全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 13 期 2013 年 7 月

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黄连多组分在 Caco-2 细胞单层模型的吸收及其相互作用
戚 娟 1, 2，郭 涛 2，李海燕 2，张学举 2, 3，殷宪振 2，葛卫红 1*，张继稳 2*
1. 浙江中医药大学，浙江 杭州 310053
2. 中国科学院上海药物研究所，上海 201203
3. 吉林大学，吉林 长春 130021
摘 要：目的 研究黄连水提取物中多组分的不同组合与吸收的相关性，探索甄别中药多组分吸收相互影响的方法。方法 采
用 Caco-2 细胞单层模型，以黄连水提取物中的多组分及其不同组合为受试药物，通过 HPLC 法对各组分同时进行定量，以
各组分单独转运时的固有表观渗透系数作为参照，采用最小二乘法多元线性回归进行拟合，获得各组分间表观渗透系数的作
用强度与各组分浓度及其不同组合间的相关性，分析多组分在吸收中的相互作用类型及强度。结果 甄别出黄连碱、药根碱、
小檗碱和巴马汀跨 Caco-2 细胞单层膜吸收的相互作用，得到影响各组分吸收的单组分因素和多组分组合因素，获得影响其
吸收的定量关系。结论 本实验采用数学方法研究黄连多组分在吸收中的相互作用切实可行。
关键词：黄连水提取物；Caco-2 细胞单层模型；多组分相互作用；表观渗透系数；数据拟合
中图分类号：R969.2 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2013)13 - 1801 - 06
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2013.13.018
Absorption of multi-components from Coptidis Rhizoma in Caco-2 monolayer
model and their interactions
QI Juan1, 2, GUO Tao2, LI Hai-yan2, ZHANG Xue-ju2, 3,YIN Xian-zhen2, GE Wei-hong1, ZHANG Ji-wen2
1. Zhejiang Chinese Medical University, Hangzhou 310053, China
2. Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai 201203, China
3. Jilin University, Changchun 130021, China
Abstract: Objective To research the correlation between compositions and absorption of the multi-components in Coptidis Rhizoma
and to explore the methods suitable for identifying the interactions of multi-components in Coptidis Rhizoma during the absorption
process. Methods Samples of various compositions by their different combinations of each component in Coptidis Rhizoma were
designed and prepared using Caco-2 monolayer model. Using HPLC method for the simultaneous quantitative determination, taking
the inherent apparent permeability coefficients (Papp) by the individual transport of each component as reference, the least square
multi-linear regression was used for data fitting to obtain the correlation between interaction intensity of Papp and concentration of
each component by their different combinations and to analyze the interaction type and intensity of multi-components during the
absorption. Results The quantitative relationship of multi-component interactions for coptisine, jatrorrhizine, berberine, and
palmatine was obtained, respectively. The main contributors for the multi-component interaction, including single component and
interactive products of the different components, were also identified. The quantitative relationship affecting the absorption was also
obtained. Conclusion A well-designed method for studying the multi-component interactions of Coptidis Rhizoma using
mathematical method is practicable.
