全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 3 期 2013 年 2 月

·359·
·综 述·
槲皮素甲基化衍生物的半合成及构效关系
郭瑞霞 1, 2，李力更 2，霍长虹 2，李 骘 3，史清文 2*
1. 石家庄学院化工学院，河北 石家庄 050017
2. 河北医科大学药学院 天然药物化学教研室，河北 石家庄 050017
3. 安徽大学化学化工学院，安徽 合肥 230601
摘 要：天然黄酮类化合物槲皮素在自然界分布广泛，且具有非常广泛的生物活性。但是由于其脂溶性差、生物利用度低使
其应用受到了限制，通过对槲皮素的结构进行修饰以期开发出活性更好、生物利用度更高的衍生物。对槲皮素不同位置甲基
化衍生物的半合成方法进行了总结并简要介绍了其生物活性及构效关系。
关键词：槲皮素；甲基化；半合成；构效关系；结构修饰
中图分类号：R284.3 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)03 - 0359 - 11
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.03.025
Semisynthesis and structure-activity relationship of O-methylated derivatives
of quercetin
GUO Rui-xia1, 2, LI Li-geng2, HUO Chang-hong2, LI Zhi3, SHI Qing-wen2
1. College of Chemical Engineering, Shijiazhuang College, Shijiazhuang 050017, China
2. Department of Medicinal Natural Product Chemistry, Hebei Medical University, Shijiazhuang 050017, China
3. College of Chemistry & Chemical Engineering, Anhui University, Hefei 230601, China
Key words: quercetin; methylation; semisynthesis; structure-activity relationship; structural modification

目前在自然界发现的天然黄酮类化合物已超过
6 000 余种[1]，槲皮素（quercetin，3, 5, 7, 3′, 4′-
pentahydroxyflavone，图 1）是一种分布较广泛的黄
酮类化合物，有 100 多种植物中含有槲皮素。研究
发现槲皮素具有广泛的药理作用和生物活性[2-6]，
如抗氧化和清除氧自由基、降低血压、保护心肌缺血、
保护缺血再灌注损伤、增强免疫功能及抗癌、抗菌、
抗病毒及镇痛作用等，同时槲皮素对人卵巢癌、乳腺
癌、白细胞、胃肠道肿瘤细胞的增殖均有抑制作用，
因此槲皮素及其衍生物的生物活性研究越来越受到
关注。然而槲皮素脂溶性差、生物利用度低，这使其
开发利用受到了限制。槲皮素-O-甲基化衍生物是在
1
2
3
45
6
7
8 O
2
3
4
5
6
OH
OH
OH
1
OH
HO
O
图 1 槲皮素的化学结构
Fig. 1 Structure of quercetin
体内代谢的中间体并被认为是最有生物活性的结
构[7-8]。为进一步探讨其生物代谢作用机制、开发新
的高效低毒的活性化合物，研究人员对槲皮素进行了
结构修饰，合成了许多槲皮素的衍生物[9-11]。

收稿日期：2012-09-06
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81072551）；河北省自然科学基金资助项目（08B032，C2010000489）；河北医科大学教育科学研究重
点课题资助项目（2012yb-19）
作者简介：郭瑞霞（1978—），女，河北石家庄人，讲师，在读博士，主要研究方向为天然产物的结构修饰以及活性研究，已在国内公开发表
论文 10 余篇。Tel: (0311)86265634 E-mail: ggrrxx123@126.com
*通信作者 史清文（1964—），男，河北沧州人，教授、博士生导师，主要从事天然产物中活性成分的研究。
Tel: (0311)86265634 E-mail: shiqingwen@hebmu.edu.cn
网络出版时间：2013-01-21 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20120121.1616.006.html
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·360·
槲皮素结构中共有 5 个羟基，它们在结构中所
处位置不同，应该共有 31 个 O-甲基化衍生物（一
甲基化物 5 个，二甲基化物 10 个，三甲基化物 10
个，四甲基化物 5 个，五甲基化物 1 个）。结构中 5
个羟基中的 4 个羟基是酚羟基，另一个是醇羟基，
它们的酸性各不相同，反应活性也不相同。所以，
要想获得不同的甲基化衍生物要采用不同的设计方
法和实验技术。以下仅对槲皮素甲基化衍生物的半
合成方法及其部分生物活性与构效关系进行总结。
1 一甲基槲皮素的半合成
Mohamed 等[12]通过对槲皮素不同位置的酚羟
基进行连续保护的方法半合成了全部 5 个一甲基化
槲皮素衍生物。先采用槲皮素（1）与溴化苄（benzyl
bromide）反应（图 2），主要得到苄基化产物 3, 7, 3′,
4′-四苄基槲皮素（2）和 3, 7, 4′-三苄基槲皮素（3）；
然后再通过氢化等方法得到 5-O-甲基槲皮素
（ 5-O-methylquercetin， 4）和 3′-O-甲基槲皮素
（3′-O-methylquercetin，5）（图 3、4），并获得了较
高 的 产 率 。 5-O- 甲 基 槲 皮 素 俗 称 杜 鹃 黄 素
（azaleatin），具有止咳、祛痰、治疗心血管疾病等
活 性 [13] ； 3′-O- 甲 基 槲 皮 素 俗 称 异 鼠 李 素
（isorhamnetin），有较好的抗心肌缺氧、缺血、缓解
心绞痛、抗心律失常、清除氧自由基、降低血清胆
固醇、促进血流通畅等多种生物活性[14]；近年研究
发现异鼠李素对多种肿瘤细胞具有增殖抑制和诱导
凋亡作用[15]。


