全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 7 期 2012 年 7 月

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甘草吸收代谢特征与机制及其配伍用药相互影响研究与思考
刘 卉 1, 2, 3，陈乐天 1, 2, 3，恽 菲 1, 2, 3，狄留庆 1, 2, 3*，单进军 1, 2, 3，赵晓莉 1, 2, 3，蔡宝昌 1
1. 南京中医药大学，江苏 南京 210046
2. 南京市中药微丸产业化工程技术研究中心，江苏 南京 210046
3. 江苏省中药高效给药系统工程技术研究中心，江苏 南京 210046
摘 要：甘草配伍应用减毒增效、调和诸药的作用不仅表现在多组分物质基础体外相互影响以及药效学/毒效学方面，而且
表现在对药物体内过程的相互影响上。通过对国内外文献研究、分析与总结，针对甘草皂苷、甘草黄酮两类主要活性成分，
探究甘草吸收和代谢的特征，及其在复方配伍时对其他活性成分吸收与代谢的影响，揭示甘草复方配伍的合理性和科学内涵，
为甘草配伍研究提供生物药剂学及药物动力学依据。
关键词：甘草；甘草皂苷；甘草黄酮；吸收代谢；配伍机制
中图分类号：R283.21 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)07 - 1443 - 05
Research and thinking on characteristics and mechanisms of absorption and metabolism
of Glycyrrhiza Radix et Rhizoma and its compatible interactions with other herbs
LIU Hui1, 2, 3, CHEN Le-tian1, 2, 3, YUN Fei1, 2, 3, DI Liu-qing1, 2, 3, SHAN Jin-jun1, 2, 3, ZHAO Xiao-li1, 2, 3,
CAI Bao-chang1
1. Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, China
2. Nanjing Engineering Research Center for Industrialization of Chinese Medicine Pellets, Nanjing 210046, China
3. Jiangsu Provincial TCM High Efficient Drug Delivery System (DDS) Engineering Technology Research Center, Nanjing
210046, China
Key words: Glycyrrhizae Radix et Rhizoma; glycyrrhizin; licoflavone; absorption and metabolism; compatibile mechanism

甘草为豆科植物甘草 Glycyrrhiza uralensis
Fisch.、胀果甘草 G. inflata Bat. 或光果甘草 G. glabra
L. 的干燥根和根茎。性平，味甘，具有补脾益气、
清热解毒、祛痰止咳、缓急止痛、调和诸药之功效[1]。
甘草解百药毒，能够制约药物毒性和峻烈之性，有
“十方九草”之说[2]。甘草配伍应用减毒增效、调和
诸药的作用不仅表现在多组分物质基础体外相互影
响以及药效学/毒效学方面，而且表现在对药物体内
过程的相互影响上。本文通过对国内外文献研究、分
析与总结，针对甘草皂苷、甘草黄酮两类主要活性
成分，探究甘草吸收和代谢的特征，及其在复方配
伍时对其他活性成分吸收与代谢的影响，揭示甘草
复方配伍的合理性和科学内涵，为甘草配伍研究提
供生物药剂学及药物动力学依据。
1 甘草主要活性成分的吸收与代谢特征研究
1.1 吸收特征
1.1.1 皂 苷 类 成 分 的 吸 收 特 征 甘 草 酸