Key words: aqueous extract of Coptidis Rhizoma; Caco-2 monolayer model; multi-component interactions; apparent permeability
coefficient; data fitting

吸收是影响药效的关键因素，是药物分布、代
谢以及排泄的基础。中药无论是单味药还是复方，
均含有众多化学成分，多组分是中药制剂的基本特
征[1]。仅通过单体成分的吸收特征来阐明中药复方

收稿日期：2013-02-03
基金项目：国家科技重大专项资助项目（2012ZX09301001-001）
作者简介：戚 娟（1986—），女，安徽淮北人，硕士，主要从事中药药理及新产品研发。Tel: 18221465209 E-mail: qijuanqueen@163.com
*通信作者 葛卫红 Tel: 13906522241 E-mail: geweihong@hotmail.com
张继稳 Tel/Fax: (021)50805901 E-mail: jwzhang@mail.shcnc.ac.cn
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的吸收情况，容易忽略其他组分的影响，不能真实
地反映中药多组分在机体内的吸收特点[2-3]。
人结肠癌 Caco-2 细胞的结构和生化特征类似
于小肠上皮细胞，药物在其中的吸收与在小肠中的
吸收相关性好，与动物实验相比，更加省时，且此
细胞易于培养，生命力强，影响因素少，因此常用
该模型研究中药的肠吸收[4-5]。Caco-2 细胞模型可以
区分肠腔内不同吸收途径的差别，减少了组织损伤
引起的实验差异。黄连为常用中药，黄连生物碱在
Caco-2 细胞单层模型上的转运研究多集中在其单
一成分的肠道转运特征及肠道吸收机制方面[5,6-9]，
而对于其多组分间的相互作用鲜有报道。本实验采
用 Caco-2 细胞单层模型，借助数学分析方法甄别多
组分间的相互作用，探讨黄连水提取物中多组分的
不同组合与吸收的相关性，为中药多组分在吸收中
相互影响提供实验依据和研究思路。
1 材料
1.1 药品与试剂
黄连 Coptidis Rhizoma，购于上海养和堂医保门
店，经中国科学院上海药物研究所张继稳教授鉴定
为毛茛科植物黄连 Coptis chinensis Franch. 的干燥
根茎。24 孔聚碳酸酯膜转运小室，美国 Millipore
公司；DMEM 培养基、胎牛血清（FBS）、非必需
氨基酸、胰蛋白酶、羟乙基哌嗪乙磺酸，美国 Gibco
公司；Hank’s 平衡盐溶液（HBSS）、青霉素、链霉
素，美国 Sigma 公司；阿替洛尔（100117-200504）、
普萘洛尔（100783-200401），上海食品药品检验所，
质量分数＞98%；甲醇为色谱纯；水为超纯水；其
他试剂均为分析纯。
1.2 仪器
Thermo forma 3111 CO2培养箱，美国 Thermo
公司；BHC—1300II B2 生物安全柜，苏州安泰空
气技术有限公司；TS—100F倒置显微镜，日本Nikon
公司；Millicell—ERS2 跨膜电阻仪，美国 Millipore
公司；Agilent 6460 三重串联四极杆液质联用仪、
Agilent Infinity 1290 高效液相色谱仪，美国安捷伦
公司；HWS—12 电热恒温水浴锅、DZF 6050 真空
干燥箱，上海一恒科技有限公司；THZ—D 气浴恒
温振荡器，太仓市实验设备厂；IKA RV10 数显型 D
旋转蒸发仪，德国 IKA 公司； LDZX—50KAS 蒸
汽灭菌器，上海申安医疗器械厂。
1.3 细胞
Caco-2 细胞，来源于中国科学院上海细胞库，
本实验所使用其 44～49 代。
2 方法与结果
2.1 溶液制备
2.1.1 黄连水提取物的制备 精密称取黄连药材粉
末（过 60 目筛）6 g，置 500 mL 圆底烧瓶中，加 8
倍量纯水，100 ℃提取，共提取 3 次，每次约 1 h。
合并滤液，加入无水乙醇至含醇量为 80%，密封，
4 ℃放置过夜，取上清液，过 0.45 μm 滤膜，80 ℃
旋转蒸发至干[8]。用纯水分次将固形物洗入 50 mL
量瓶中，加水定容至刻度，摇匀，得 120.12 mg/mL
黄连水提取物储备液（以黄连药材计）。
2.1.2 黄连水提取物单组分的分离制备 采用
“2.2.1”项下色谱条件分离制备黄连水提取物各单组