图 2 苄基槲皮素的半合成
Fig. 2 Semisynthesis of benzylquercetin

图 3 5-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 3 Semisynthesis of 5-O-methylquercetin

图 4 3′-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 4 Semisynthesis of 3′-O-methylquercetin
Yannai 等[16]采用二氯二苯基甲烷（diphenyl-
dichloromethane）对槲皮素 B 环上邻二酚羟基进行
保 护 等 方 法 ， 合 成 了 4′-O- 甲 基 槲 皮 素
（ 4′-O-methylquercetin ， 6 ）、 7-O- 甲 基 槲 皮 素
（ 7-O-methylquercetin ， 7 ）和 3-O- 甲基槲皮素
（3-O-methylquercetin，8）（图 5～7），缺点是二氯
二苯基甲烷毒性较强、不稳定、沸点高、难蒸除。
4′-O-甲基槲皮素俗称柽柳黄素（tamarixetin），有抗
氧化、清除体内自由基、抗癌、强心等作用。3-O-
甲基槲皮素是一种天然黄酮类化合物，存在于许多
动植物体内。研究表明，其具有显著地抗病毒、抗
炎、抗氧化和调节免疫功能等生物活性，并能抑制
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过氧化物的生成，清除氧自由基[17-18]。
Li 等[19]采用与 Yannai 基本相同的合成路线也
得到了 4′-O-甲基槲皮素，所不同的是采用甲氧基甲
基醚（MOM）保护化合物 11 [2-(2, 2-diphenyl-
benzo[1, 3]dioxol-5-yl)-3, 5, 7-trihydroxychromen-
4-one] 的 3 和 7 位羟基，该保护基的引入和脱去都
比较容易。
Jurd[20]从 3, 7, 3′, 4′-四乙酰槲皮素出发，通过碘
甲烷甲基化、脱保护基的合成路线首次成功合成了
5-O-甲基槲皮素（4），见图 8。

图 5 4′-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 5 Semisynthesis of 4′-O-methylquercetin
K2CO3 / DMF
BnBr (1 equiv) O
O
O
OBn
OH
HO
O
Ph
Ph
CH3I (1 equiv)
K2CO3 / DMF
O
O
O
OBn
OH
MeO
O
Ph
Ph
2. AcOH / H2O
O
OH
OH
OH
OH
MeO
O
1. H2 / Pd(OH)2
715 16
O
O
O
OH
OH
HO
O
Ph
Ph
11

图 6 7-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 6 Semisynthesis of 7-O-methylquercetin

图 7 3-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 7 Semisynthesis of 3-O-methylquercetin

