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Virtual evaluation on activities of flavonoids from Scutellaria baicalensis

黄芩中黄酮类成分活性作用的虚拟评价



全 文 :符合中医药的整体观,并具有高效、灵敏、实时、在线
等特点,且能获得定性定量的数据,对中药量效关系
及药效物质基础研究提供了新的技术平台, 具有一
定的应用前景。
参考文献:
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黄芩中黄酮类成分活性作用的虚拟评价
商  倩1, 2 , 刘  巍2 ,徐为人2* ,刘  鹏2 ,刘冰妮2 ,韩英梅2 ,汤立达2
( 1 天津医科大学基础医学院, 天津  300070; 2 天津药物研究院 天津市新药设计与发现重点实验室,天津  300193)
摘  要:目的  利用理论对接方法研究黄芩中黄酮类化合物的潜在作用机制。方法  选取黄芩中 8 个黄酮类化合
物 (包括苷元及其苷) ,收集现有靶标的晶体结构, 利用 Schrdinger 软件进行计算,以分级标准评价选择性。结果
文献报道黄芩黄酮类化合物药理作用共 26 种,其中与苷元及其苷类化合物对接结果相符的个数分别为 9 个和 25
个。表明苷元及其苷类化合物的靶标选择性与虚拟评价有差异, 苷类化合物的结果与文献更接近。结论  说明虚
拟评价技术对于中药复杂作用系统的研究具有较大的实用性, 苷元与苷类化合物体内作用效果相似,而体内代谢
是药物虚拟评价过程中非常重要的影响因素。
关键词:黄芩; 黄酮类化合物; 虚拟评价
中图分类号: R285 51   文献标识码: A    文章编号: 0253-2670( 2010) 07-1139-04
Virtual evaluation on activities of flavonoids from Scutellar ia baicalensis
SHANG Qian
1, 2
, L IU Wei
2
, XU We-i ren
2
, L IU Peng
2
, LIU Bing-ni
2
, HAN Ying-mei
2
, TAN G L-i da
2
( 1 Basic Medical Colleg e, T ianjin Medical Univer sity, T ianjin 300070, China; 2. T ianjin Key Labor ator y of M olecular Design
and Drug Discover y, T ianjin Instit ute o f Pharmaceutical Resear ch, T ianjin 300193, China)
Abstract: Objective  To explore the invest igat ion method of complicated Chinese materia medica
( CMM ) , the potent ial action mechanisms of f lav ono ids f rom S cutel lar ia baicalensi s were studied by doc-
king calculat ion. Methods  In to tal, eight flavonoids ( agly cones and their gly cosides) f rom [ WTBX] S.
baicalensis[ WTBZ] w ere selected as ligand. The crystalline st ructures of targets related to common disea-
ses w ere used as the receptors for calculat ion. The calculat ions w ere conducted w ith Schrdinger softw are
package. The g rading standard o f select ivity w as developed according to G-sco re betw een lig ands and re-
1139中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 2010- 03-10                     基金项目:科技部支撑项目 ( 2007BAI41B01) ; 天津市应用基础与前沿技术项目 ( O7T CZDJC05300)作者简介:商  倩( 1983  ) ,女,天津人,硕士研究生,研究方向为新药设计与筛选。E- mail : dt sm alau@ hotmail. com
* 通讯作者  徐为人  T el: ( 022) 23003529  E-mail: xw rt j@ yah oo. com . cn
ceptors. Results T he to tal number of reported pharmaco logic act ions w as 26. Among all ef fects in litera-
tures, nine of them can be deduced fr om the docking calculat ion o f agly cone. Fo rm of gly cosides w ith g rade
+ + , 25 repo rted ef fects can be est imated fr om calculat ion. Apparent ly , the target select ivity of ag lycones
and their glycosides w ere dif ferent form the virtual evaluation. The virtual ev aluat ion results of g lycosides
w ere more close to the reported ef fects. Conclusion  T he proposed virtual evaluat ion method seems an ef-
fect ive w ay to invest igate the complicated system of CMM. It suggests that agly cones may be ef fect ive as
the form of g lucoside [ WTBX] in v iv o[ WT BZ] , and metabo lism is a very impor tant facto r fo r virtual ev a-l
uat ion.
