全 文 :中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 9 期 2014 年 5 月
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茶叶提取物对帕金森病的防治作用研究进展
胡雅琼 1,罗理勇 1, 2,曾 亮 1, 2*
1. 西南大学食品科学学院,重庆 400715
2. 西南大学茶叶研究所,重庆 400715
摘 要:帕金森病是一种与环境因素密切相关的神经退行性疾病,多发于中老年以上人群。其特点是黑质致密部和大脑其他
部分多巴胺能神经元逐渐丧失,导致运动障碍、认知障碍、痴呆,严重地影响了患者的生存质量。研究表明,茶叶提取物包
括茶氨酸、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCE)、茶黄素、咖啡碱等可通过调节蛋白激酶 C(PKC)、3-磷脂酰肌醇激酶(PI3K)
等信号通路、降低细胞内钙离子超载、减轻氧化应激、防止细胞程序性死亡、阻止线粒体膜电位降低、抑制活性氧和一氧化
氮产生等方面防治帕金森病。综述了茶叶提取物在防治帕金森病方面的研究状况,介绍了茶叶提取物在药品、保健品中的应
用前景。
关键词:帕金森病;茶叶提取物;茶多酚;茶氨酸;表没食子儿茶素没食子酸酯;茶黄素;咖啡碱
中图分类号:R285 文献标志码:A 文章编号:0253 - 2670(2014)09 - 1342 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.09.027
Research progress on effects of tea extract on Parkinson’s disease
HU Ya-qiong1, LUO Li-yong1, 2, ZENG Liang1, 2
1. College of Food Science, Southwest University, Chongqing 400715, China
2. Tea Research Institute of Southwest University, Chongqing 400715, China
Key words: Parkinson’s disease; tea extract; tea polyphenols; L-theanine; epigallocatechin gallate; theaflavin; caffeine
茶叶系山茶科(Theaceae)山茶属植物茶
Camellia sinensis (L.) O. Kuntze,的干燥芽叶,是
世界上广泛饮用的饮料之一。茶叶中含有丰富的
生物活性成分,包括茶多酚(tea polyphenols)[1]、
茶氨酸(L-theanine)、生物碱、茶多糖、茶皂素、
维生素、微量元素和矿物质元素等,其营养和保
健功效越来越受到人们的广泛关注。茶叶中的生
物活性成分具有延缓衰老、抑制心血管疾病、预
防和治疗癌症、提神醒脑、调脂助消化等功能[2]。
茶叶的神经保护作用及其机制研究发展迅速,是
近年来茶叶与健康领域的研究热点之一。茶叶中
的茶多酚、茶氨酸、生物碱以及茶叶制作过程中
产生的茶黄素的神经保护作用受到广泛关注。相
较于化学药,茶叶的神经保护作用具有多靶点、
低毒副作用、协同功效等优点[3]。茶叶神经保护
作用机制主要有抗氧化应激所引起的神经损伤、调
节神经递质水平、调节相关信号转导通路、增加
抗氧化酶的表达、降低细胞内钙超载等。
1 帕金森病及其发病机制
随着人民生活水平的不断提高,人的寿命普遍
延长。21 世纪人类开始步入老龄化社会,伴随着人
类老龄化进程,神经系统慢性疾病发病率日益增加,
这些疾病不仅严重威胁着老年人的身体健康,也极
