全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 46 卷 第 13 期 2015 年 7 月

·1989·
·综 述·
中药成分影响阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白靶点的研究进展
杜仕静 1, 2，王 蕾 1, 2，苏 萍 1, 2，张文生 1, 2, 3*
1. 北京师范大学 中药资源保护与利用北京市重点实验室，北京 100875
2. 北京师范大学 教育部天然药物工程研究中心，北京 100875
3. 云南省三七生物技术与制药工程研究中心，云南 昆明 650000
摘 要：β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）的异常沉积与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）的发生、发展密切相关。
以 Aβ为靶点，寻找治疗 AD 的潜在药物是目前研究的热点。中药具有毒副作用小、多靶点、多途径、多环节的作用特点。
总结近 10 年来国内外文献，就中药成分通过减少 Aβ 产生、促进 Aβ 清除、拮抗 Aβ 毒性等几个方面阐述其对 AD 中 Aβ 靶
点的影响。以期为中药成分防治 AD 的进一步研究提供参考。
关键词：阿尔茨海默病；β-淀粉样蛋白；中药；靶点；活性成分
中图分类号：R285 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)13 - 1989 - 07
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.13.023
Research progress in effects of active component from Chinese materia medica
on β-amyloid in Alzheimer’s disease
DU Shi-jing1, 2, WANG Lei1, 2, SU Ping1, 2, ZHANG Wen-sheng1, 2, 3
1. Beijing Key Laboratory of Protection and Utilization of Chinese Medicine Resources, Beijing Normal University, Beijing
100875, China
2. Engineering Research Center of Natural Medicine, Ministry of Education, Beijing Normal University, Beijing 100875, China
3. Research Center of Sanqi Biotechnology and Pharmaceutical Engineering, Kunming 650000, China
Abstract: Abnormal deposit of β-amyloid (Aβ) is closely related with the genesis and development of Alzheimer’s disease (AD).
Based on Aβ for target, looking for potential therapeutic agents in the treatment of AD is a hotspot of current research. Chinese materia
medica (CMM) has small toxic side effect, with multi-target, multi-channel, and multi-link effect of functions and characteristics.
According to vast information from literatures in the last decade, the composition of CMM can reduce Aβ production, promote Aβ
clearance, and antagonize its toxicity, thus easing the development of AD. This article summarizes and reviews the research progress on
