（碧云天生物技术研究所）；
盐酸维拉帕米（中国食品药品检定研究院，批号
100223-200102）；千金子甾醇对照品（中国食品药
品检定研究院，批号 111789-200901）；汉黄芩素（质
量分数＞98%，上海源叶生物科技有限公司，批号
YS0925SA13），噻唑蓝（MTT，Sigma公司，美国）；
甲醇、乙腈为质谱纯；醋酸乙酯为分析纯，千金子
甾醇样品（自提，质量分数＞95%）。
1.3 仪器
3111 CO2培养箱（Thermo公司，美国）；HFease
1800 生物安全柜（上海力康医疗设备有限公司）；
IX71 倒置荧光显微镜（Olympus 公司，日本），
Eppendorf5810R高速冷冻离心机（Eppendorf公司，
德国）；Millicell-ERS跨膜电阻仪（Millipore公司，
美国）；M5多功能酶标仪（SpectraMax公司，美国），
Transwell 板 3460（Corning 公司，美国）；DW—
86L728医用低温保存箱（青岛海尔特种电器有限公
司）；UPLC-MS/MS（Waters公司，美国），Milli-Q
纯水机（Millipore公司，美国）。
2 方法
2.1 细胞培养
Caco-2细胞接种于 25 cm2的细胞培养瓶中，加
入 5 mL MEM/EBSS培养基，含 10%胎牛血清、1%
非必需氨基酸、1%青霉素-链霉素（100 U/mL）双
抗液。于 37 ℃的 5% CO2恒温培养箱中培养。隔 3
天换 1次液，每 4～7天用胰蛋白酶消化传代。
2.2 千金子甾醇细胞毒性实验
采用 MTT 法检测不同浓度千金子甾醇对
Caco-2 细胞的毒性。取对数生长期的 Caco-2 细胞
以 1×105/mL 的密度接种于 96 孔培养板，每孔体
积为 200 μL，按“2.1”项培养条件培养 3 d。细胞
分为实验组、阴性对照组和空白组，实验组加入不
同浓度的千金子甾醇，使其终浓度为 10、20、50、
80、100、150、200 μmol/L（DMSO终体积分数＜
1%），空白组不加细胞仅加培养基，阴性对照组
加入细胞、培养基和 DMSO（终体积分数 1%）。
按“2.1”项下培养条件培养 4 h 后，每孔加入
MTT（5 g/L）溶液 20 μL，PBS溶液 180 μL，37 ℃
继续培养 4 h，终止培养，小心吸弃上清液，每孔
加入 100 μL DMSO，振荡 10 min，使结晶物溶解。
用酶标仪在 570 nm和 630 nm处测定各组吸光度
（A）值，实验重复 3 次。选取细胞存活率≥90%
的药物浓度作为非细胞毒剂量，确定剂量范围，
用于下一步实验[5]。
细胞存活率＝(A 给药组－A 空白组) / (A 阴性对照组－A 空白组)
2.3 Caco-2 细胞单层模型的制备
将消化后的 Caco-2 细胞混悬液接种于
Transwell培养板的多聚碳酸酯膜中，细胞种植密度
为 4×104/mL，单层细胞于 21～23 d分化形成，用
跨膜电阻仪检测跨膜电阻，各孔跨膜电阻值均大于
700 Ω·cm2[6],符合实验要求。
2.4 千金子甾醇的跨膜转运实验
2.4.1 样品溶液的配制 精密称取样品千金子甾