大地加重了社会的负担。其中仅次于阿尔茨海默病
的第二大中枢神经系统退行性疾病——帕金森病
(Parkinson’s disease,PD)是一种影响患者活动能
力的中枢神经系统退行性疾病,且多发于中老年人
群[4]。PD 病理的主要变化是中脑黑质致密部多巴胺
能神经元进行性变性丢失,纹状体区多巴胺
(dopamine,DA)量减少,以及残存的多巴胺能神
经元内形成以 α-突触共核蛋白(α-Syn)为主要成
分的嗜酸性包涵体——路易小体(Lewy body,LB)。
至今关于 PD 的病理研究较多、较透彻;且其
诊断方式较容易,主要依靠家族病史、临床症状及
收稿日期:2013-12-19
基金项目:国家自然科学基金资助项目(31100500);重庆市科委自然科学基金计划资助(CSTC,2013jcyja80021);中央高校基本科研业务费
专项资金资助(XDJK2013B036)
作者简介:胡雅琼(1988—),女,硕士研究生。
*通信作者 曾 亮(1980—),女,副教授,研究方向为茶资源开发与利用。E-mail: zengliangbaby@126.com
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体征;但治疗尚无根治性的方法[5]。当前的治疗方
法主要有内科药物治疗、外科手术治疗和细胞基因
移植治疗 3 大类[6]。此外,将干细胞作为基因载体、
进行干细胞移植联合多基因治疗,为 PD 的治疗提
供了新的思路[7]。然而,内科药物治疗效果不明显
且副作用大;手术治疗有风险,会引起并发症且费
用昂贵;基因治疗虽极具潜力,但目前尚无理想的
载体且操作困难,干细胞作为载体虽在动物研究上
取得一定成果,其致瘤性和免疫排斥问题还有待研
究。茶叶提取物毒副作用低,并且获取方便,通过
日常饮茶就能摄入,非 PD 患者也能通过日常饮茶
起到预防作用。
2 茶叶提取物对 PD 的防治作用
茶叶提取物防治 PD 主要是通过其有效成分茶
多酚、茶氨酸、茶黄素、咖啡碱等对 PD 产生影响,
具体作用机制见表 1。
表 1 茶叶提取物防治 PD 机制比较
Table 1 Comparison on mechanism of tea extract on prophylaxis and treatment of PD
有效成分 信号通路 mRNA 表达 蛋白表达 其他
茶多酚 SIRT1/PGC-1α
通 路 、 ROS-
NO 通路、PI3K
信 号 通 路 、
PKC 通路
PGC-1α 、 SOD1 和 GPX1
mRNA 表 达 上 调 ; 阻 止
caspase-9 表达;增加 Bcl-xL、
Bcl-2、Bcl-w 表达;抑制 Bax、
Bad 和 Mdm2 表达
PGC-1α 和 SIRT1 蛋白
表 达 增 加 ; 抑 制
COMT 的活性;增强
PKC 和 ERK1/2 活性;
抑制 nNOS和 iNOS的
表达
减少 ROS 产生;防止线粒体膜电位的
降低;抑制细胞内游离 Ca2+的累积;
抑制 NO 的产生;清除纹状体铁聚
集;降低蛋白质结合的 3-NT的水平;
抑制多巴胺转运体摄取 3H-多巴胺
(3H-DA)和 MPP+
茶氨酸 抑制 JNK 信号
通路
抑制 JNK 和 caspase-3 表达 促进 ERK1/2 磷酸化;
抑制 HO-1 表达上调
与谷氨酸受体 NMDA 结合;抑制短
时暴露于谷氨酸引起的大脑皮层神
经细胞迟发性神经元死亡;降低细胞
内 Ca2+浓度
茶黄素 减少 caspase-3, 8, 9 表达 提高 DAT、VMAT2 在
纹状体和黑质中的表
达;TH 表达增加
阻止线粒体膜电位降低、降低细胞内
ROS 和 NO 水平;降低氧化应激
咖啡碱 激 活 PI3K/Akt
信号通路