图 8 5-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 8 Semisynthesis of 5-O-methylquercetin
20 世纪 90 年代，Pachaly 等[21]合成 5-O-甲基槲
皮素的方法与 Mohamed 的方法类似，只是第一步不
同，选择 2, 2-二甲基丙酰氯作为酚羟基的保护试剂。
从整个反应路线来看，收率比较高，操作难度不大，
但是 Mohamed 所采用的溴化苄更廉价、易得。
1958 年，Jurd[22]在对多羟基黄酮化合物进行 7-位
烷基化的研究过程中，由槲皮素五乙酸酯第 1 次成功
合成了 3′-O-甲基槲皮素（5）。研究发现在干燥的丙酮
中对槲皮素五乙酸酯甲基化或苄基化，7-位的乙酰基会
被取代，将槲皮素全乙酰化，然后用苄基分别置换掉 7
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和 3、5、4′位的乙酰基，碱性条件下水解得 3′-位羟基，
再经甲基化、脱苄基即可得到目标化合物，见图 9。
20 世纪 80 年代，金初瑢等[23]采用以槲皮素为原
料，经保护性甲基化反应制备了 3′-O-甲基槲皮素
（5）。合成路线由乙酰化、苄基化、再次乙酰化、甲
基化和脱苄基 5 步反应完成。从整条反应路线来看，
收率比较高，只有苄基化和甲基化两步收率相对较
低，见图 9。
Jurd[22]还根据槲皮素结构中酚羟基酸性的强
弱，直接从槲皮素五乙酸酯出发，先在碱性条件下
用等摩尔量的碘甲烷进行甲基化，控制甲基仅置换
掉 7 位上的乙酰基，然后再脱去其余 4 个位置的乙
酰基，得到 7-O-甲基槲皮素（7）（图 10），其俗称
鼠李素（rhamnetin），具有较强的抗氧化能力[24]。

O
OAc
OAc
OAc
OAc
AcO
O
O
OAc
OAc
OAc
OAc
BnO
O
BnCl, KI, K2CO3
ref lux 21 h
1.5 h
O
OAc
OBn
OBn
OBn
BnO
O
BnCl, KI, K2CO3
ref lux 20 h
10%NaOH
10 min
O
OH
OBn
OBn
OBn
BnO
O
MeI, K2CO3
O
OMe
OBn
OBn
OBn
BnO
O
HOAc O OMe
OH
OH
OH
HO
O
20 21 22
23 24 5
O
OAc
OAc
OAc
OAc
AcO
O
reflux 2 h
1 h
1)BnCl, KI, K2CO3
reflux 20 min
2)10% NaOH
3)10% HCl
1)Me2SO4, K2CO3
reflux 3 h O OMe
OBn
OH
OH
BnO
O
HCl/ HOAc
O
OMe
OH
OH
OH
HO
O
O
OH
OH
OH
OH
HO
O
Ac2O/ NaOAc
O
OH
OBn
OH
OH
BnO
O
reflux 2 h
Ac2O/ NaOAc
O
OAc
OBn
OAc
OAc
BnO
O
2)10% HCl
5
1
20 25
26 27
图 9 3′-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 9 Semisynthesis of 3′-O-methylquercetin