（glycyrrhizic acid）又名甘草甜素（glycyrrhizin），
是甘草中量最高、生物活性较强的有效成分[3-4]。甘
草酸因相对分子质量大、极性大，口服后很难以原
形状态被吸收，需经胃肠道细菌水解成甘草次酸
（glycyrrhetinic acid）后吸收入血。甘草酸注射给药
后，迅速从胆汁排入肠道，血浆甘草酸水平迅速下
降，排入肠道的甘草酸被肠道细菌水解成甘草次酸
后吸收，形成肠肝循环。所以甘草酸注射或口服给
药后，血液中大量持续存在的主要是甘草次酸。静
脉注射甘草酸后，随着血浆甘草酸水平迅速下降，
血浆甘草次酸浓度呈缓慢上升和下降过程，甘草次

收稿日期：2011-12-25
基金项目：国家自然科学基金资助项目（81001499，81073071）；教育部重点研究项目（208051）；江苏省“青蓝工程”科技创新团队支持计
划（2008）30 号；江苏省优势学科支持计划（ysxk-2010）
作者简介：刘 卉（1987—），女，硕士研究生，研究方向为中药新剂型、新技术应用与评价。
*通讯作者 狄留庆 Tel: (025)86798226 E-mail: diliuqing@yahoo.com.cn
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酸的血药浓度-时间曲线呈双峰现象；口服甘草酸和
甘草次酸则更易见到双峰现象，肠肝循环对其吸收
的影响明显。甘草酸、甘草次酸能够影响 Caco-2
细胞膜 P 糖蛋白（P-gp）功能[5]，调控 P-gp 介导的
药物外排[6-7]，其中甘草次酸能够抑制蛋白 ATP 酶
的活性，影响其外排功能。甘草酸、甘草次酸自身
吸收过程中同样可能受到 P-gp 外排作用的影响。
1.1.2 黄酮类成分的吸收特征 甘草苷是甘草中最
重要的黄酮类物质，在体内葡萄糖水解酶的作用下
生成甘草素，具有抗过敏、抗氧化、防止皮肤衰老、
有效清除超氧阴离子等多种作用；在体外对神经系
统具有显著的保护作用[1]。异甘草素作为甘草黄酮
类化合物，具有较强的抗肿瘤、抗氧化活性，可降
低抗肿瘤药物的毒性，具有较大的应用潜力。
最新研究表明，甘草总黄酮经大鼠小肠有不同
程度的吸收[8]。甘草苷在体内吸收较差，在空肠和
回肠段吸收略有提高，但改善程度有限，P-gp 可能
不参与转运过程；甘草苷在大肠部分转化为苷元后
吸收显著增加，以被动转运为主[9]。光果甘草中的
黄酮类成分——光甘草定是 P-gp 的底物，受到
P-gp/MDR1 介导的外排作用导致其生物利用度下
降[10]。大鼠单向肠灌流实验表明，甘草素在空肠处
的有效渗透系数（Peff）为（101.1±4.7）×10−6 cm/s，
肠壁通透性较好[11]。苏红等[12]测定在体肠灌流液中
异甘草素的浓度变化，研究异甘草素的吸收部位和
吸收动力学特征，发现异甘草素在肠道均有不同程
度的吸收，其中结肠部位吸收最好，药物浓度对异
甘草素的表观吸收系数（Papp）和 Ka值无影响，其
吸收机制可能为被动扩散。
1.2 代谢特征
甘草及其主要成分甘草酸对细胞色素 P450
（CYP）1、CYP2 部分同工酶的 mRNA 的表达水平
有影响，可改变 CYP3A 酶的活性[13-16]；甘草次酸
对 CYP1、CYP2 部分同工酶的酶活性有影响[13,17]；
甘草苷对 CYP3A4 酶活性有调控作用[18]；而在对甘
草素[19]的代谢研究中发现，CYP1A2 酶参与其代谢
过程，推测甘草素为 CYP1A2 酶的底物。此外，18α-
甘草酸二铵可抑制 CYP3A4、CYP2E1、CYP1A1
的酶活性，并可诱导 II 相酶（GT1、GT2 和 GST）
活性[20]。
1.2.1 皂苷类成分的代谢特征 从啮齿类动物到人
体内研究，甘草酸在 mRNA 及蛋白水平可浓度依赖
性地诱导 CYP3A 酶的表达，表明甘草酸是甘草对
CYP3A 酶的诱导效应中的主导成分[13,17,21-22]；甘草
酸对 CYP3A 酶活性表达的上调作用是通过肝细胞
自身固有的细胞内机制实现的，对基因和蛋白诱导
效应的一致性表明这种诱导效应发生在转录水平。
有文献报道，甘草的主要成分甘草酸是孕烷 X 受体
