全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 1 期 2013 年 1 月

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青蒿鳖甲方抗肿瘤炎症反应研究
钱晓丹，王 增，张佳丽，胡志娟，蒋佳艺，周慧君*
浙江大学药学院，浙江 杭州 310058
摘 要：目的 考察青蒿鳖甲方对肿瘤炎症反应的干预作用，分析其干预作用的量效关系以及君药青蒿及青蒿鳖甲组合在全
方中的作用。方法 S180荷瘤小鼠随机分为青蒿组（1.5 g/kg），青蒿鳖甲组合组（1.5 g/kg），青蒿鳖甲方低、中、高剂量（0.75、
1.5、3.0 g/kg）组及模型组，每天 ig 给药 1 次，连续给药 10 d。停药后称各组小鼠肿瘤质量，免疫组织化学法与 Western blotting
法检测肿瘤组织中环氧合酶-2（COX-2）、血管内皮生长因子（VEGF）蛋白表达，HE 染色、光学显微镜计数白细胞，ELISA
法测定荷瘤小鼠血清中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、前列腺素 E2（PGE2）水平。结果 青蒿鳖甲组
合较单一青蒿有更强的抑瘤作用和较强的 PGE2 抑制作用；青蒿鳖甲方明显升高细胞因子 TNF-α、IL-1β 水平，明显抑制
COX-2、VEGF 蛋白表达和肿瘤生长；青蒿鳖甲方低、中、高剂量抑制肿瘤生长的作用无明显量效关系。结论 青蒿鳖甲方
通过对 TNF-α 和 IL-1β的调控作用干预肿瘤炎症反应，进而产生抑制肿瘤生长作用。
关键词：青蒿鳖甲方；青蒿；S180肉瘤；肿瘤炎症反应；环氧合酶-2；前列腺素 E2
中图分类号：R285.5；R979.19 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)01 - 0065 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.01.013
Study on antitumor inflammatory response of Qinghao-Biejia Formula
QIAN Xiao-dan, WANG Zeng, ZHANG Jia-li, HU Zhi-juan, JIANG Jia-yi, ZHOU Hui-jun
College of Pharmaceutical Science, Zhejiang University, Hangzhou 310058, China
Abstract: Objective To observe the intervention of antitumor inflammatory response of Qinghao-Biejia Formula, to analyze the
dose-effect relationship of the intervention, and to investigate the roles of Qinghao and Qinghao-Biejia combination in the formula.
Methods The ICR mice bearing S180 sarcoma were randomly divided into six groups: Qinghao (1.5 g/kg), Qinghao-Biejia
combination (1.5 g/kg), Qinghao-Biejia Formula (0.75, 1.5, and 3.0 g/kg), and model groups. The drugs were ig administered once
daily for 10 d continuously. After the last administration, the tumor weights in mice of each group were detected. The expression of
COX-2 and VEGF protein in S180 sarcoma was detected by immunohistochemistry and Western blotting methods; Leukocyte numbers
were counted by HE staining and optical microscope. Levels of TNF-α, IL-1β, and PGE2 in mice serum were measured by ELISA
assay. Results Qinghao-Biejia combination had much stronger antitumor effects and inhibition on PGE2 than single Qinghao.
Qinghao-Biejia Formula improved the levels of TNF-α and IL-1β significantly, and also decreased the expression of COX-2 and VEGF
protein obviously. No obvious dose-effect relationship was observed in the inhibition on tumor growth by low-, mid-, and high-dose
of Qinghao-Biejia Formula. Conclusion Qinghao-Biejia Formula has the inhibition on tumor and interferes the inflammatory
response through the regulation of TNF-α and IL-1β.
Key words: Qinghao-Biejia Foemula; Qinghao; S180 sarcoma; inflammatory response; COX-2; PGE2

青蒿鳖甲方出自清代吴鞠通《温病条辨》，由青
蒿、鳖甲、生地黄、知母、牡丹皮组成，是治疗热
病后期“阴虚内热”的代表方。现代在临床上用于
治疗“癌热”效果满意[1-2]。由于“癌热”与前炎性
因子环氧合酶-2（COX-2）及代谢产物的产生有关，
因此被视为肿瘤恶性转化中的一个复杂事件。
COX-2 可通过其产物前列腺素（PG）家族，刺激细
胞增殖，刺激肿瘤新生血管形成，抑制肿瘤细胞凋
亡，具体机制尚未完全清楚，但 COX-2 介导的血管
内皮生长因子（VEGF）表达上调可能是其中一个
重要机制[3]。COX-2 过度表达使直接代谢产物前列
腺素 E2（PGE2）能直接刺激血管生成；同时 PGE2
能诱导细胞生成 VEGF，产生的 VEGF 以旁分泌和
自分泌的形式作用于内皮细胞，从而促进肿瘤血管