醇5.5 mg，用DMSO溶解至1 mL，配制成10 mmol/L
的千金子甾醇储备液。用空白培养液稀释，配制成
浓度为 10、20、30、40、50 μmol/L（DMSO终体
积分数＜1%）的千金子甾醇溶液。
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2.4.2 跨膜转运实验 实验前测定每孔跨膜电阻
值，弃去电阻值不符合要求的孔。对于药物从细胞
绒毛面（AP）侧到基底（BL）侧的转运：移取含
药培养液 0.5 mL加入 AP侧作为供给池，同时 BL
侧加入 1.5 mL空白培养液作为接收池；对于药物从
BL侧到 AP侧的转运：将含药培养液 1.5 mL加入
BL侧作为供给池，空白培养液 0.5 mL加入 AP侧
作为接收池。分别用 10、20、30、40、50 μmol/L
的千金子甾醇作为供试药物，将加好药物溶液和空
白接收液的 Transwell板置于 37 ℃的 5% CO2恒温
培养箱中培养，分别在 0.5、1.0、1.5、2.0、2.5 h
从接收池中吸取 200 μL接收液，同时补足相同体积
的空白培养液，转运完后，测量各孔电阻，各孔跨
膜电阻值均无明显差异，实验平行 3次。
取接收液 200 μL，加入 5 μg/L汉黄芩素内标溶
液 50 μL，涡旋混匀 3 min，加入 500 μL醋酸乙酯
涡旋 3 min，12 000 r/min离心 10 min，吸取上层醋
酸乙酯 400 μL，再加入 500 μL醋酸乙酯涡旋 3 min，
12 000 r/min离心 10 min，吸取上层醋酸乙酯 500
μL，合并 2次萃取液，氮气吹干，加 200 μL流动
相复溶，12 000 r/min离心 15 min，用 UPLC-MS/MS
进行分析，计算表观渗透系数（Papp）。
2.4.3 P-糖蛋白（P-gp）抑制剂盐酸维拉帕米对千
金子甾醇跨膜转运的影响 实验前测定每孔跨膜
电阻值，弃去电阻值不符合要求的孔。将含 20
μmol/L盐酸维拉帕米的培养液 0.5 mL加入AP侧孵
育 30 min，弃去盐酸维拉帕米溶液。AP侧加入药
物浓度为 30 μmol/L的培养液 0.5 mL作为供给池，
BL侧加入 1.5 mL空白培养液作为接收池。其余操
作同“2.4.2”项。
2.5 UPLC-MS/MS 分析方法的建立
2.5.1 色谱条件 ACQUITY UPLCTM BEH C18柱
（50 mm×2.1 mm，1.7 μm）；流动相为甲醇（A）-0.1%
甲酸（B），梯度洗脱程序：0～0.5 min，30% A；
0.5～0.8 min，30%～80% A；0.8～2.5 min，80% A；
2.5～3.0 min，80%～30% A；体积流量 0.4 mL/min，
检测波长为 275 nm，检测柱温度 30 ℃，进样室温
度 4 ℃，色谱图见图 1。
2.5.2 质谱条件 离子源为电喷雾电离源（ESI）；
离子化方式为正离子模式；扫描方式为多离子反应
检测（MRM）；千金子甾醇用于定量分析离子对为
m/z 553→297，内标汉黄芩素定量分析离子对为 m/z
285→270。