Aβ targeting CMM, in hopes of providing a reference for further study in the future prevention of AD.
Key words: Alzheimer’s disease; β-amyloid; Chinese materia medica; target; active component

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）是
一种神经系统退行性疾病，临床表现为记忆力减退
和认知功能障碍。AD 的病因十分复杂，其发病机
制尚不明确。其中以 β-淀粉样蛋白（β-amyloid，Aβ）
学说最受关注。该学说认为 Aβ 异常沉积是 AD 发
病机制的核心环节，在 AD 的发生、发展过程中起
着主导作用。
Aβ是由 39～43 个氨基酸组成的小分子多肽，
经 β淀粉样前体蛋白（β-amyloid precursor protein，
APP）水解而来。在 AD 患者脑中过量的 Aβ 自聚

收稿日期：2014-12-28
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81274118）；科技部“重大新药创制”科技重大专项资助项目（2012ZX09103-201）
作者简介：杜仕静（1991—），女，硕士在读，研究方向为神经退行性疾病分子机制及神经药理学。
Tel: 1850157995 E-mail: muzhixia2013@163.com
*通信作者 张文生，男，博士，教授，博士生导师，主要从事神经退行性疾病分子机制及神经药理研究。
Tel: (010)62205282 E-mail: zws@bnu.edu.cn
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集形成寡聚化 Aβ，成为 AD 发生早期阶段的一个关
键性事件。Aβ在胞质中大量聚集沉淀，诱发神经细
胞多效应的级联毒性反应，并由此最终导致了 AD
的其他病理改变[1-2]。在 AD 患者脑中，Aβ 能通过
多种方式造成神经递质不足，导致记忆功能障碍，
认知能力下降[3]。同时，Aβ不仅自身能提供氧自由
基，还可以诱导蛋白质、核酸以及脂质的过氧化，
产生大量自由基，造成神经毒性[4]。此外，Aβ能通
过线粒体途径诱发凋亡因子，最终引起细胞凋亡[5]。
研究表明，以 Aβ 为靶点，有些中药活性成分具有
调节 Aβ代谢、缓解并逆转 Aβ造成的损伤，发挥治
疗 AD 的效果。
1 减少 Aβ产生的中药成分
Aβ是经 APP 酶解得到的小分子多肽，APP 先经
β 分泌酶（β-site amyloid precursor protein cleaving
enzyme 1，BACE1）切割 APP671和 APP672之间的肽
键，生成 N 末端片段 β-APP 和 C 末端片段 β-CTF。
β-CTF 再经 γ 分泌酶切割在细胞外产生 Aβ[6]。常见
的 Aβ有 Aβ1-40和 Aβ1-42，其中 Aβ1-42更易寡聚化。Aβ
寡聚体比 Aβ可溶性纤维具有更大的神经毒性[7]。脑
内 Aβ主要通过细胞外降解，参与脑内 Aβ降解的主
要是胰岛素降解酶（insulin-degrading enzyme，IDE）
和神经内肽酶（neprilysin，NEP）。另外，通过细胞
内吞或通过血脑屏障将 Aβ 转运到外周血液系统等
也是清除 Aβ 的方式。减少 Aβ 的生成、加速 Aβ 的
清除，阻断 Aβ的毒性反应，是保护神经细胞、缓解
AD 发生、发展的有效措施。
1.1 作用于 APP 的中药成分
APP 是 Aβ 的前体蛋白[8]，APP 基因突变和过
表达可造成 Aβ 在体内的过量产生。淫羊藿苷能够
降低 APPV717I 转基因小鼠海马区 APP 的表达水
平，减少 Aβ的量[9]。Xia 等[10]发现海风藤有效成分
毕拨明宁碱/二氢毕拨明宁碱（1︰0.8）可以同时有
效抑制SK-N-SH细胞中APP mRNA和蛋白的表达，
从而减少 Aβ的产生。黄连素 ig APP 突变小鼠，通过
抑制糖原合成酶激酶（glycogen synthase kinase，
GSK3）的活性，降低 APP 的磷酸化水平，并进一步
通过 AKT/GSK3β信号通路，减少 β-CTF 的生成，降
低可溶性和非可溶性 Aβ的产生[11]。未成熟的 APP 是
在内质网上发生 N-链接的糖基化，再经过高尔基体等
后续加工才成熟。Zhang 等[12]在多种稳转 APP751 的