O
OAc
OAc
OAc
OAc
AcO
O
MeI / K2CO3 O
OAc
OAc
OAc
OAc
MeO
O
O
OH
OH
OH
OH
MeO
O
10% NaOH
reflux 2 h 8 min
20 28 7
图 10 7-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 10 Semisynthesis of 7-O-methylquercetin
李化军等[25]从芦丁出发，获得很高收率的三苄基中
间体，其在3, 5 位各有1 个羟基，5 位羰基与4 位羰基
间存在分子内氢键缔合作用，因而不活泼，烷基化反应
一般选择性地发生在该化合物的3 位羟基上，最后脱去
苄基得 3-O-甲基槲皮素（8），总收率 76%，见图 11。
芦丁为槲皮素的芸香糖苷，在黄酮母体结构中3 位羟基
与芸香糖成苷，在自然界大量存在，很容易获得。
2 二甲基槲皮素的半合成
2.1 3, 7-O-二甲基槲皮素
3-O-甲基槲皮素（8）[11,26]（图 7）与等比例碘
甲烷反应时，同时会有相当比例的 7-OH 被甲基化，
因此可以制备 3, 7-O-二甲基槲皮素（3, 7-O-
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dimethylquercetin，2-1），图 12。研究表明具有 3-
甲氧基结构的黄酮有较好的抗氧化能力[27]，在 3-O-
甲基槲皮素的基础上，5 和 7 位羟甲基化，所得化
合物仍保持相当的抗氧化能力。如以 1, 1-二苯基-2-
三硝基苯肼（DPPH）法测定 3-O-甲基槲皮素、3, 7-O-
二甲基槲皮素、3, 5, 7-O-三甲基槲皮素的 IC50 值分
别为 3.76、4.12、4.20 μg/mL。
2.2 7, 4′-O-二甲基槲皮素
Jurd[28]先将槲皮素全乙酰化，然后再在碱性条件
下用硫酸二甲酯进行甲基化，比较活泼的 7 和 4′位
发生反应，然后在碱性条件下水解脱去乙酰基，得
7, 4′-O-二甲基槲皮素（7, 4′-O-dimethyl-quercetin，
2-2），见图 13。7, 4′-O-二甲基槲皮素俗称商陆黄素
（ombuin），存在于商陆科植物的根中。槲皮素的抗
氧化能力与 B 环上的两个酚羟基有很大关系，3′和 4′
位的羟基甲基化后，其抗氧化能力显著降低[29]。
3 三甲基槲皮素的半合成
3.1 3, 5, 7-O-三甲基槲皮素
Wang 等[30]以 3, 7-O-二甲基槲皮素为原料，先用
乙酰基保护 B 环上的 2 个羟基，然后用硫酸二甲酯甲
基化 5 位羟基，最后将保护基脱去得 3, 5, 7-O-三甲基
槲皮素（3, 5, 7-O-trimethyl-quercetin，3-1），见图 14。
3.2 3, 7, 3′-O-三甲基槲皮素
Kaulich 等[31]报道用过量的重氮甲烷在热的丙
酮-氯仿（1∶1）溶液中对槲皮素进行甲基化，可获
得 3, 7, 3′-O-三甲基槲皮素（3, 7, 3′-O-trimethyl-
quercetin，3-2），而用硫酸二甲酯在丙酮-氯仿（1∶
1）溶液中对槲皮素进行甲基化，则得到 3, 7, 3′-O-
三甲基槲皮素（3-2）和 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素
（4-2）的混合物，见图 15。
O
OH
OH
O
OH
HO
O
29
1. BnBr / K2CO3 CH3I / K2CO3
rutinosyl
2. H+ / H2O
O
OBn
OBn
OH
OH
BnO
O
O
OBn
OBn
OMe
OH
BnO
O
H2 / Pd / C O
OH
OH
OMe
OH
HO
O
8
30
31
图 11 3-O-甲基槲皮素的半合成
Fig. 11 Semisynthesis of 3-O-methylquercetin

图 12 3, 7-O-二甲基槲皮素的半合成
Fig. 12 Semisynthesis of 3, 7-O-dimethylquercetin
OAcO
OAc
OAc
OAc
O
OAc reflux, 1.5 h
Me2SO4, 2equiv mol
K2CO3
10%NaOH OMeO
OH
OH
OMe
O
OH
20 2-2
图 13 7, 4′-O-二甲基槲皮素的半合成
Fig. 13 Semisynthesis of 7, 4′-O-dimethylquercetin
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图 14 3, 5, 7-O-三甲基槲皮素的半合成
Fig. 14 Semisynthesis of 3, 5, 7-O-trimethylquercetin