1-汉黄芩素（内标） 2-千金子甾醇
1-wogonin (internal standard) 2-euphobiasteroid
图 1 对照品＋内标 (A) 和样品＋内标 (B) 的总离子流图
Fig. 1 Total ion chromatogram of reference substance + internal
standard (A) and sample + internal standard (B)
2.5.3 对照品储备液的配制 精密称取千金子甾
醇对照品 5.5 mg，用 DMSO溶解至 1 mL，配制成
10 mmol/L的千金子甾醇对照品储备液。
2.5.4 汉黄芩素内标溶液的配制 精密称取汉黄
芩素 5.0 mg，用 DMSO 溶解至 1 mL，配制成 5
mg/mL储备液。精密吸取 10 μL储备液，于 10 mL
量瓶中用甲醇定容至刻度，得 5 mg/L内标溶液。吸
取 5 mg/L内标溶液 10 μL，于 10 mL量瓶中用甲醇
定容至刻度，得 5 μg/L内标溶液，备用。
2.5.5 线性关系考察 取千金子甾醇对照品储备
液适量，用细胞培养液稀释至 10、100、200、400、
600、800、1 000 nmol/L（DMSO终体积分数＜1%），
取上述溶液200 μL与50 μL内标溶液混匀，按“2.4.1”
项下处理。以浓度为横坐标，对照品与内标峰面积
比为纵坐标，计算得线性方程 Y＝49.609 X－10.469，
r＝0.995 5；结果表明千金子甾醇在 10～1 000
nmol/L线性关系良好。
2.5.6 精密度、重复性试验 分别配制10、400、1 000
nmol/L低、中、高浓度对照品溶液，重复进样 6次，
结果浓度的 RSD值分别为 2.8%、3.4%、2.1%。分
别配制低、中、高浓度样品溶液各 6份，进样测定，
结果浓度的 RSD值分别为 5.2%、3.5%、8.7%。
2.5.7 稳定性试验 分别制备低、中、高浓度样品
溶液各 3份，在 0、2、4、8、24 h进样测定，结果
RSD值均在 15%以内，表明千金子甾醇溶液在 24 h
内稳定[7]。
2.5.8 回收率和基质效应考察 取空白培养液，用
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
t / h
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
1
1
2
2
A
B
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醋酸乙酯萃取，得醋酸乙酯萃取液，分别配制加有
5 μg/L汉黄芩素内标的低、中、高浓度千金子甾醇
样品（n＝6），于 30 ℃氮吹仪下吹干，加入流动相
200 μL涡旋溶解，12 000 r/min离心 10 min，取上
清液进样测定，根据标准曲线获得浓度 C1。用培养
液分别配制低、中、高浓度千金子甾醇样品（n＝6），
按“2.4.2”项下方法处理，进样测定，根据标准曲
线获得浓度 C2。另取流动相配制低、中、高浓度的
千金子甾醇溶液，按“2.4.2”项下方法处理，进样
测定，根据标准曲线获得浓度 C3。计算基质效应
（C1/C3）和回收率（C2/C1）。低、中、高浓度千金
子甾醇样品基质效应分别为 109.0%、105.9%、
102.1%，回收率分别为 88.1%、89.2%、90.7%。
2.6 数据分析
Caco-2细胞模型 Papp值越大，通透率越高，按
以下公式计算 Papp和表观渗透率（PDR）[8]。
Papp＝(dQ/dt) / (A×C0)
PDR＝Papp (BL→AP) / Papp (AP→BL)
dQ/dt（nmol/s）为单位时间内药物的累积透过量，A为膜面
积（1.13 cm2），C0（μmol/L）为供给池药物的初始浓度
采取 SPSS 软件进行数据处理，用 t 检验对两
组数据进行处理比较，结果均以 ±x s表示。
3 结果
3.1 千金子甾醇实验浓度的筛选
千金子甾醇浓度为 10～50 μmol/L时，培养 4 h
后细胞存活率均大于 90%，表明千金子甾醇的安全
浓度是 0～50 μmol/L。
3.2 不同浓度千金子甾醇在 Caco-2 细胞模型上的
吸收
不同浓度千金子甾醇在 Caco-2 细胞模型上累
积透过量随时间变化曲线见图 2 和 3。由 AP 侧→
BL 侧转运的变化曲线可以看出，千金子甾醇的初
始浓度越高转运时间越长，其转运量也越高，即千
金子甾醇的转运量与初始浓度和时间呈正相关，具
有浓度和时间依赖性，表明千金子甾醇的跨膜转运
机制至少有被动转运的存在。图 3为低、中、高浓
度千金子甾醇由 BL侧→AP侧转运的变化曲线，可
以看出千金子甾醇 10、30 μmol/L时，随时间的增
加，累积透过量增加，而浓度为 50 μmol/L时，在
1.5 h 后有趋于饱和的趋势，表明在由 BL 侧→AP
侧转运的外排过程中可能有主动转运的参与。分别
计算 10、30、50 μmol/L浓度下的 Papp值和 PDR值，
见表 1。结果表明 10 μmol/L浓度时 PDR值为 1.35，