（PXR）/外源性受体（SXR）的配体，能有效激活
PXR/SXR 而上调 CYP3A4 酶的表达，使大鼠体内
CYP3A4 酶底物的代谢增强[21-23]。
田莉[24]通过肝微粒体体外孵育液研究了甘草酸、
甘草次酸新的代谢途径，确定了参与甘草次酸羟化代
谢的 CYP 亚型酶，但未检测到甘草酸的任何代谢产
物，首次提供了 CYP 酶、酯酶和肝微粒体 II 相酶
（UGT）对甘草酸代谢没有影响的直接证据。涂江华[17]
在人体内初步研究了甘草酸对 CYP 酶活性的影响，
结果发现对 CYP1A2、CYP2E1 酶活性有抑制作用，
对 CYP2D6 酶活性无明显影响；而甘草酸在肝微粒体
孵育体系里对CYP1A2、CYP3A、CYP2C19、CYP3A4、
CYP2D6、CYP2E1 酶活性无明显影响。由此可知，
不同来源的肝微粒体具有种属和个体差异，不同的模
型所测得的结果也有所不同，因此有必要通过多种模
型来确定具体代谢酶的亚型。使用市售的重组人源肝
微粒体酶 rCYP3A4，可以在排除种属及个体差异的基
础上实现快速筛选。
甘草次酸是甘草酸在肠道菌群作用下以及肝脏
中的代谢产物，在人体内主要由胆汁排泄[25]。在大
鼠肝微粒体水平，甘草次酸的代谢主要由 CYP3A
酶参与，CYP1A2、CYP2D6 和 CYP2E1 酶未参与
其代谢[24]，CYP3A1/2 和 CYP2C9/10 酶抑制甘草次
酸单羟化代谢[26]。研究表明，甘草次酸非竞争性抑
制 CYP3A 酶介导的咪达唑仑 1 位羟化活性，对
CYP3A4 酶介导的奥美拉唑磺化和 CYP2C19 酶介
导的羟化活性有明显的抑制作用。分子水平研究发
现，通过组成型雄甾烷受体（CAR）和/或 PXR 途
径，甘草次酸主要在肠道提高 CYP3A4 酶的转录活
性，而对 CYP2C19 酶没有诱导效应，提示在甘草
配伍研究中，需要注意可能发生的与 CYP3A4 酶相
关的药物间相互作用[17-18]。此外，大鼠 UGT 参与
甘草次酸的代谢，甘草次酸与葡萄糖醛酸结合后生
成 3-单葡萄糖醛酸甘草次酸和甘草酸，此代谢途径
国内外鲜有报道[24]。
1.2.2 黄酮类成分的代谢特征 在人肝微粒体 S9
对甘草素代谢特征的研究中，甘草素在 0～200
μmol/L，对 CYP2C9、CYP3A4 有明显的抑制作用；
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当浓度大于 200 μmol/L 时，甘草素对 CYP 酶活性
的影响无进一步增强的趋势[9]，表现出明显的饱和
性，可能是甘草素在此浓度下由竞争性抑制转变为
不可逆性抑制或反应体系中活性成分耗竭所致。
甘草素的代谢研究表明，C-5 羟基化是其主要
的氧化途径[27]。CYP1A2 酶是甘草苷元 C-5 羟基化
代谢产物的特殊同工酶，po 甘草素后，HPLC 检测
无代谢产物生成[9]，说明其几乎没有肝脏的 I 相代
谢作用，甘草素的二相代谢方式以及潜在的消除途
径研究较少，有待进一步探索。
2 甘草配伍应用对药物活性成分吸收代谢的影响
研究
甘草配伍后对复方成分的影响不仅表现在体外
的成分变化，更多地表现在体内药动学变化。甘草
中皂苷类和黄酮类成分的吸收代谢特征，以及在吸
收、代谢过程中对转运蛋白和肠道、肝脏代谢酶的
调控作用，影响配伍药物的体内过程及药动学特征。
目前基于吸收与代谢环节研究甘草配伍机制主要集
中在甘草配伍芍药、黄芩、桔梗、桂枝、马钱子、
芫花等。从生物药剂学及药动学的角度，研究甘草
与其他中药成分相互作用，可以为甘草在中药复方
中的配伍机制研究提供新的思路。
2.1 甘草配伍应用对药物活性成分吸收的影响
甘草配伍用药产生协同增效的物质基础依赖于
体内活性成分的血药浓度和生物利用度，基于吸收
环节研究甘草配伍相互影响机制的报道较少，目前
文献研究仅见于芍药-甘草、芫花-甘草、海藻-甘草、
马钱子-甘草等配伍研究。
芍药-甘草配伍，甘草酸对芍药苷吸收的影响较
为复杂，结论尚不明确。李娜等[28]采用大鼠肠外翻
模型研究表明，甘草酸可抑制芍药苷在各个肠段的
吸收。初步推测甘草酸和芍药苷可能受同一转运体