Key words: Scutel laria baicalensis [ WT BZ ] Georg i; f lav onoids; vi rtual evaluat ion
  黄芩是一味常用的中药, 具有清热燥湿、泻火解
毒、止血、安胎的功能,常用于湿温、暑瘟胸闷呕恶、
湿热痞满、泻痢、黄疸、肺热咳嗽、高热烦渴、血热吐
衄、痈肿疮毒、胎动不安[ 1, 2] ,还具有抗菌[ 3]等药理活
性。其主要成分为黄酮类化合物。中药的药效物质
基础和作用机制复杂, 给中药现代化带来了很大的
障碍,本课题组旨在利用理论方法帮助阐明中药相
关的作用机制[ 4~ 7] 。本研究利用理论方法系统地研
究了黄芩黄酮类成分可能结合的靶标, 为阐明其作
用机制提供理论基础。
1  材料与方法
1 1  配体的准备和处理:选取黄芩中 8个黄酮类成
分[ 8] ,其中苷元包括: 木蝴蝶素、黄芩苷元、汉黄芩
素、二氢木蝴蝶素 A、圣草酚; 苷包括:二氢黄芩素、
汉黄芩苷、5, 6-二羟基-7-O-葡萄糖苷黄酮。在
Schrdinger 2008 软件中构建 8个黄酮类成分的分
子,并采用 OPLS_2005 力场对小分子进行优化后,
用于对接计算 [ 9]。在计算分子特征符的过程中, 将
优化好的分子以 MMF94 力场计算电荷, 再计算各
参数。
1 2  靶点的准备和处理: 利用 bioinformat ics and
drug design g roup ( BIDD) T herapeut ic target da-
tabase ( TT D ) ( ht tp: / / x in. cz3. nus. edu. sg/
group/ cjt td/ ttd. asp) 收集 160个与疾病及相应药
理作用有关的靶点, 并在 RCSB 蛋白数据库
( http: / / www . pdb. org / pdb/ hom/ home. do ) 搜索
晶体结构[ 10] 。根据作用机制将晶体结构进行分类:
G 蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体、离子通道受体、
细胞因子及其受体、细胞核受体、氧化还原酶类、激
酶类、转移酶类、水解酶类、合成酶类、其余酶类、功
能蛋白类等。使用 Schrdinger 软件的 Protein
Preparat ion Wizard 模块对蛋白质进行去水, 去掉
某些共结晶的小分子和与活性中心不相关的金属离
子,以及去掉相同亚单位等, 并采用 OPLS_2005 力
场进行优化及加氢处理[ 10, 11] 。
1 3  对接方法: 利用 Schrdinger 软件中的 Glide
对接模块进行计算, 分子对接的过程就是寻找配体
与受体结合在受体活性位点处的低能构象的过
程[ 9] , 以 G- sco re 作为对接结果的评价得分, 以
Glide 默认的标准方法进行对接。
1 4  评价方法: 测试配体与各受体对接后的得分
( Glide score, GS) , 减去非特异对接得分预测值
( G- ns) 后的差值, 采用文献的研究标准 [ 11] 设定分
级为 + + + :差值< - 4 5, 表示可能存在强选择
性作用;  + + : - 4 5  差值< - 3 0, 表示可能存
在选择性的作用;  + : - 3 0  差值< - 1 5,表示
可能存在非选择性的作用。
2  结果
  根据差值分级得到的选择性分级判断结果见表
1、2,列出了理论上存在选择性及选择性较好的靶标。
表 1  黄酮苷元类与靶标选择作用分级的结果
Table 1  Grading of selective effect between flavonoid
aglycones and targets
配  体 + +
木蝴蝶素 磷酸二酯酶、雌激素受体
黄芩苷元

促分裂原活化蛋白激酶 8、乙酰胆碱酯酶、磷酸二酯
酶、雌激素受体
汉黄芩素 促分裂原活化蛋白激酶 8、乙酰胆碱酯酶、磷酸二酯酶
二氢木蝴蝶素 A 促分裂原活化蛋白激酶 14、磷酸二酯酶、雌激素受体
圣草酚