收稿日期：2012-03-12
基金项目：浙江省自然科学基金资助项目（Y207432）
作者简介：钱晓丹（1971—），女，主管药师，在读硕士生，主要研究方向为中药药理学。E-mail: qxd.001@163.com
*通信作者 周慧君 Tel: (0571)88208401 E-mail: zhouhj@zju.edu.cn
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形成[4]。本实验采用 S180 荷瘤小鼠，比较青蒿、青
蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方不同剂量对肿瘤组织 COX-2
炎症反应的干预作用，分析肿瘤组织 COX-2 与
VEGF 蛋白表达水平，测定荷瘤小鼠血清中肿瘤坏
死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）、PGE2
水平，探讨青蒿鳖甲方抗肿瘤作用机制，为研发配
合肿瘤化疗治疗的中药复方提供实验依据。
1 材料
1.1 药材与试剂
青蒿、鳖甲、生地黄、知母、牡丹皮，均购自
杭州华东武林大药房，经浙江省中医院丰素娟主任
中药师鉴定均为正品，原（动）植物分别为青蒿
Artemisia annua L.、鳖 Trionyx sinensis Weigann、地
黄 Rehmannia glutinosa Libosch、知母 Anemarrhena
asphodeloides Bunge、牡丹Paeonia suffruticosa Andr.。
免疫组化 EnvisionTM plus 加强型试剂盒，福州
迈新生物技术有限公司；TNF-α、IL-1β、PGE2 的
ELISA 试剂盒，北京中杉金桥生物技术有限公司；
抗兔 COX-2 多克隆抗体、抗鼠 VEGF 单克隆抗体，
Cayman Chemical 公司；羊抗人 Actin 多克隆抗体，
Santa Cruz公司；增强化学发光检测试剂，Santa Cruz
公司；PVDF 膜，Millipore 公司；M-MLV 逆转录酶、
TaqDNA 聚合酶，MBI 公司；Trizol，上海生物工程
公司。琼脂糖，BBI 公司；RPMI 1640 培养基，Sigma
公司。
1.2 动物和瘤株
清洁级 ICR 系小鼠，雄性，6 周龄，18～22 g，
浙江省医学科学院动物实验中心提供，实验动物许
可证号 SX（浙）2003-0001。小鼠 S180瘤株，中国
科学院上海细胞生物学研究所提供。
1.3 仪器
荧光倒置显微镜，Leica 公司；1851 型层流超
净工作台，Thermo Electron 公司；3111 型二氧化碳
培养箱，Thermo Electron 公司；酶联免疫分析仪，
Bio-Tek 公司；5415R 台式高速低温离心机，Eppen-
dorf 公司；凝胶成像系统，Bio-Rad 公司；垂直电
泳系统，Bio-Rad 公司。
2 方法
2.1 试药制备
2.1.1 青蒿粉末[3] 青蒿 6 g在 60 ℃干燥至恒定质
量，碾碎，过 100 目筛，备用。
2.1.2 青蒿鳖甲组合粉末 青蒿粉末制备同“2.1.1”
项。鳖甲 15 g 水浸 1 h，煎煮 2 次，每次浓缩至 100
mL，滤过，合并 2次滤液，继续加热浓缩至 3～4 mL，
呈黄色胶状。将青蒿与鳖甲胶混合均匀，置于 60 ℃
烘箱干燥至恒定质量，碾碎，备用。
2.1.3 青蒿鳖甲方片剂 由太极集团重庆桐君阁股
份有限公司技术指导，按中药成方制剂标准
WS-B-1355-93 制备。具体组方为青蒿 80 g、鳖甲胶
13.4 g、地黄 160 g、知母 80 g、牡丹皮 120 g。牡丹
皮粉碎成细粉，取 104 g，余作粗头留用；青蒿蒸馏
提取挥发油，药渣、粗头与知母、地黄加水煎煮 3
次，合并煎液，滤过，滤液浓缩成清膏，加入鳖甲
胶使溶化，浓缩成稠膏，与牡丹皮细粉混匀，干燥，
研细，制成颗粒，干燥，加入上述挥发油，混匀，