细胞上证明，姜黄素可以影响未成熟的 APP 在内质网
的加工修饰，延缓 APP 的成熟，降低 Aβ的水平。
1.2 作用于 BACE1 的中药成分
在正常情况下，APP 经 α 分泌酶和 γ 分泌酶切
割，不产生 Aβ。只有少量的 APP 经 β 分泌酶和 γ
分泌酶的剪切产生 Aβ。AD 患者额颞皮层中 BACE1
的蛋白表达水平和活性都会升高，是引起 Aβ过量产
生的主要原因[13]。淫羊藿苷[9]、红景天苷[14]、人参
皂苷 Rg1[15]、姜黄素[16]、三七皂苷 R1[17]、黄连素[17]、
知母皂苷 BII[18]等均能有效降低老年痴呆症模型大
鼠或小鼠脑内 BACE1 的表达水平，从而减少 Aβ的
产生。过氧化物酶体增殖物激活受体 γ（peroxisome
proliferator-activated receptor，PPARγ）是 BACE1 基
因启动子上高度保守结合位点之一，能调控 BACE1
的转录[19]。当 PPARγ过表达时，BACE1 基因启动子
活性减弱；反之，BACE1 启动子活性增强。在 AD
患者脑中，PPARγ蛋白表达水平减少，BACE1 表达
上升[19]。人参皂苷 Rg1 能够激活 PPARγ，增强核内
PPARγ对 BACE1 的调节活性，从而抑制 BACE1 的
转录翻译，降低 BACE1 的 mRNA 和蛋白的表达水
平，最终减少 Aβ的生成[20]。金属离子可以通过多种
机制上调 BACE1 的转录水平，Lin 等[16]发现姜黄素
可以和金属离子结合抑制 BACE1 mRNA 水平的上
升。雌激素能够通过调节神经元中 BACE1 蛋白表达
水平，降低 AD 患者神经细胞中 Aβ水平[21]。三七皂
苷 R1是植物雌激素，具有类雌激素效应，能通过雌
激素受体通路，降低 BACE1 蛋白表达水平[15]。Zhu
等[17]进一步研究黄连素对 BACE1 的作用机制发现，
黄连素通过激活细胞外信号调节激酶1/2（extracellular
regulated kinase 1/2，ERK1/2）途径，下调 BACE1
的表达，从而减少 Aβ的产生。此外，黄连素还能抑
制三氯化铝致痴呆模型兔的海马区内 BACE1 的活
性，从而减少 Aβ的产生[22]。
1.3 作用于 α分泌酶和 γ分泌酶的中药成分
由于 α 分泌酶的切割位点是 Aβ 序列所在的区
域内，细胞膜上的 APP 经 α分泌酶和 γ分泌酶切割
后得到的是无毒性可溶片段，不会生成 Aβ。目前报
道的作用于 α 分泌酶和 γ 分泌酶的中药成分相对较
少。黄芩素可以通过 γ-氨基丁酸 A 型受体途径增强
α分泌酶的表达，激活 APP 的非淀粉样蛋白代谢途
径，减少 Aβ生成[23]。解整合素样金属蛋白酶 10（a
disintegrin and metalloproteases10，ADAM 10）是人
脑中 α 分泌酶的主要类型，人参皂苷 Rg1能够升高
AD 模型大鼠海马区 ADAM 10 的表达水平，从而增
加 α 分泌酶的表达来减少 Aβ 的生成[15]。同时，人
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参皂苷 Rg1能够提高 α 分泌酶的活性，增加胞外人
可溶性淀粉酶前体蛋白 α 的分泌，从而减少 Aβ 的
产生[24]。早老素 2（presenilin-2，PS2）是 γ分泌酶
的组成部分之一，姜黄素可以使 APP/PS1 转基因小
鼠脑中 PS2 合成下降，从而影响 γ 分泌酶的合成，
减少 Aβ 的产生[25]。另外，实验证实人参皂苷 Rg1
也能降低 γ分泌酶的活性，减少 Aβ产生[26]。
2 促进 Aβ清除的中药成分
2.1 作用于 IDE 的中药成分
IDE 在全身组织中广泛分布，尤以肝脏、肾脏、
脑中表达丰富。IDE 可分解含有 β折叠结构的蛋白，
如胰岛素和 Aβ。IDE 是脑内催化 Aβ降解的关键酶，
是调节大脑 Aβ水平的重要因素之一[27]。姜黄素[25]、
雷公藤甲素[28]、栀子苷、柚皮素和人参皂苷 Rg1可
提高痴呆模型大鼠海马内 IDE 的表达，减少 Aβ 的
沉积[29-30]。PPARγ能够与过氧化物酶体增长因子反
应元件结合后上调 IDE 的表达，柚皮素和人参皂苷
Rg1 通过上调 PPARγ，提高了 IDE 的表达，从而降
低 Aβ1-42 的水平[30-31]。
2.2 作用于 NEP 的中药成分
NEP 是锌依赖肽链内切酶，能够有效降解细胞
外，尤其是突触附近沉积的单体和寡聚态的 Aβ[32]。
姜黄素能够提高APP/PS1转基因小鼠脑中NEP的表