图 15 3, 7, 3′-O-三甲基槲皮素的半合成
Fig. 15 Semisynthesis of 3, 7, 3′-O-trimethylquercetin
3.3 3, 7, 4′-O-三甲基槲皮素
橙皮苷（hesperidins）是一种广泛存在于柑橘
类水果中的类黄酮物质，在自然界中大量存在。
Lewin 等[32]以橙皮苷为原料，经水解、卤代、甲基
化脱卤得 3, 7, 4′-O-三甲基槲皮素（3, 7, 4′-O-
trimethyl-quercetin，3-3，图 16）。3, 7, 4′-O-三甲基
槲皮素又俗称阿亚黄素（ayanin），主要存在于裸花
紫珠植物中，由于 B 环的一个酚羟基甲基化，其抗
氧化能力有所降低[29]。
3.4 7, 3′, 4′-O-三甲基槲皮素
Jurd[22]先将槲皮素全乙酰化，然后在碱性条件
下用硫酸二甲酯和硫酸二甲酯进行 2 次甲基化，最
后在酸性条件下水解脱去乙酰基，得 7, 3′, 4′-O-二
甲基槲皮素（3-4，图 17）。该化合物 B 环两个羟基
全部甲基化，其抗氧化能力大大降低[29]。
4 四甲基槲皮素的半合成
4.1 3, 5, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素
Jurd[22]在对黄酮化合物 7 位研究过程中，从槲
皮素五乙酸酯出发，经过苄基化、去乙酰基、甲基
化和脱苄基 4 步得到与鼠李素甲基化位置相反的结
构即 3, 5, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素（3, 5, 3′, 4′-O-
tetramethylquercetin，4-1，图 18）。
4.2 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素
以槲皮素为原料，用碘甲烷对其进行甲基化可
以很容易地制备 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素（3, 7, 3′,
4′-O-tetramethylquercetin，4-2）。在众多报道中，反
应溶剂除了常用的 N, N-二甲基甲酰胺和丙酮外，还
有报道用乙腈-甲醇（2∶1）为溶剂半合成得到 3, 7,
3′, 4′-O-四甲基槲皮素和五甲基槲皮素[33-34]，收率分
别为 38%和 56%（图 19）。槲皮素衍生物的抗氧化
能力与酚羟基的活性密切相关。Chantal 等[35-36]研究
表明 3 位酚羟基具有最高的活性，5, 7, 3′, 4′-O-四甲
基槲皮素（4-3）由于保留了 3 位酚羟基，所以其抗
氧化能力大于化合物 4-2。Manthey 等[37]对 6 种人类
癌细胞的抗增殖活性实验发现，化合物 4-2、4-3、
五甲基槲皮素（5-1）中，化合物 4-3 的活性最高。
Nguyen 等[38]以槲皮素为原料，通过分批加入
硫酸二甲酯和氢氧化钾的方法制备了 3, 7, 3′, 4′-O-
四甲基槲皮素，收率 86%，见图 19。Chu 等[39]经硫
酸二甲酯甲基化和三溴化硼脱甲基 2 步反应，成功
地实现了从 5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素到 3, 7, 3′,
4′-O-四甲基槲皮素的转换，见图 19。微波催化合成
是有机合成的一种新方法，具有能够大幅度地提高
反应收率和缩短反应时间等优点。Ramesh 等[40]从
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 3 期 2013 年 2 月

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五甲基槲皮素出发，采用微波照射的方法，以蒙脱
石（montmorillonite）为固体酸催化剂，可以选择性
地脱去 5 位甲基，得 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素，
收率 60%，该方法是合成 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮
O
OH
OMe
OH
O
O
rutinosyl O OH
OMe
OH
OH
O
O
O
OH
OMe
OH
OH
HO
O
H
H
rutinosyl
1)H2O2, NaOH, 0 ℃, 48 h
2)AcOH, pH 6, 0 ℃, 24 h
3)Na2S2O5, reflux 2 h
HCl
55 ℃, 1.5 h
NBS, F3CCO2H
rt, 4.5 h
O
OH
OMe
OH
OH
HO
O
Br
Br
MeI, KHCO3, DMF, 2 h
K2CO3, MeI, 2.5 h
O
OH
OMe
OMe
OH
MeO
O
Br
Br
H2, Pd-C, DMF
rt, 48 h
O
OH
OMe
OMe
OH
MeO
O
38
3736
3-3
29 35

图 16 3, 7, 4′-O-三甲基槲皮素的半合成
Fig. 16 Semisynthesis of 3, 7, 4′-O-trimethylquercetin
OAcO
OAc
OAc
OAc
O
OAc reflux, 1.5 h
Me2SO4, 2 equiv
K2CO3
OMeO
OAc
OAc
OMe
O
OAc
1)Me2SO4, 1.2 equiv
2)H2O+
OMeO
OH
OMe
OMe
O
OH
20 39 3-4
图 17 7, 3′, 4′-O-三甲基槲皮素的半合成
Fig. 17 Semisynthesis of 7, 3′, 4′-O-trimethylquercetin
OAcO
OAc
OAc
OAc
O
OAc
BnCl, KI,K2CO3
reflux, 21 h
OBnO
OAc
OAc
OAc
O
OAc
10%NaOH
△, 5 min
OBnO
OH
OH
OH
O
OH
CH3I, K2CO3
reflux, 20 h
OBnO
OMe
OMe
OMe
O
OMe
Pd-C, H2
O
OHO
OMe
OMe
OMe
O
OMe
4-142
414020