压制成片（每片含 0.45 g 生药），即得。
2.2 体内抑瘤实验
S180 肿瘤细胞于 RPMI 1640 培养液（含 10%小
牛血清、青霉素 100 U/mL、链霉素 100 μg/mL）中
5% CO2，37 ℃培养。取对数生长期细胞（5×
103/mL），无菌条件下给 ICR 小鼠 ip 0.2 mL。取接
种后 8 d 的小鼠腹水，用生理盐水稀释成 1×107/mL
细胞悬液，给每鼠左前肢腋窝皮下接种 0.2 mL。将
接种成功的小鼠随机分为 6 组（每组 10 只）：青蒿
（生药 1.5 g/kg）组，青蒿鳖甲组合（生药 1.5 g/kg）
组，青蒿鳖甲方低、中、高剂量（生药 0.75、1.5、
3.0 g/kg），模型组（给予同体积生理盐水），于接种
次日每天 ig 给药 1 次，连续给药 10 d。停药次日断
头处死小鼠，剥取肿瘤称质量，计算抑瘤率。留取
血清，−80 ℃保存待测。
抑瘤率＝1－给药组平均瘤质量/模型组平均瘤质量
2.3 免疫组化法分析 COX-2 及 VEGF 表达与 HE
染色法计数白细胞总数
免疫组化分析按照试剂盒操作说明进行。肿瘤
取出后用多聚甲醛固定，常规处理，DAB 显色，梯
度乙醇脱水，中性树胶封片，根据检测的目标蛋白，
一抗采用抗鼠 COX-2 及 VEGF 单克隆抗体，阴性
对照组采用 PBS 代替特异性一抗，均以棕黄色的强
弱程度表示 COX-2 及 VEGF 蛋白表达的强弱。肿
瘤组织切片经 HE 染色，光学显微镜下（×100）计
数 100 个细胞中多核白细胞（WBC）数量。
2.4 Western blotting 分析 COX-2 及 VEGF 表达
称取各组肿瘤组织 50 mg，冰上研磨后用预冷
PBS 洗涤 2 次，加入 200 μL 蛋白裂解液，冰浴中放
置 30 min（每隔 10 min 用漩涡混合仪震荡 5 s），于
4 ℃、13 000 r/min 离心 30 min，吸取上清液置离心
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管中，超声、煮沸使其变性后提取蛋白，用 Bradford
法测定蛋白浓度，调整各组蛋白浓度为相同值。用
12% SDS-PAGE 进行电泳，每个泳道上总蛋白 80
μg。电泳后蛋白条带转移至 PVDF 膜上，膜用含 5%
脱脂奶粉的 TPBS 室温封闭 1 h，加入抗兔 COX-2
多克隆抗体、抗鼠VEGF单克隆抗体（1∶500稀释），
4 ℃放置过夜，TPBS 洗膜，辣根过氧化物酶标记
的二抗室温作用 1 h（1∶5 000 稀释），TPBS 洗膜，
采用增强化学发光法（ECL 法）对目标条带进行检
测。同一张膜通过抗体的洗脱，重新对 β-actin 的蛋
白条带进行检测，作为内参。
2.5 ELISA 法测定荷瘤小鼠血清中 TNF-α、IL-1β
和 PGE2 水平
各组小鼠血清样品按相应试剂盒说明测定，根
据对照品和样品的吸光度（A）值，计算各组小鼠
血清 TNF-α、IL-1β、PGE2 水平。
2.6 数据处理
体外实验均重复 3 次，数据以 ±x s 表示，采用
SPSS 15.0 统计软件，以 Dunnett’s t 检验分析两样本
均数间差异。
3 结果
3.1 对 S180移植瘤生长的影响
体内抑瘤实验显示，与模型组相比，青蒿、青
蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方 3 个剂量对小鼠 S180移植
瘤生长均有非常明显的抑制作用，均明显减轻肿瘤
质量（P＜0.01），其中青蒿鳖甲组合及青蒿鳖甲方
组较青蒿组的作用明显（P＜0.05），青蒿鳖甲方的
3 个剂量未显示明显的量效关系。结果见表 1。
3.2 对 S180移植瘤组织白细胞总数的影响
与模型组相比，青蒿及青蒿鳖甲组合组小鼠
S180 移植瘤内白细胞数量明显减少，青蒿鳖甲方 3
个剂量组白细胞减少更加明显。结果见表 1。
3.3 对 S180移植瘤组织 COX-2 和 VEGF 蛋白表达