达量[25]。人参皂苷 Rg3可以通过增强 NEP 基因和蛋
白的表达，降低 Aβ 的累积[33]。在野生型 N2a 细胞
和稳转人典型 APP 突变的 N2a 细胞上，发现 NEP
基因上的 CpG 岛被高甲基化。高甲基化的 NEP 启动
子与 NEP 的表达降低有关。姜黄素可以通过 CpG 岛
脱甲基化，恢复 NEP 基因，上调 NEP 表达[34]。
3 拮抗 Aβ毒性的中药成分
AD 的病理研究中，在神经元和突触间，蓄积
的短肽 Aβ极易寡聚化，会产生神经毒性。Aβ的多
效应神经毒性级联反应是 AD 发生、发展的核心。
它能导致胆碱能神经功能损伤、诱发氧化应激、产
生免疫炎症反应、诱导神经元凋亡等。因此，减缓
Aβ的毒性效应，能有效改善 AD 的病理变化。随着
研究的深入，发现越来越多的中药可以缓解并拮抗
Aβ造成的神经损伤，达到治疗 AD 的目的。
3.1 作用于胆碱能系统的中药成分
中枢胆碱能系统与学习记忆密切相关，主要分
布在基底前脑。神经递质主要是乙酰胆碱
（acetylcholine，Ach）。Ach 是由乙酰辅酶 A 和胆碱，
经乙酰胆碱转移酶（choline acetyltransferase，ChAT）
生成。Ach 主要是在神经末梢中合成，生成后便转
运到囊泡中，当神经冲动到达时，包裹着大量 Ach
的囊泡与突触前膜融合，将 Ach 释放到突触间隙，
在突触后膜上有 Ach 的 2 种受体，毒蕈碱型受体（M
受体）和烟碱型受体（N 受体）。当 Ach 与突触后
膜上的 Ach 受体结合后，就产生下游的神经信号的
传导。这时突触间隙间的 Ach 被乙酰胆碱酯酶
（acetylcholin esterase，AchE）迅速水解成胆碱和乙
酸，终止突触信号传递。间隙中的胆碱作为 Ach 的
原料，被胆碱能神经末梢回收再利用。
Aβ不仅能使 AchE 的降解能力下降，还可以促
进神经元释放胆碱到细胞外，同时抑制细胞对高亲
和力胆碱的摄取，从而减少促进记忆的神经递质
Ach 的合成[3]，最终导致记忆功能障碍、认知能力
下降。
目前，已经有多种中药成分能够作用于胆碱能
神经系统，改善 AD 患者的学习记忆能力。其中，
丹参酮[35]、双白术内酯[36]、淫羊藿苷[37]都能够降低
AchE 的表达，减少 AchE 的量，从而改善记忆。而
灯盏细辛[38]、连翘酯苷[39]、丹参酮[40]、甘草苷[41]、
肉苁蓉[42]、红景天苷[43]能有抑制 AchE 的活性，使
得 Ach 的量上升，增强记忆功能。
淫羊藿苷可以抵抗 Aβ 造成的 ChAT 的表达量
下降，增加 Ach 的量。核桃仁[44]和地黄[45]提取物可
以抵抗 Aβ 引起 AD 模型鼠脑中 ChAT 的活性的下
降，缓解 Aβ 造成的毒性损伤[37]。地黄提取物能升
高前脑神经元 M 受体的密度，抵抗 Aβ对胆碱能系
统的损伤[45]。齐晓岚等[46]在研究肉苁蓉抗 Aβ 对神
经细胞的毒性作用时发现，肉苁蓉能提高细胞 N 受
体亚基 α3 和 α7 的蛋白表达水平，并能对抗 Aβ 引
起的 α3 和 α7 受体亚单位蛋白质水平降低。
3.2 作用于自由基与氧化应激的中药成分
机体在进行物质和能量代谢的过程不可避免的
会产生活性氧。这些活性氧主要包括活性氧自由基
（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基
（reactive nitrogen species，RNS）。超氧化物歧化酶
（superoxide dismutase，SOD）、过氧化氢酶（catalase，
CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（glutathion peroxidase，
GSH-Px）等是机体抗氧化酶，能够有效清除活性氧。
当机体受到某种不利刺激时，体内的活性氧成分与抗
氧化系统之间的平衡打破，将导致 ROS 和 RNS 在体
内蓄积，产生氧化应激，最终引起组织氧化损伤。
在 AD 的发生、发展过程中，细胞外的 Aβ 能
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够通过多种方式使氧化应激升高，Aβ不仅自身能提
供氧自由基水平，产生活性氧，还可以诱导蛋白质、
核酸以及脂质的过氧化，产生大量自由基。氧化应
激的加剧反过来又促使 Aβ沉积，造成神经毒性。Aβ
沉积与氧化损伤之间形成一个恶性循环，加速神经
元损伤[4]。
丙二醛（malondialdehyde，MDA）是机体代谢
过程中产生的物质，被作为检测氧化应激的指标。