分，检测器后收集流分，按出峰顺序编号为 A、B、
C、D、E（图 1-b）。定量汇集各单组分流分，80 ℃
旋转蒸发至干，30 ℃真空干燥 12 h，固形物分别以
HBSS 复溶，溶液转入 10 mL 量瓶中，加 HBSS 定
容至刻度，摇匀，分别得 18.02 mg/mL（以黄连药
材计）的单组分储备液。

A-黄连碱 B-表小檗碱 C-药根碱 D-小檗碱 E-巴马汀
A-coptisine B-epiberberine C-jatrorrhizine D-berberine E-palmatine
图 1 空白 HBSS 液 (a)、黄连多组分混合液 (b)、多组分跨膜转运样品 (c) 的 HPLC 图
Fig. 1 HPLC chromatograms of blank HBSS (a), mixture of multi-components in Coptidis Rhizoma (b),
and sample after transmembrane transport (c)

35 40 45 50 35 40 45 50 35 40 45 50
a b c
A B
C
D
E A B C
D
E
t / min
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2.2 分析方法的建立
2.2.1 色谱条件 [10-11] Phenomenex Luna C18 柱
（250 mm×4.6 mm，5 μm），流动相为甲醇-水（冰
醋酸调节 pH 3.0），梯度洗脱（0～30 min，5%～30%
甲醇；30～60 min，30%甲醇），体积流量0.5 mL/min，
柱温 20 ℃，检测波长 270 nm，进样量为 20 μL。
2.2.2 质谱条件 离子源为 ESI 源；检测模式为正
离子；全扫描方式，扫描范围：m/z 100～600；毛
细管电压为 4 000 V；电子倍增器电压（ΔEMV）为
200 V；鞘气（N2）体积流量为 11 L/min，温度 350
℃；辅助气体积流量 10 L/min，温度 350 ℃；碎裂
电压（Fragmentor）为 200 V；采用自动进样器直接
进样。取黄连各单组分储备液进行质谱全扫描，并
记录谱图。
各单组分储备液进行 ESI-MS 全扫描，并与文
献报道值进行比对，确定 m/z 319.8 为黄连碱的准分
子离子峰 [A＋H]+，m/z 337.9 为药根碱的准分子离
子峰 [C＋H]+，m/z 351.9 为巴马汀的准分子离子峰
[E＋H]+。而表小檗碱和小檗碱的相对分子质量相
同，所得准分子离子峰 [C＋H]+相同，m/z 均为
335.9。进一步对二者进行子离子扫描，D 含有子离
子 277.8，而 B 没有，参照文献确定 A 为黄连碱，
B 为表小檗碱，C 为药根碱，D 为小檗碱，E 为巴
马汀[12-13]。
2.2.3 方法学考察
经线性关系考察，得各组分线性方程：黄连碱
为 Y = 178.0 X－2.12（r = 0.999 3）；表小檗碱为 Y =
277.7 X－1.63（r = 0.999 6）；药根碱为 Y = 241.8 X－
3.42（r = 0.997 4）；小檗碱为 Y = 1 520.6 X－2.20
（r = 0.999 4）；巴马汀为 Y = 394.7 X－12.36（r =
0.995 6）；线性范围均为 0.01～1.80 mg/mL，表明在
此浓度范围内线性关系良好。专属性试验结果表明，
空白 HBSS 液及细胞中的杂质对多组分样品溶液的
测定无干扰，专属性良好（图 1）。精密度试验结果
表明，黄连多组分混合溶液 0.02、0.10、0.05 mg/mL
中黄连碱精密度的 RSD 值分别为 1.41%、3.67%、
4.61%；表小檗碱分别为 1.65%、3.06%、4.33%；
药根碱分别为 0.55%、4.22%、2.92%；小檗碱分别
为 0.46%、1.95%、3.48%；巴马汀分别为 1.28%、
3.09%、4.26%。稳定性试验结果表明，多组分样品
溶液在 48 h 内稳定。
2.3 黄连多组分在 Caco-2 细胞单层转运实验
2.3.1 样品溶液制备 精密吸取所需体积（V）的
单组分储备液于 15 mL 离心管中，补加相应体积的
HBSS（表 1），涡旋 60 s，即得不同浓度组合的多
组分溶液。
表 1 黄连多组分不同浓度水平混合溶液的配制