的影响
免疫组化分析显示，模型组小鼠 S180 移植瘤组
织呈较深棕黄色；青蒿及青蒿鳖甲组合组肿瘤组织
染色明显减弱；青蒿鳖甲方 3 个剂量组的肿瘤组织
染色减弱更明显。结果见图 1。Western blotting 分
析结果显示，与模型组比较，青蒿、青蒿鳖甲组合、
青蒿鳖甲方各剂量组小鼠肿瘤组织中 COX-2、
VEGF 蛋白表达均有下降趋势，其中青蒿鳖甲方 3.0
g/kg 组 COX-2、VEGF 蛋白表达下降与模型组和青
蒿组相比差异显著（P＜0.05）。结果见图 2。
3.4 对荷瘤小鼠血清 TNF-α、IL-1β 和 PGE2水平
的影响
与模型组相比，青蒿组、青蒿鳖甲组合组、青
蒿鳖甲方 1.5 g/kg 组小鼠血清中的强致热剂 PGE2
水平均明显下降（P＜0.05、0.01），TNF-α 明显升
高（P＜0.05、0.01）；青蒿组小鼠血清中 IL-1β无明
显变化，青蒿鳖甲组合组小鼠血清中 IL-1β 明显下
降（P＜0.01），青蒿鳖甲方 1.5 g/kg 组小鼠血清中
IL-1β明显升高（P＜0.05）。结果见图 3。
4 讨论
环氧合酶（COX），又称前列腺素（PG）过氧
化合成酶，是催化花生四烯酸转变为 PG 和其他前
列腺物质的重要限速酶，包括 COX-1 和 COX-2[5]。
COX-1 属于结构型基因，在正常组织和细胞中表
达，而 COX-2 属于诱导型基因，静息时不表达，而
在诱导条件（如细胞因子、内毒素、白细胞介素、
肿瘤诱导因子等）刺激下均能产生[6]。近年来研究
表明，COX-2 在直肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、
结肠癌等多种恶性肿瘤中均过度表达，表明 COX-2
表 1 青蒿、青蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方对 S180荷瘤小鼠肿瘤质量、白细胞总数的影响 ( 10=± n , sx )
Table 1 Effects of Qinghao, Qinghao-Biejia combination, and Qinghao-Biejia Formula on tumor weight,
total number of leukocyte of S180-bearing mice ( 10=± n , sx )
组 别 剂量 / (g·kg−1) 去瘤体质量 / g 肿瘤质量 / g 抑瘤率 / % 白细胞总数 / %
模型 − 28.25±3.26 2.11±0.43 − 21±2
青蒿 1.5 28.65±2.56 1.20±0.49** 43.13 9±1
青蒿鳖甲组合 1.5 28.80±2.11 0.98±0.21**# 53.55 10±1
青蒿鳖甲方 0.75 29.91±2.87 0.97±0.42**# 51.35 6±1
1.5 29.79±2.87 0.96±0.27**# 54.50 5±1
3.0 28.54±2.87 0.92±0.22**# 61.38 5±1
与模型组比较：**P＜0.01；与青蒿组比较：#P＜0.05
**P < 0.01 vs model group; #P < 0.05 vs Qinghao group
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图 1 青蒿、青蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方对肿瘤组织中 COX-2 和 VEGF 蛋白表达的影响 (免疫组化染色分析)
Fig. 1 Effects of Qinghao, Qinghao-Biejia combination, and Qinghao-Biejia Formula on COX-2 and VEGF
protein expression in tumor tissue (immunohistochemistry staining)