图 18 3, 5, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素的半合成
Fig. 18 Semisynthesis of 3, 5, 3′, 4′-O-tertmethylquercetin
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图 19 3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素的半合成
Fig. 19 Semisynthesis of 3, 7, 3′, 4′-O-tertmethylquercetin
素的一种简便、有效的方法，见图 19。
4.3 5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素
制备 5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素（5, 7, 3′,
4′-O-tetramethylquercetin，4-3）最常用的方法是从
芦丁出发，经甲基化和水解 2 步反应制备。在甲基
化一步反应中，有以丙酮为溶剂[41-43]，也有以 N, N-
二甲酰胺为溶剂[44-45]。Madhukar 等[41]用过量的硫酸
二甲酯在碱性条件下、丙酮溶液中加热回流 60 h 得
甲基化的芦丁，然后在 2%的硫酸乙醇溶液中水解
得 5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素，2 步总收率 85%，该
方法以低沸点的丙酮为溶剂，反应时间较长，但操
作简便、收率较高（图 20）。Roschek 等[42]通过体
外研究结果表明，5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素具有较
好的抗人流感病毒 H1N1 的能力，其作用与抗流感
病毒药物奥塞米韦（oseltamivir）相当。
Peng 等[44]从芦丁出发也采用上述合成路线，
所不同的是在甲基化反应中采用高沸点的 DMF 为
溶剂，用过量的硫酸二甲酯在碱性条件下加热回流
3 h，得甲基化的芦丁，然后水解得 5, 7, 3′, 4′-O-
四甲基槲皮素，2 步反应总收率 30%。该方法反应
时间虽短，但收率较低。除了上述合成方法，还可
以用选择性脱甲基的方法来制备。有文献报道可以
用很容易制备的五甲基槲皮素来通过三溴化铝[34]
或三氯化铝[35]的脱甲基作用来制备 5, 7, 3′, 4′-O-
四甲基槲皮素，收率分别为 47%和 55%，见图 20。
Chu 等[39]从化合物 44 出发经硫酸二甲酯甲基化和
二甲二氧环烷（dimethyl dioxirane）氧化 2 步制得
5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素，见图 20。
5 五甲基槲皮素的半合成
五甲基槲皮素即全甲基化槲皮素 3, 5, 7, 3′,
4′-O-五甲基槲皮素（3, 5, 7, 3′, 4′-O-pentamethyl-
quercetin，5-1），其半合成是容易完成的。Chantal
等[35]采用槲皮素与足量的碘甲烷（iodomethane）在
碱性条件下反应即得到目的产物（＞50%，图 19）。
另外，还可以采用硫酸二甲酯或重氮甲烷[46]作为甲
基化试剂，同样也能得到五甲基槲皮素。
6 构效关系
随着槲皮素衍生物甲基化数目的增加，其抗氧
化能力逐渐降低。Moalin 等[36]使用 2, 2′-联氮-双-(3-
乙基苯并噻唑林-6-磺酸，ABTS）法测定了槲皮素及
其甲基化衍生物的抗氧化能力，其数值表示 1 分子
被测化合物清除 ABTS+自由基的数目，结果见表 1。
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 3 期 2013 年 2 月

·367·
O
OH
OH
O
OH
HO
O
rutinosyl
20 mol Me2SO4, K2CO3
reflux 60 h
O
OMe
OMe
O
OMe
MeO
O
rutinosyl
2%H2SO4/EtOH
reflux 2 h
O
OMe
OMe
OH
OMe
MeO
O
29 4-343
O
OH
OH
OH
OH
HO
O
1
1. AlCl3 / EtherO
OMe
OMe
OMe
OMe
MeO
O
CH3I / DMF
65 ℃ / 5 h
5-1
2. H+ / Heat
O
OMe
OMe
OH
OMe
MeO
O
4-3
O
OMe
OMe
OH
MeO
O
Me2SO4, K2CO3
reflux 2 h
O
OMe
OMe
OMe
MeO
O
DMD,CH2Cl2
0 ℃, 30 min
O
OMe
OMe
OMe
MeO
O
OH
44 45 4-3
图 20 5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素的半合成
Fig. 20 Semisynthesis of 5, 7, 3′, 4′-O-tertmethylquercetin
表 1 槲皮素及其甲基衍生物的抗氧化能力
Table 1 Anti-oxidative capacities of quercetin
and its methyl derivatives
化合物 抗氧化能力
槲皮素 8.6
3-O-甲基槲皮素 5.8
5-O-甲基槲皮素 7.0
7-O-甲基槲皮素 6.7
3′-O-甲基槲皮素 4.2
4′-O-甲基槲皮素 3.7
3, 7-O-二甲基槲皮素 4.0
5, 3′-O-二甲基槲皮素 2.6
3, 7, 4′-O-三甲基槲皮素 1.2
3, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素 0.6
5, 7, 3′, 4′-O-四甲基槲皮素 1.3
五甲基槲皮素 0