Table 1 Preparation of mixture of multi-components in
Coptidis Rhizoma at different concentration
样品
编号
VA /
mL
VB /
mL
VC /
mL
VD /
mL
VE /
mL
VHBSS /
mL
1 － 0.2 0.2 0.2 0.2 1.2
2 0.2 － 0.2 0.2 0.2 1.2
3 0.2 0.2 － 0.2 0.2 1.2
4 0.2 0.2 0.2 － 0.2 1.2
5 0.2 0.2 0.2 0.2 － 1.2
6 0.2 0.2 0.2 0.2 0.2 1.0
7 0.4 0.2 0.2 0.2 0.2 0.8
8 0.2 0.4 0.2 0.2 0.2 0.8
9 0.2 0.2 0.4 0.2 0.2 0.8
10 0.2 0.2 0.2 0.4 0.2 0.8
11 0.2 0.2 0.2 0.2 0.4 0
12 0.2 － － － － 1.8
13 － 0.2 － － － 1.8
14 － － 0.2 － － 1.8
15 － － － 0.2 － 1.8
16 － － － － 0.2 1.8

2.3.2 Caco-2 细胞单层模型的建立 将 Caco-2 细
胞培养于含 10% 胎牛血清（FBS）、1%非必需氨基
酸、1%谷氨酰胺、100 U/mL 青霉素和 500 mg/L 链
霉素双抗液的 DMEM 培养液中，培养瓶置 37 ℃、
5% CO2 恒温培养箱中培养。隔天换液，细胞生长至
约 80%融合时用胰蛋白酶消化，得细胞混悬液。向
Transwell 培养板（孔径 0.4 μm，表面积 0.6 cm2）
的上室加入 400 μL 已充分混合的细胞悬浮液（密度
为 1×105 /cm2），下室加入 600 μL 完全 DMEM 培
养液，放入 37 ℃、5% CO2 恒温培养箱中培养。接
种后隔天换液，1 周后每天换液。单层细胞于 19～
21 d 分化形成，每 3 d 用跨膜电阻仪检测单层细胞
的跨膜电阻，各孔均大于 300 Ω·cm2，且用阿替洛
尔和普萘洛尔对所建 Caco-2 细胞单层模型进行验
证[9, 14-22]，所得结果与文献具有可比性，说明同批建
立的细胞模型具有良好的完整性，可用于转运实验。
2.3.3 Caco-2 细胞转运实验 取培养 20 d 并验证
模型制备成功的 Caco-2 细胞单层置 Transwell 培养
板中，用 37 ℃的 HBSS（pH 7.4，含 10 mmol/L 的
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羟乙基哌嗪乙硫磺酸）溶液洗涤 3 次，置培养箱中
孵育 30 min，吸弃 HBSS 溶液。将药液（1.8 mg/ mL，
水提液 Caco-2 细胞毒性实验确定[23]）400 μL 加到
肠腔侧作为供给池（AP），同时基底侧加入 HBSS
溶液 600 μL 作为接收池（BL），Transwell 培养板置
转速为 50 r/min 的 37 ℃恒温摇床中，分别在载药
后 60、90、120、150、180 min 从接收池取样 100 μL，
同时补足同体积的 HBSS 溶液。取“2.3.1”项下样
品溶液进行细胞转运实验（n＝3）[24]。
2.3.4 表观渗透系数计算 参考 Artursson 等[24]的
方法，计算各组分在 Caco-2 细胞单层中的表观渗透
系数（Papp）。
Papp =ΔQ / (Δt·A·C0)
Q 为药物的累积转运量（mg）；ΔQ/Δt 为转运速率（mg/s）；
C0 为药物在肠腔侧的初始质量浓度（mg/mL）；A 为细胞单
层的表面积（cm2）
按照表 1 方案进行转运实验后，得黄连各组分
在 Caco-2 细胞单层的 Papp（表 2）。结果表明，黄连
多组分的 Papp 在 3.90×10−6～15.66×10−6 cm/s，属
于中等至较强的吸收。以 5 个组分混合转运作为对
照组，分析不同组合共同转运，可见任意组分质量
浓度的降低均导致其余组分 Papp 的增加，可见多组
分之间存在着相互抑制作用；增加任意组分的质量
浓度，Papp 也随之增加，表明此时多组分间的相互
作用转变为促进作用。可见多组分间的相互作用较
复杂，且与其浓度有关。
2.4 黄连多组分在 Caco-2 细胞单层模型中吸收的
相互作用
2.4.1 数据处理方法 将目标组分质量浓度固定，
其单独转运时的固有 Papp 记为 P0app，其他组分以不