生姜提取物[47]、知母皂苷[48]、丹参酮 IIA[49]、石菖
蒲提取物[50]、远志提取物[51]、人参皂苷 Rb1[52]、红
景天苷[43]都能缓解 Aβ引起的 MDA 的升高。丹参酮
IIA[53]、远志提取物[51]、甘草苷[41]、人参皂苷 Rb1[52]、
三七皂苷 R1[54]、肉苁蓉提取物[55]、栀子苷[56]、姜黄
素[57]、红景天苷[43]、大蒜提取物[58]能够降低 ROS
的量，减少 Aβ诱导的氧化应激损伤。
机体内的抗氧化酶的量和活性也决定着自由基
的水平。研究证实知母皂苷[48]、远志提取物[51]能提
高 SOD 的活性；生姜提取物[47]、姜黄素[59]可上调
CAT 和 SOD 的表达；大黄酚[60]、天麻[61]可提高 CAT
和 SOD 的活性；丹参酮 IIA[49]、石菖蒲提取物[50]、
淫羊藿苷[37]、红景天苷[43]可提高 SOD 和 GSH-Px
的活性；蒺藜皂苷[62]能提高CAT和GSH-Px的活性。
提示以上中药成分能通过提高抗氧化酶的活性，减
少 ROS 的产生，抑制 Aβ诱导的氧化应激损伤。进
一步研究发现，藁本内酯是通过抑制 PI3K/FOXO
信号通路、上调其靶基因 Mn-SOD 与 CAT 的表达
与活性，从而增强内源性抗氧化防御能力[63]。葛根
素能够通过激活 GSK-3β/Nrf2 信号通路，减少 ROS
的产生，缓解 Aβ诱导的氧化应激损伤[64]。
3.3 抑制神经元凋亡的中药成分
神经元大量凋亡是AD一个显著的病理变化。
Bcl-2 是抑制凋亡基因，Bax 是促凋亡基因，Bcl-2
和 Bax 是一对互相拮抗的蛋白，当 Bcl-2 占优势时，
细胞色素 C 不从线粒体释放；反之，则会进入到细
胞质[65]。释放到胞质的细胞色素 C 激活 caspase-9，
再激活 caspase-3，引起核固缩和凋亡的发生。Aβ
能上调 Bax 的表达，抑制 Bcl-2 的表达，破坏 Bax
和 Bcl-2 的平衡，促使凋亡产生[66]。Aβ 也能促使
caspase-3 的激活，引起细胞发生凋亡。
目前，已经发现有多种中药成分能抑制 Aβ 诱
导的神经元凋亡。大黄提取物能增加 Bcl-2 表达，
同时下调Bax表达[67]；三七皂苷R1[54]和蛇床子素[68]
可以影响 Bcl-2/Bax 的比率；人参皂苷 Rb1[52]和红景
天苷 [69]不仅可以影响 Bcl-2/Bax 值，还可降低
caspase-3 活性，维持线粒体膜电位的稳定，拮抗 Aβ
毒性。黑水缬草提取物通过激活 ERK1/2 和 Bcl-2
信号，抑制 Bax 通路，从而上调 Bcl-2/Bax 值，减
少 Aβ 对神经元的损害[70]。葛根素可以上调 Bcl-2
mRNA 和蛋白的表达，下调 Bax mRNA 表达，减少
细胞色素 C 释放 [71]，降低 caspase-9 活性 [72]及
caspase-3 活性[71]。石菖蒲中的 β-细辛醚[73]通过激活
CaMKII-α/p-CREB/Bcl-2 通路来减少 Bcl-2 的表达，
还能通过 ASK1/c-JNK 细胞内信号通路抑制 Bax 蛋
白、Caspase-9 蛋白和 mRNA 表达[74]，拮抗 Aβ 毒
性。地黄提取物能够抑制 Bax 表达，维持线粒体膜
电位的稳定，减少细胞色素 C 释放，下调 caspase-9、
caspase-3的表达，降低 caspase-9、caspase-3的活性[75]。
丹参酮 IIA[49]和远志皂苷[76]均能影响Bcl-2/Bax的比
率，减少细胞色素 C 释放，降低 caspase-3 活性。
栀子苷不仅可以恢复线粒体膜电位，还增强细胞色
素 C 氧化酶活性，减轻线粒体功能障碍[56]。姜黄素
不仅可以缓解 Aβ 诱导的线粒体膜电位去极化，减
少细胞质中细胞色素 C 的量，还可以降低 caspase-3
的活性，使 Aβ诱导活化的 caspase-3 前体蛋白减少，
从而缓解 Aβ诱导的神经元凋亡[59]。
4 结语
AD 作为人类健康的第 4 大杀手，严重威胁老
年人的健康。Aβ在其中起着关键作用。在治疗 AD
上，中药具有多靶点、多方式、多环节的作用特点。
随着研究的不断深入，越来越多的中药成分被发现
具有抑制 Aβ的产生、加速 Aβ的清除、抑制 Aβ积
累的作用；同时，通过减轻胆碱能功能损伤、抗氧
化应激、抑制神经元凋亡等途径拮抗 Aβ 对神经元
的毒性，达到治疗 AD 的目的。
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