降低 caspase-3 活性;促进
CYP1A1 表 达 ; 抑 制
CYP2E1、GST-ya、GST-yc、
GSTA4-4 的表达
促进 Akt 磷酸化;促进
VMAT-2 表达
保护黑质致密部神经元
2.1 茶多酚对 PD 的防治作用
2.1.1 茶多酚 茶多酚是茶叶中多酚类物质的总
称,包括黄烷醇类、花色苷类、黄酮类、黄酮醇类
和酚酸类等,其中以黄烷醇类物质(儿茶素)最为
重要。茶多酚作为茶叶中的主要生物活性物质之一,
约占干物质总量的 18%~36%,其中儿茶素又是茶
叶中多酚类物质的主体成分,占茶多酚量的 70%~
80%[2]。儿茶素有 4 种类型,分别为表没食子儿茶
素没食子酸酯(epigallocatechin gallate,EGCG)、
表没食子儿茶素(epigallocatechin,EGC)、表儿茶
素没食子酸酯(epicatechin-3-gallate,ECG)和表儿
茶素(epicatechin,EC)。其中 EGCG 是儿茶素中
量最高的组分。茶多酚有抗氧化、调节血脂代谢、
预防心脑血管疾病、防癌抗癌、抗突变、抗菌消炎、
抗辐射等功能[8]。
2.1.2 茶多酚对 PD 的防治作用及机制 氧化应激
反应是 PD 的一个重要发病机制。PD 患者大脑中氧
代谢高,缺乏抗氧化保护机制。最近研究表明,茶
多酚尤其是 EGCG 在抗氧化方面起了重要作用。
EGCG 可通过血脑屏障发挥其生物学效应,如强抗
氧化、清除自由基及抗凋亡等作用[9-10]。
在细胞模型方面,Ye 等[9]用 1-甲基-4-苯基吡
啶离子(MPP+)处理高度分化的 PC12 细胞作为
体外细胞模型,研究显示,SIRT1/PGC-1α 通路是
EGCG 抑制 MPP+诱导的 PC12 细胞损伤的机制之
一,EGCG 通过 SIRT1/PGC-1α 通路能增加抗氧化
酶的表达,去除自由基,抑制 MPP+引起的细胞变
性和死亡。
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多巴胺为纹状体内的抑制性递质,PD 患者的
黑质多巴胺能神经元变性、脱落及黑质-纹状体系统
神经通路的神经纤维变性,导致纹状体多巴胺显著
减少,抑制作用降低,从而出现 PD 的症状[11]。研
究表明,从绿茶中提取的多酚可以抑制多巴胺转运
体摄取 3H-多巴胺(3H-DA)和 MPP+,从某种程度
上保护胚胎大鼠中脑多巴胺能神经元免受 MPP+的
诱导损伤[12]。Lu 等[13]研究了人类、小鼠和大鼠体
内儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)催化 EGCG
和 EGC 甲基化的酶学。结果表明,EGCG 可抑制
COMT 催化的内源性和外源性化合物甲基化,而多
巴胺是 COMT 的底物,COMT 酶活性高,作为底
物的多巴胺降解及消除会加快[14],因此,EGCG 可
通过抑制 COMT 的活性增加突触中多巴胺的水平。
Guo 等[15]应用 6-羟基多巴胺(6-OHDA)诱导
的 SH-SY5Y 细胞作为 PD 病理细胞模型,评价了茶
多酚的神经保护作用。茶多酚可以减缓凝聚核和凋
亡小体的变化,减弱 6-OHDA 诱导的早期凋亡,防
止线粒体膜电位的降低,抑制活性氧(ROS)和细
胞内游离 Ca2+的积累。茶多酚可抵消 6-OHDA 诱导
的 NO 水平增加,以及神经型 NO 合酶(nNOS)和
诱导型 NO 合酶(iNOS)的表达,降低蛋白质结合
的 3-硝基酪氨酸(3-NT)的水平。对于 SH-SY5Y
细胞作用方面,茶多酚具备量效和时效双效抑制
6-OHDA 自动氧化和清除氧自由基的能力。研究结
果表明,茶多酚对 SH-SY5Y 细胞的保护作用大致
是通过控制 ROS-NO 通路来调节的。