同质量浓度与目标组分进行组合后共同转运时，目
标组分的 Papp 记为 Piapp，其他组分对目标组分 Papp
的变化率的影响定义为作用强度（I）。
I = (Piapp－P0app) / P0app
采用基于最小二乘法的多元线性回归方法，以
其他组分对目标组分 Papp 的作用强度 I 为因变量，
以各单组分的质量浓度以及反映各组分间相互作用
的多组分质量浓度乘积项为自变量，进行拟合，考
察黄连多组分跨膜转运的相互作用。
设黄连中黄连碱、表小檗碱、药根碱、小檗碱
和巴马汀的浓度分别为 XA、XB、XC、XD、XE。以
黄连碱为目标组分时，其余各组分不同质量浓度与
表 2 黄连各组分及其不同组合在 Caco-2 细胞中转运的 Papp (AP→BL)
Table 2 Papp (AP→BL) values of each component in Coptidis Rhizoma by their different combinations across Caco-2 cell
Papp (AP→BL) / (×10−6 cm·s−1) 样品编号
黄连碱 表小檗碱 药根碱 小檗碱 巴马汀
1 － 7.74±0.36** 8.19±0.10** 6.35±0.39** 9.23±0.10*
2 4.29±0.11 － 4.77±0.19 5.02±0.06** 6.66±0.27*
3 7.60±0.57** 6.35±0.55** － 5.74±0.52* 8.90±0.158
4 10.05±0.45** 6.92±0.06** 6.72±0.68 － 10.10±0.75*
5 8.14±0.43** 7.41±0.39** 7.21±0.05* 6.15±0.16** －
6 4.50±0.26 3.64±0.35 5.68±0.43 3.81±0.27 7.91±0.34
7 6.48±0.42** 6.50±0.47** 6.85±0.36 6.37±0.42** 8.24±0.00
8 7.03±0.49** 7.04±0.23** 7.31±0.57* 7.52±0.25** 9.52±0.57*
9 6.13±0.27** 3.64±0.06 4.17±0.14* 4.68±0.22* 8.50±0.38
10 6.89±0.31** 7.34±0.65** 6.58±0.45 5.13±0.43* 9.91±0.45*
11 6.66±0.48** 4.55±0.46 5.53±0.43 5.46±0.49* 7.13±0.19
12 15.66±0.40 － － － －
13 － 10.65±0.89 － － －
14 － － 5.52±0.21 － －
15 － － － 3.90±0.13 －
16 － － － － 9.91±0.56
与 6 号样品比较：*P＜0.05 **P＜0.01
*P < 0.05 **P < 0.01 vs sample 6
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其组合时对目标组分的 I 为因变量，自变量包括 XB、
XC、XD、XE以及 2 个单组分质量浓度的乘积（XBXC、
XBXD、XBXE、XCXD、XCXE、XDXE）、3 个单组分质
量浓度乘积（XBXCXD、XBXCXE、XBXDXE、XCXDXE）
和 4 个单组分浓度乘积（XBXCXDXE），得初始拟合
方程： IA = a1XB＋a2XC＋a3XD＋a4XE＋a5XBXC＋
a6XBXD ＋ a7XBXE ＋ a8XCXD ＋ a9XCXE ＋ a10XDXE ＋
a11XBXCXD ＋ a12XBXCXE ＋ a13XBXDXE ＋ a14XCXDXE ＋
a15XBXCXDXE。
所得方程自变量的系数为正时，表示该项对目
标组分的跨膜转运具有协同作用，自变量拟合系数
为负时，则为抑制作用，而自变量拟合系数绝对值
的大小则表示相互影响的强弱。但初始拟合方程中
的自变量太多，有必要根据各自变量的贡献程度进
行筛选，剔除贡献度低的自变量。将第 i 个自变量
系数的绝对值记为 ia ，其与所有自变量系数之和的
比值定义为 Qi，以 Qi 为指标（≤0.03），逐步剔除
对因变量 I 影响较小的自变量，且保证回归相关系
数 r≥0.95，以保证多项式的个数尽量少且满足回归
相关性较好的拟合要求。
15
1
i
i n
i
i
a
Q
a
=
=
=
∑

2.4.2 多组分吸收过程中相互作用分析 以黄连多