羊毛固醇合酶、促分裂原活化蛋白激酶 14、乙酰胆碱
酯酶、磷酸二酯酶、醛糖还原酶、肿瘤坏死因子--转
化酶、酪氨酸激酶、转移生长因子受体、抗利尿激素
受体、雌激素受体、视黄酸受体
  文献报道,黄芩黄酮类化合物及其苷具有抗氧
化、保护免疫系统、抗肿瘤、解热、镇痛、抗炎、抗风湿
性关节炎、防治庆大霉毒肾毒性、抗变态反应、镇静、
保护神经细胞、增加脑组织血液供给、保护脑损伤、
降压、降低血脂水平、抗心律失常、利胆保肝、减轻红
细胞生成抑制、防治白内障、抗病毒、抗菌、抑制菌株
回复突变 (弱)、抗真菌、利尿、保护内皮细胞、抗凝
血和抗血栓形成等药理作用 [ 12]。但文献中并无涉
及黄酮类化合物及其苷之间的作用差异。
根据靶标和疾病的关系[ 13] , 理论上苷类化合物
1140 中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
对于勃起机能障碍、癌症、Chagas 病、高胆固醇血
症、利什曼原虫感染、非特异性骨质疏松、弓形虫感
染、骨骼机能紊乱、非特异性心血管疾病、非特异性
病毒感染、肺结核、心衰、哮喘、炎症、糖尿病、自身免
疫病、抑郁症、阿尔茨海默病、缺氧缺血性脑病、运动
神经元疾病及其并发症有特异性治疗作用。从对接
得到的可能存在选择性作用的靶标来看, 黄芩黄酮
苷类化合物对高胆固醇血症、癌症、非特异性心血管
表 2  黄酮苷类与靶标选择作用分级的结果
Table 2  Grading of selective effect between f lavonoid glycosides and targets
配  体 + + + + +
5, 6-二羟基- 7-O-
 葡萄糖苷黄酮

羊毛固醇合酶、细胞分裂蛋白激酶 2、促分裂原活化蛋白激酶、3-磷
酸次黄嘌呤核苷酸依赖的蛋白激酶-1、胸苷酸激酶、甘氨酰肽 N-
14酰转移酶、成纤维细胞生长因子受体 2型、胰岛素受体、表皮生
长因子受体、酪氨酸激酶、肝细胞生长因子受体、抗利尿激素受体、
细胞核受体、原癌基因、磷蛋白样区域复合物、磷酸二酯酶
促分裂原活化蛋白激酶激酶 1、磷酸二酯酶

汉黄芩苷 羊毛固醇合酶、促分裂原活化蛋白激酶 8、3-磷酸次黄嘌呤核苷酸依
赖的蛋白激酶-1、腺苷酸环化酶、92 000 型胶原酶、-分泌酶、二
磷酸甲羟戊酸脱羧酶、血管紧张素转化酶、环氧化物水解酶 2、乙
酰胆碱酯酶、M-相诱导磷酸酶 1、胱门蛋白酶-1和 3、甘氨酰肽 N-
14酰转移酶、酪蛋白激酶链、表皮生长因子受体、转移生长因
子受体、肝细胞生长因子受体、谷氨酸[盐] 受体 5、抗利尿激素受
体、细胞核受体、青霉素结合蛋白、过氧化物酶体增生物激活受体、
3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶、磷蛋白样区域复合物、细胞
核受体共活化物 1、黏液素
焦磷酸法尼酯合成酶、细胞分裂蛋白激酶
2、丝氨酸苏氨酸蛋白磷酸酶、双特异性
促分裂原活化蛋白激酶激酶、促分裂原
活化蛋白激酶激酶激酶 4、胸苷酸激酶、
腺苷酸环化酶、DNA 拓扑异构酶、磷酸
二酯酶、磷脂酶 A2、正磷酸酯葡糖基转
移酶 ( 肌肉形式)、胰岛素受体、表皮生
长在子受体、酪氨酸激酶、ephrin recep-
tor、多药耐药蛋白
二氢黄芩苷 丝氨酸苏氨酸蛋白磷酸酶、促分裂原活化蛋白激酶激酶激酶 14、92
000 型胶原酶、-分泌酶、二磷酸甲羟戊酸脱羧酶、血管紧张素
转化酶、磷酸二酯酶、磷脂酶 A2、M-相诱导磷酸酶 1、细胞色素
P450、胰岛素样生长因子受体、肝细胞生长因子受体、转移生长因
子受体、肝细胞生长因子受体、转移生长因子受体、肝细胞生长因
子受体、谷氨酸[盐]受体、脂肪酸结合蛋白、过氧化物酶体增生物
激活受体、3-羟基- 3-甲基戊二酰辅酶 A 还原酶、母亲 DPP 同源物
9、黏液素
焦磷酸法尼酯合成酶、细胞分裂蛋白激酶
2、双特异性促分裂原活化蛋白激酶、促
分裂原活化蛋白激酶、胸苷酸激酶、腺苷
酸环化酶、-分泌酶、DNA 拓扑异构酶、
磷酸二酯酶、胰岛素受体、表皮生长因子
受体、酪氨酸激酶、eph rin receptor、多药