与模型组比较：*P＜0.05；与青蒿组比较：#P＜0.05
*P < 0.05 vs model group; #P < 0.05 vs Qinghao group
图 2 青蒿、青蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方对肿瘤组织中 COX-2 和 VEGF 蛋白表达的影响 (Western blotting 分析)
Fig. 2 Effects of Qinghao, Qinghao-Biejia combination, and Qinghao-Biejia Formula on COX-2 and VEGF
protein expression in tumor tissue (Western blotting analysis)

与模型组比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01vs model group
图 3 青蒿、青蒿鳖甲组合、青蒿鳖甲方对 S180荷瘤小鼠血清中 TNF-α、IL-1β和 PGE2水平的影响
Fig. 3 Effects of Qinghao, Qinghao-Biejia combination, and Qinghao-Biejia Formula on levels of TNF-α,
IL-1β, and PGE2 in serum of S180-bearing mice

COX-2




VEGF
模型 青蒿 1.5 g·kg−1 青蒿鳖甲组合 1.5 g·kg−1 青蒿鳖甲方 0.75 g·kg−1 青蒿鳖甲方 1.5 g·kg−1 青蒿鳖甲方 3.0 g·kg−1

25
20
15
10
5
0
60
50
40
30
20
10
0
300
250
200
150
100
50
0
TN
F-
α
/ (
pg
·m
L−
1 )

IL
-1
β
/ (
pg
·m
L−
1 )

PG
E 2
/
(p
g·
m
L−
1 )

模型 青蒿 青蒿鳖 青蒿鳖甲方 模型 青蒿 青蒿鳖 青蒿鳖甲方 模型 青蒿 青蒿鳖 青蒿鳖甲方
甲组合 (1.5 g·kg−1) 甲组合 (1.5 g·kg−1) 甲组合 (1.5 g·kg−1)
** **
*
**
**
*
*
*
COX-2
β-actin

0.8
0.6
0.4
0.2
0
C
O
X
-2
相
对
强
度

模型 青蒿 青蒿鳖 0.75 1.5 3.0
甲组合 青蒿鳖甲方 / (g·kg−1)
模型 青蒿 青蒿鳖 0.75 1.5 3.0
甲组合 青蒿鳖甲方 / (g·kg−1)
*#
*#
VEGF
β-actin
V
EG
F
相
对
强
度

1.2
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0
7.2×104
4.2×104
4.5×104
4.2×104
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的过度表达与肿瘤发生、发展密切相关[7]。COX-2
与肿瘤的多种生物学行为有关：抑制肿瘤细胞凋亡，
促进肿瘤血管生长，促进肿瘤侵袭能力，抑制免疫，
参与致癌物代谢等[8-12]。
青蒿鳖甲方中鳖甲性善入阴分养阴液，且鳖为
蠕动之物，入络剔邪；青蒿轻清芳香，清热透络，
引邪外出；鳖甲先煎而青蒿后下，更有先入后出之
妙，先入阴搜邪，后引邪出表。该方配伍地黄滋阴
凉血，知母、牡丹皮清泻阴分伏火，全方配伍严谨，
共奏滋阴清热、透邪外出之功。青蒿鳖甲方不仅治
疗温病后期的虚热病，也广泛用于癌症晚期化疗后
低热不退，疗效满意[13]。现代医学认为，“癌热”
与前炎性因子 COX-2 及代谢产物有关。COX 作为
花生四烯酸转化为前列腺素的生物合成通路中的一
种关键酶，其中 COX-2 为前炎性因子与花生四烯酸
代谢有关，可生成 PG，PGE2 是痛觉过敏物质也是
强致热剂[14-15]。此外，在炎症反应中由单核巨噬细
胞产生的 TNF-α和 IL-1β等趋化因子涉及炎性细胞
趋化和自身免疫过程。
本实验采用 S180 荷瘤小鼠模型，对青蒿鳖甲方
及方中君药青蒿与青蒿鳖甲组合的抗肿瘤炎症反应
活性进行研究，结果表明，青蒿鳖甲方对肿瘤组织
白细胞浸润、COX-2 与 VEGF 蛋白表达、小鼠血清
TNF-α、IL-1β、PGE2 水平均有明显的干预效应，显
示清热解毒中药与鳖甲合理配伍具有良好的抗肿瘤
炎症反应活性。青蒿鳖甲组合物较单一青蒿有更强
的抑制肿瘤作用，并具有较强的抑制 PGE2 的作用，
其配伍地黄、知母、牡丹皮组成的青蒿鳖甲方能明
显升高 TNF-α 和 IL-1β水平，明显抑制 COX-2 蛋白
及下游 VEGF 蛋白表达，通过抑制肿瘤炎症反应及
抑制肿瘤组织血管生成能更有效抑制肿瘤生长，表
明青蒿鳖甲方不仅是治疗“癌热”优良古方剂，而
且对 TNF-α 和 IL-1β也有一定调控作用，有望成为
良好的肿瘤化疗辅助药物。
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