组分与其他组分不同组合条件下测得 Caco-2 细胞
单层 Papp 为基础，确定某一组分为目标组分，以不
同组合时多组分对目标组分的 I 为因变量，相应的
其余组分的质量浓度及质量浓度的乘积项为自变
量，以各项的 Qi 值作为判据，逐步剔除对模型贡献
较小的自变量，直至自变量的个数较少，且满足拟
合度的要求。
（1）对黄连碱吸收的影响：以黄连碱为目标组
分，参照初始拟合方程，以 Qi 为判据，对实验数据
进行拟合，得其余各组分对黄连碱的影响的定量关
系（r＝0.995 4）：IA=1.40XB－2.88XE＋0.62XBXE＋
0.48XCXD＋0.48XCXDXE－0.75XBXCXD。
由该方程的系数可得各组分对黄连碱吸收的协
同作用强度为 XB＞XBXE＞XCXD = XCXDXE；抑制作
用强弱度为 XE＞XBXCXD。对黄连碱吸收的影响，以
巴马汀对其的抑制作用为主，其次是表小檗碱的协
同作用；另外还有表小檗碱和巴马汀、药根碱和小
檗碱、药根碱和小檗碱与巴马汀交互而产生的协同
作用，以及表小檗碱与药根碱、小檗碱交互而产生
的抑制作用，这些交互作用在总的作用中所占的比
例虽然不多（Qi 值分别约为 0.1），但对整个方程的
拟合度至关重要，也正是这些多组分间的交互作用
使黄连碱的吸收发生了微妙的改变。
（2）对药根碱吸收的影响：以药根碱为目标组
分，同法可得其余各组分与药根碱相互影响的定量
关系（ r＝ 0.999 3）： IC = −1.46XA－ 1.12XE＋
0.76XAXB ＋ 0.11XBXD ＋ 0.69XBXE ＋ 1.39XDXE －
0.84XBXDXE。
由该方程的系数可得各组分对药根碱吸收的协
同作用强度为 XDXE＞XAXB＞XBXE＞XBXD；抑制作
用强度为 XA＞XE＞XBXDXE。对药根碱的吸收的影
响是以黄连碱的抑制作用、小檗碱和巴马汀交互产
生的协同作用为主，其次为巴马汀、表小檗碱与小
檗碱和巴马汀交互产生的抑制作用。
（3）对小檗碱吸收的影响：以小檗碱为目标组
分，同法可得其余组分与小檗碱的相互影响的定量关
系（r＝0.953 2）：ID = 4.44XA＋18.84XB－12.45XC－
23.23XE ＋ 4.30XAXC － 10.32XBXC ＋ 19.50XCXE －
3.60XAXCXE。
由该方程的系数可得各组分对小檗碱吸收的协
同作用强度为 XCXE＞XB＞XA＞XAXC；抑制作用强
度为 XE＞XC＞XBXC＞XAXCXE。对小檗碱吸收的影
响是以巴马汀的抑制作用、药根碱和巴马汀交互产
生的协同作用为主，其次为表小檗碱的协同作用，
药根碱、表小檗碱和药根碱交互产生的抑制作用。
（4）对巴马汀吸收的影响：以巴马汀为目标成
分，同法可得其余组分与巴马汀的影响的定量关系
（r＝0.989 1）：IE = 0.82XA－25.46XB－0.01XC－
0.99XD＋13.17 XAXB＋14.43XBXD－7.44XAXBXD。
由该方程的系数可知各组分对巴马汀吸收的协
同作用强度为 XBXD＞XAXB＞XA；抑制作用强度为
XB＞XAXBXD＞XD＞XC。对巴马汀吸收的影响是以表
小檗碱的抑制作用为主，其次为表小檗碱和小檗碱、
黄连碱和表小檗碱交互产生的协同作用。
3 讨论
本实验采用 Caco-2 细胞单层模型，借助数学分
析方法，探讨黄连水提取物中多组分吸收及相互影
响，建立多组分间对吸收影响的拟合方程，结果表
明除单组分间存在直接的影响外，多组分间的交互
作用也对各组分的吸收起着重要作用。
本实验选用最小二乘法多元线性回归对多组分
的相互影响进行甄别，优选出对吸收影响最大的因
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 44 卷 第 13 期 2013 年 7 月

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素，结果表明对小檗碱吸收的相互作用关系复杂，
此外对黄连碱、小檗碱、药根碱和巴马汀 4 种组分
的吸收影响因素实现了很好的拟合（r＞0.95），采
用本实验中拟合方法所得表小檗碱拟合系数不符合
要求（r＜0.95），说明此法不适合表小檗碱。总之，
这种拟合方法可实现对中药多组分间的相互影响的
快速甄别，为中药多组分在吸收中相互作用的研究
提供了思路和方法。
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