Jang 等[16]将神经细胞 N18D3 用 EGCG 预处理
2 h 后,暴露在 30 mmol/L 的喹啉酸中 24 h,分别用
MTT比色法和DAPI染色法检测细胞活力和细胞凋
亡;结果表明,EGCG 能明显提高细胞活力和阻止
细胞凋亡。EGCG 还可以阻断细胞内 Ca2+增加,并
抑制 NO 的产生,减少喹啉酸诱导的兴奋性细胞死
亡。基因表达分析表明,EGCG 可以阻止细胞凋亡
基因(caspase-9)的表达,并且增加了抗凋亡基因
(Bcl-xL、Bcl-2、Bcl-w)的表达;EGCG 可激活 3-
磷脂酰肌醇激酶(PI3K)信号通路,起到神经保护
作用。另有 Kang 等[17]研究表明,儿茶素尤其是
EGCG 能抑制 Ca2+进入细胞。方芳等[18]也通过实验
证实儿茶素可有效降低脑细胞内的 Ca2+浓度。
Levites 等 [19] 研究表明,EGCG 可以恢复
6-OHDA 引起的蛋白激酶 C(PKC)和细胞外信号
调节激酶(ERK1/2)活性的降低。此外,基因表达
分析表明,EGCG 阻止 6-OHDA 诱导的如 Bax、Bad
和 Mdm2 mRNA 的表达,同时抑制了 Bcl-2、Bcl-w、
和 Bcl-xL 表达的降低。
在动物模型方面,Levites 等[20]还研究了 EGCG
对小鼠模型的神经保护作用。研究表明 EGCG 提高
了约 6 倍可溶性淀粉样前体蛋白 α(sAPPα)的释
放。EGCG 诱导 PKC 磷酸化,从而确定了一个新的
通过激活非淀粉样通路的依赖 PKC 的 EGCG 作用
机制。除了保护作用,EGCG 还可以增强 PC12 细
胞对抗 β淀粉样蛋白(Aβ)的毒性作用。此外,EGCG
还显著增加小鼠海马膜和胞浆馏分中的 PKCα 和
PKC 的量。因此,EGCG 具有抗 Aβ 诱导的神经毒
性的保护作用和通过 PKC 通路调节非淀粉样 APP
的分泌。
Kim 等[21]用 2 种不同剂量的 EGCG(10、50
mg/kg)处理 1-甲基 4-苯基-1, 2, 3, 6-四氢吡啶
(MPTP)诱导的 PD 小鼠模型,EGCG 处理组的神
经元死亡率降至 50%以下,MPTP 组 iNOS 的表达
水平比对照组高 20%,而 EGCG 组 iNOS 的表达水
平低于对照组。2 个剂量都对细胞具有保护作用,并
且高剂量组未检出毒性。结果表明 EGCG 可以抑制
iNOS 的活性,从而阻止 NO 的过量释放。
此外,EGCG 可以通过清除小鼠纹状体铁聚集,
抑制 PD 患者铁调节蛋白 2(IRP2)量的降低,从
而起到神经保护作用[22]。
2.2 茶氨酸对 PD 的防治作用
2.2.1 茶氨酸 茶氨酸学名为 N-乙基-γ-L-谷氨酰胺
(N-ethyl-γ-L-glutamine),是一种特有的非蛋白质氨
基酸。茶氨酸最早由 Sakato从日本绿茶中发现[23],
在茶叶中的量远远高于其他山茶科植物[24]。茶氨酸
有降血压、静心安神、抗疲劳和改善学习记忆力等
作用[22]。Terashima 等[25-26]以鼠为对象研究了茶氨酸
在体内的代谢动力学变化情况,发现茶氨酸经 ig 1 h
后,鼠的血清、肝中茶氨酸的浓度增加至最高值,
此后逐渐降低,而脑中的茶氨酸浓度保持增长趋势,
直到 ig 5 h 后浓度达到最高值。经过 24 h 后,茶氨
酸在血清、脑、肝等组织中未能检测到。
2.2.2 茶氨酸对 PD 的防治作用及机制 在 PD 病
理状态下,亲离子型谷氨酸受体中的 N-甲基-D-天
冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid,NMDA)型受体
受谷氨酸激活后,导致大量的细胞外 Ca2+内流,胞
内 Ca2+大量增加,激活 Ca2+依赖性蛋白酶(涉及蛋