图 2 时间和浓度对千金子甾醇从 AP 侧到 BL 侧转运的
影响 (n＝3)
Fig. 2 Effects of time and concentration on transport of
euphobiasteroid from AP side to BL side (n＝3)



图 3 不同浓度千金子甾醇从 BL 侧到 AP 侧透过量随时间
变化趋势 (n＝3)
Fig. 3 Trends of euphobiasteroid with different concentration
from BL side to AP side over time (n＝3)
表 1 千金子甾醇 Papp 和 PDR 测定结果 ( ± = 3x s , n )
Table 1 Determination of Papp and PDR values
of euphobiasteroid ( ± = 3x s , n )
千金子甾醇 /
(μmol·L−1)
Papp / (×10−7 cm·s−1)
PDR
AP→BL BL→AP
10 30.03±6.27 40.42±0.55 1.35
30 29.85±3.93 24.66±0.78 0.83
50 23.99±1.86 15.61±0.36 0.65

小于 1.5，而在 30和 50 μmol/L浓度时 PDR值均小
于 1，表明此时以被动转运为主。综合上述结果千
金子甾醇在 Caco-2 细胞模型中的转运以被动转运
为主，并且可能有载体介导的药物外排。
3.3 盐酸维拉帕米对千金子甾醇在 Caco-2 细胞上
跨膜转运的影响
图 4 为加入 P-gp 抑制剂盐酸维拉帕米后 30
μmol/L 千金子甾醇的累积透过量随时间变化的曲

累
积
透
过
量
/
μ
m
ol

1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
10 μmol·L−1
20 μmol·L−1
30 μmol·L−1
40 μmol·L−1
50 μmol·L−1
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
t / h

累
积
透
过
量
/
μ
m
ol

0.9
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
t / h
10 μmol·L−1
30 μmol·L−1
50 μmol·L−1
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线，加入盐酸维拉帕米后，千金子甾醇跨膜转运速
率和转运量明显上升，表明在 P-gp抑制剂盐酸维拉
帕米的作用下，P-gp的外排功能受到了抑制，外排
作用减弱，千金子甾醇由 AP侧→BL侧转运增加，
表明千金子甾醇可能为 P-gp的底物。表 2为 2种情
况下在 150 min 内整个转运过程的 Papp值和 PDR
值，统计分析表明 2种情况下 PDR值无明显差异。



图 4 盐酸维拉帕米对千金子甾醇累积透过量的影响
Fig. 4 Effects of verapamil hydrochloride on cumulative
permeation volume of euphobiasteroid
表 2 盐酸维拉帕米对千金子甾醇 Papp 和 PDR 的影响
( ± = 3x s , n )
Table 2 Effects of verapamil hydrochloride on Papp and
PDR values of euphobiasteroid ( ± = 3x s , n )
组 别
Papp / (×10−7 cm·s−1)
PDR
AB→BL BL→AB
千金子甾醇 29.85±3.93 24.66±0.78 0.83
盐酸维拉帕米＋
千金子甾醇
41.13±1.27 31.19±0.03 0.76

4 讨论
吸收是药物发挥药效和产生毒性的关键环节，
Caco-2 细胞模型是目前国内外公认的研究药物肠
吸收较理想的体外模型，该模型上存在多种药物代
谢酶和部分主动转运蛋白，其中 P-gp被普遍认为是
药物转运的生化屏障，在药物的体内处置过程中发
挥着重要的作用，可以更可靠真实地反映药物的吸
收情况[9-11]。因此本实验通过 Caco-2细胞模型研究
千金子甾醇的吸收机制，对全面阐释千金子肠道毒
性的作用机制有一定的借鉴意义。
不同浓度千金子甾醇的 Papp均介于 1×10−5～
1×10−6，表明其在肠道中的吸收为中等吸收[12]。随
着浓度的增加由 AP侧→BL侧的转运量也增加，具
有浓度依赖性。而对于由 BL侧→AP侧的转运，低
浓度时 PDR＞1，较高浓度时 PDR＜1，可以推测在
千金子甾醇的转运过程中有主动转运的参与，此时
主动转运和被动转运同时影响着千金子甾醇的吸
收，随着浓度的增大，主动转运逐渐趋于饱和，此
时千金子甾醇的吸收主要以被动转运主导。在加入
外排转运蛋白 P-gp抑制剂盐酸维拉帕米后，由 AP
侧→BL 侧转运的 Papp明显增加，进一步证实了千
金子甾醇转运过程中主动转运的存在，而且这种主
动转运的载体可能为 P-gp。因而千金子甾醇在肠道
中的吸收转运以被动转运为主，一定程度上又受到
主动转运体的外排作用，但其主动转运机制还有待
进一步研究。
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累
积
透
过
量
/
μ
m
ol

1.4
1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5
t / h

千金子甾醇
千金子甾醇＋盐酸维拉帕米