调节，甘草酸竞争性抑制了芍药苷的吸收，也可能
是甘草酸促进了芍药苷的外排或体内转化。王文萍
等[29]通过比较芍药、甘草单方与芍药甘草汤给药
后，芍药苷、甘草次酸的药动学参数，发现甘草促
进了芍药中芍药苷的吸收，提高其生物利用度。此
外，甘草与海藻配伍能显著提高 CYP 酶的量，甘草
苷能促进士的宁的吸收，表明甘草对其配伍药物的
吸收有显著影响[30]。
甘草对配伍药物吸收的影响同样体现在“十八
反”药对配伍中，如甘草-芫花[31]、甘草-甘遂[32]等，
二者配伍后均对 P-gp 抑制作用增强，推断可能是甘
草对单味药物起到协同作用，使芫花或甘遂中某些
抑制 P-gp 表达的化学成分作用加强，从而使有毒成
分的吸收增加而导致产生毒性；也可能是芫花和甘
遂使甘草中 P-gp 底物毒性物质吸收增加。甘草在“十
八反”药对中的作用机制需要进一步研究确证[33]。
2.2 甘草配伍应用对药物活性成分代谢的影响
基于代谢环节研究甘草配伍药物的减毒增效，
目前研究较多的是甘草配伍胡椒碱、雷公藤甲素、
附子生物碱、五味子甲素等活性成分，也有甘草对
海藻、大戟代谢影响的报道。甘草的主要活性成分
通过诱导或抑制代谢酶的活性，起到调和诸药、缓
和药性、协同增效或配伍解毒的作用。
甘草对 CYP 酶的诱导作用，从药物代谢的角度
揭示了甘草缓和药物毒性的机制。甘草酸可以对抗
胡椒碱对肝药酶的抑制作用，并且其对抗程度与给
药剂量呈一定的相关性[34]。刘建群等[35]研究表明，
甘草可加速雷公藤甲素体内代谢与排泄，降低组织
分布浓度，这可能是甘草对雷公藤甲素的减毒作用
机制之一。附子具有抑制 CYP 酶活性的作用，而甘
草与附子合用时，对肝药酶的诱导作用起到主导作
用，通过加速附子的代谢而缓和其毒性[36]。与甘草
酸单体成分相比，甘草提取液的作用更为显著，可
能与甘草提取液所含的其他化学成分共同增强了甘
草酸对肝药酶的诱导作用或其中一些成分本身就有
对肝药酶的诱导作用有关[37]。甘草、海藻提取液合
用后可增强 CYP3A1、CYP3A2 酶活性，主要通过
诱导其 mRNA 水平实现[38]。甘草与大戟配伍后对
CYP1A2 酶的活性产生抑制作用[39]。在“十八反”
药对的研究中，甘草、芫花合用后 CYP1A2、
CYP2E1、CYP3A1/2 的酶活性增加，使芫花某些毒
性成分在体内代谢特征发生改变，对药物的疗效或
毒性产生影响，从而产生基于药物代谢酶的药物间
相互作用[31]。甘遂与甘草配伍时，甘草对 CYP2E1
酶活性的诱导能力可促进甘遂所含前致癌物质和前
毒物转化成为致癌物和毒物，增强对机体的毒性
作用，从而表现出“十八反”中药物配伍禁忌的
特征[40]。此外，甘草可以通过抑制 CYP3A2 酶活性
使甘遂的毒性成分代谢减慢，产生蓄积从而导致毒
性反应明显，以上研究说明甘遂和甘草存在着基于
药物代谢酶的相互作用[41]。
3 甘草配伍用药的研究与展望
甘草提取液与不同药物、不同毒性物质产生减
毒增效作用的具体成分及其吸收代谢环节尚不明
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确。甘草及其配伍药物的主要活性成分的跨膜转运
方式、配伍用药后多组分在吸收环节的相互影响关
系如何，均需系统的深入探讨。对于甘草的代谢环
节，国内外大部分研究尚停留在对 CYP 酶总量的测
定、甘草单一成分对单一代谢酶亚型 mRNA 水平的
调控作用，有些只涉及宏观的代谢加快，未深究到
机制及具体的代谢酶亚型。药物代谢的机制及途径
需进行两种以上的模型佐证，方可确认其代谢机制。
在最新的国内外研究中，甘草皂苷类成分如甘草酸、
甘草次酸的相关报道较多，甘草黄酮类成分报道较
少。因此，需要从代谢酶活性、代谢酶 mRNA 表达
量、蛋白表达量 3 个方面，系统阐明甘草及其皂苷
类和黄酮类成分对代谢酶亚型的调控作用，尤其是
甘草与药物配伍相互作用对代谢酶亚型的调控作用
而产生体内过程的相互影响及其机制，从而为甘草
配伍的合理用药提供依据。
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