白质、磷脂、核酸等生物大分子的降解和 NO 的合
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成),导致神经元坏死和/或凋亡[27]。Nozawa 等[28]
通过实验证明,将培养的鼠中枢神经细胞暴露于
800 μmol/L 的茶氨酸中能缓解因培养引起的细胞内
Ca2+浓度升高。
利用 PD 相关的神经毒素鱼藤酮和狄氏剂对多
巴胺激导的神经细胞系 SH-SY5Y 培养实验表明,
500 μmol 的茶氨酸通过抑制上述 2 种神经毒素引起
的血红素氧合酶(HO-1)表达上调,并促进 ERK1/2
磷酸化,起到减轻 PD 多巴胺诱导的神经细胞损伤
的作用[29]。
此外,还有实验证明培养 PD 模型 SH-SY5Y 细
胞,茶氨酸可与谷氨酸受体 NMDA 结合,显著降
低由谷氨酸诱导的细胞凋亡,抑制 C-Jun 氨基端激
酶和半胱氨酸蛋白酶-3 的激活,下调 iNOS 和 nNOS
蛋白水平,防止神经损伤[30]。Nagasawa 等[31]通过
大脑皮层神经细胞实验表明,茶氨酸能抑制短时暴
露于谷氨酸引起的大脑皮层神经细胞迟发性神经元
死亡,起到神经保护作用。
2.3 茶黄素对 PD 的防治作用
2.3.1 茶黄素 茶黄素(theaflavin)是存在于黄茶、
红茶中的一种金黄色色素,是茶叶发酵的产物。在
生物化学上,茶黄素是一类多酚羟基具茶骈酚酮结
构的物质。茶黄素是第一次从茶叶中找到具有确切
药理作用的化合物,被誉为茶叶中的“软黄金”。经
过临床试验验证了茶黄素具有调节血脂、预防心血
管疾病的功效,而且无毒副作用。近年来,其对 PD
的防治作用也日益受到关注。
2.3.2 茶黄素对 PD 的防治作用及机制 Luo 等[32]
研究了茶黄素对 6-OHDA 诱导的 SH-SY5Y 神经元
细胞凋亡的保护作用。实验表明,茶黄素在 0.5~25
μg/mL 以剂量依赖的方式抑制 6-OHDA 的氧化。
SH-SY5Y 细胞经 0.5 μg/mL 茶黄素预处理能防止
6-OHDA 诱导的细胞失活、凝聚,减弱 6-OHDA 诱
导的细胞凋亡的毒性,阻止线粒体膜电位降低和细
胞内 NO 水平的增加。结果表明,茶黄素在低浓度
下对6-OHDA诱导的细胞凋亡的保护作用可能是通
过抑制 ROS 和 NO 的产生实现的。
临床和实验研究表明,黑质纹状体多巴胺能神
经元变性是 PD 的病理特点之一。Anandhan 等[33]
研究了茶黄素对 MPTP 诱导的神经退行性病变如氧
化应激、单胺转运和行为异常等的神经保护作用。
施用 MPTP(30 mg/kg)导致小鼠氧化应激增加、
行为模式减少、纹状体多巴胺转运体(DAT)和囊
泡单胺转运体 2(VMAT2)表达降低。茶黄素预处
理可以降低氧化应激,提高运动行为和 DAT、VMAT2
在纹状体和黑质中的表达。
Anandhan等[34]评估了茶黄素对MPTP/p诱导的
C57BL/6 小鼠神经退行性病变的影响。实验发现茶
黄素抑制 MPTP/p 诱导的细胞凋亡和神经退行性病
变,如黑质酪氨酸羟化酶(TH)和 DAT 表达增加,
细胞凋亡标记如 caspase-3, 8, 9 减少,伴有正常行为
表征。这些数据表明茶黄素可能为 PD 提供新的治
疗策略。
2.4 咖啡碱对 PD 的防治作用
2.4.1 咖啡碱 茶叶中的生物碱包括咖啡碱、茶叶
碱和可可碱,有兴奋中枢神经、利尿、促进代谢、
扩张心血管等功效。咖啡碱(caffeine)是茶叶中量
最多的生物碱,是一种黄嘌呤(xanthine)衍生物,
在茶叶中量一般在 2%~4%。咖啡碱能溶于水,易
溶于 80 ℃以上热水,是茶叶中重要的滋味物质。以
日常饮茶量(3~4 g)计,一杯茶中咖啡碱量最高
为 140 mg,实际摄入量更远远低于这个数值,不会