槲皮素的抗氧化性主要表现在以下几个方面[47]：
（1）促进电子转移，清除自由基（活性氧/活性氮）；
（2）具有螯合过渡金属离子的能力，如 Fe3+、Cu2+；
（3）对维生素 E 有维持和再生作用，从而保护维生素
E。构效关系研究表明：槲皮素及其甲基衍生物抗氧
化的作用机制是通过酚羟基与自由基反应生成共振
稳定的半醌式自由基结构，从而终止自由基链式反
应。槲皮素的5个羟基赋予其具有显著的抗氧化活性，
一般羟基越多提供氢质子的能力越强；甲氧基基团虽
对化合物立体构效不利，但能增加分子亲脂性和在细
胞膜中分配性能，更有利于分子发挥抗氧化性能。B
环 3′, 4′位羟基是抗氧化活性的重要基团，这两个位置
甲基化后抗氧化活性显著降低；C 环 3 位羟基也具有
很强的抗氧化活性，该位置甲基化后对抗氧化能力有
很大影响；5, 7 位羟基易于与过渡金属络合，且 7 位
羟基有较强的酸性，这些都有利于槲皮素及其甲基衍
生物发挥抗氧化活性，5, 7 位甲基化对抗氧化活性也
有较大影响；同时 C 环双键与 4 位羰基是黄酮化合物
清除氧自由基的关键活性部位，这与其分子上电子共
轭和离域有关[35,48]。槲皮素的抗肿瘤活性也与环上
羟基数目密切相关[49]，2～4 个羟基似乎是理想的羟
基数目，羟基过少或过多都会使其抗肿瘤活性降低。
A 环 7 位甲氧基并不能增强抑制效应，但在 5 位取
代一个甲氧基，抑制癌细胞增殖能力明显增强。
7 结语
槲皮素具有广泛的生物活性，但其脂溶性差、
生物利用度低、半衰期短、效价低，不利于开发利
用。槲皮素甲基化衍生物亲脂性好、生物利用度高、
具有明显的药动学和药效动力学优势[50-51]。目前合
成槲皮素甲基化衍生物的方法较多，直接甲基化的
方法反应步骤少，但选择性差，可得到二甲基至五
甲基取代的混合物，控制条件可得到收率较高的四
甲基槲皮素和五甲基槲皮素；Mohamed 用苄基保护
及二氯二苯甲烷对槲皮素 B 环羟基进行保护的方
法，可得 5 个单甲基槲皮素，使得槲皮素单甲基化
的研究得到一个满意的结果，但存在试剂毒性大、
不稳定、产物处理困难等缺点；先将槲皮素全乙酰
化，然后用甲基化试剂置换乙酰基的方法只适合于
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 3 期 2013 年 2 月

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活性较高的 7 位羟基的甲基化，对于其他甲基化衍
生物合成路线较长、收率也比较低；此外，有少量
报道用三氯化铝或三溴化铝对五甲基槲皮素选择性
脱甲基，可制备四甲基槲皮素，收率中等，但是加
酸水解时不易分层、颜色较黑、产物后处理相对困
难。总之，槲皮素甲基化衍生物的半合成已进行较
系统的研究，通过半合成的方法已经得到 15 个槲皮
素甲基衍生物，但目前还有 16 个甲基槲皮素衍生物
未能通过半合成的方法得到，有待于研究其合成方
法和生物活性，进一步阐明槲皮素甲基衍生物的构
效关系。部分槲皮素甲基化衍生物的合成路线长、
条件苛刻、产率低，如何找到一条简洁高效的合成
路线是今后研究的方向。随着槲皮素衍生物研究的
深入和应用领域的扩大，还会有新的试剂和方法用
于其合成，从而解决目前存在的问题。
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