对人体造成危害。实验证实,咖啡碱摄入量与患 PD
风险成反比,且这一关系没有性别差异[35]。另有研
究表明摄入咖啡碱可降低 PD 的发病率,并能减轻
女性激素替代疗法的影响[36]。
2.4.2 咖啡碱对 PD 的防治作用及机制 Nakaso
等[37]用 6-OHDA、鱼藤酮等处理的 SH-SY5Y 细胞
建立 PD 模型,发现咖啡碱可以降低 caspase-3 活
性,同时减少凋亡凝聚和/或核碎片的数量。咖啡
碱处理 60 min 后出现 Akt 磷酸化;PI3K 抑制剂能
消除咖啡碱的细胞保护作用;另一方面,丝裂原活
化蛋白激酶(MAPKs)如 Erk1/2、p38 或 JNK 等并
未被咖啡碱活化。这些结果表明,咖啡碱的神经细
胞保护作用是通过激活 PI3K/Akt 信号通路实现的。
毒性反应酶和 II 型囊泡单胺转运体(VMAT-2)
在化学诱导的 PD 中发挥关键作用,但是咖啡碱对毒
物反应基因的表达和活性及对VMAT-2的影响效果尚
不清晰。Singh 等[38]通过 MPTP 诱导的小鼠 PD 表型
研究了咖啡碱对 CYP1A1、CYP2E1、GST-ya、GST-yc、
GSTA4-4 等毒物反应基因及 VMAT-2 的影响效果。结
果显示,MPTP 明显抑制 CYP1A1 和 VMAT-2 表达,
对 CYP2E1、GST-ya、GST-yc、GSTA4-4 的表达有所
增强。咖啡碱能调节上述变基因的变化。
Joghataie等[39]用6-OHDA诱导的单侧纹状体损
伤 PD 大鼠模型,咖啡碱处理 1 个月能减轻大鼠的
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旋转行为,保护黑质致密部(SNC)神经元。
3 存在的问题与展望
3.1 当前存在的问题与解决方法
茶氨酸具有保护神经的作用,在临床上可用于
预防和治疗 PD 综合征[40]。但是茶氨酸预防和治疗
PD 综合征的机制尚未完全清楚[29]。分析茶氨酸对
PD 综合症的预防和治疗的分子机制,有利于完善
茶氨酸的神经保护研究,为茶氨酸作为 PD 综合征
的临床预防和治疗药物的深度开发提供理论依据。
在人体生理条件下,EGCG 稳定性存在不足[41],
生物利用率低,为 2%~5%[42];且半衰期短,总清
除率为 8.9 mL/min,肝脏首过清除率为 87%[43]。祖
元刚等[44]研究发现,制备的叶酸介导表没食子儿茶
素没食子酸酯白蛋白纳米粒(FA-EGCG-BSANPS)
可明显提高 EGCG 对前列腺癌细胞(PC-3)的靶向
效果,并提高对细胞的致死作用。本实验室研究发
现,结构修饰的 EGCG 纳米粒子,抑制 MCF-7 细胞
增殖的能力明显提高,具有用来治疗乳腺癌的潜力。
可见结构修饰的 EGCG 稳定性高、靶向性好、生物
利用率高,因此,对 EGCG 进行结构修饰并评价其
对 PD 的预防和治疗作用也是一个研究的方向。
3.2 应用前景
有文献报道,绿茶提取物(主要是儿茶素)和茶
氨酸可以协同改善小鼠的记忆和提高注意力[45],因
此,亟待开展评价 EGCG 和茶氨酸以及结构修饰的
EGCG 和茶氨酸对 PD 综合征的协同作用及分子机制
的研究。未来的研究方向:考察上述物质对细胞信号
传导链(PI3K/AKT 信号通路、JNK 信号通路)中相
关蛋白表达的调节、对细胞内酶活性和对 MRNA 表
达量的影响,探求防治 PD 的分子机制,为 PD 药物
产品的开发提供理论依据。此外,葛根素[46]、芹菜素、
黄芩素、桑色素、愈创木酸[47]等天然产物也有防治
PD 的效果,可考虑将茶叶提取物与这些化合物配伍
使用,筛选出高效、低毒副作用的 PD 治疗药物。
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