耐药蛋白
疾病、肥胖症、糖尿病及其并发症、肺结核、真菌性疾
病等 52种疾病可能具有治疗作用。除抗氧化作用
以外, 其余药理作用均能通过计算得到。黄酮苷元
类化合物只得到+ + 级靶标, 且比苷类化合物少。
苷元类化合物可用于治疗脑损伤、癌症、非特异性心
血管疾病、神经变性疾病、非特异性骨质疏松症、绝
经后综合症、缺氧缺血性脑病、勃起机能障碍、非特
异性 Crohns 病、胰岛素抵抗、肥胖症、血管损伤应
答、神经性疼痛、糖尿病及其并发症、非特异性痛经、
肝硬化、肾病综合征。其中,保护脑损伤、抗肿瘤、降
压、降低血脂水平、抗心律失常、增加脑组织血液供
给、保护神经细胞、利尿、保护内皮细胞作用与文献
报道相符。
文献报道黄芩黄酮类化合物及其苷的药理作用
共有 26种,苷元和苷类通过计算分别推测出其中的
9种和 25种,表明黄酮类化合物及其苷的虚拟评价
结果明显不同, 苷类化合物的结果更接近于文献报
道的作用。文献报道苷元与苷的临床作用并无太大
差别,表明这两类化合物体内作用有效性相当, 而药
物在体内的代谢是导致两类化合物体内药理作用与
虚拟评价存在差异的主要因素。
计算结果还发现文献未提到的黄酮苷元类化合
物所涉及到的疾病,包括失聪、肝硬化、肥胖症、勃起
机能障碍、非特异性骨质疏松症、非特异性痛经、肾
病综合征。黄酮苷类化合物包括血管发生、癫痫、青
光眼、局部缺血性肾损伤、血管损伤应答、阿尔茨海
默病、运动神经元疾病及其并发症、哮喘、皮肤病、肺
结核、寄生虫病、多器官衰竭。提示黄酮类化合物有
可能用于相应疾病的治疗,还需要实验上进一步的
研究和探索。
3  结论
  黄酮类化合物具有多成分、多靶点的作用特点,
并且广泛分布于中药中。本研究选择了黄芩中部分
黄酮类化合物比较系统地研究了其可能的作用, 计
算结果表明多个成分作用于一个靶标, 一个成分作
用于多个靶标的情况, 与中药的治病理念有类似的
1141中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
地方。从虚拟评价结果来看, 黄酮苷类化合物的结
果更接近于文献报道,表明药物在体内的代谢是导致
虚拟评价存在差异的主要因素,提示在可能的情况下
尽量考虑代谢的因素。尽管虚拟评价预测出的其他
作用还需要进一步的研究和探索,虚拟评价的技术对
中药复杂作用系统的研究显示了较大的实用性。
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苦荞麦黄酮对人食管癌细胞 EC9706 增殖的影响
闫斐艳,崔晓东, 李玉英,王转花*
(山西大学生物技术研究所 化学生物学和分子工程教育部重点实验室, 山西 太原  030006)
摘  要:目的  研究苦荞麦黄酮在体外对 EC9706 细胞增殖的影响。方法  M TT 法观察苦荞麦黄酮对 EC9706 细
胞的毒性,荧光染色法观察细胞核的改变, 流式细胞术观察细胞周期和细胞内活性氧水平, Western blott ing 分析凋
亡蛋白表达。结果  苦荞麦黄酮明显抑制 EC9706 细胞的增殖, 其抑制率与药物浓度和作用时间呈正相关。经
DAPI 染色,电镜观察细胞核,可见多个凋亡小体的形成。流式细胞仪检测发现, 苦荞麦黄酮使细胞发生 G2 / M 期
周期停滞,细胞内活性氧水平明显增加, 且呈浓度依赖效应。Western blot ting 分析表明,苦荞麦黄酮能上调细胞内
的促凋亡蛋白 Bax ,并下调抗凋亡蛋白 Bc-l 2 的表达量。结论  苦荞麦黄酮对人食管癌细胞株 EC9706 增殖具有
明显的抑制作用,使细胞发生周期阻滞, 并能通过调节活性氧水平及改变凋亡蛋白的表达量诱导其发生凋亡。
关键词:苦荞麦; 黄酮; 人食管癌细胞 EC9706; 细胞增殖
中图分类号: R286 91   文献标识码: A    文章编号: 0253-2670( 2010) 07-1142-04
  苦荞麦 Fagopy r um tatar icum ( L . ) Gaer tn.
属于双子叶蓼科荞麦属作物, 在我国种植广泛,是一
种药食两用植物 [ 1]。本草纲目记载苦荞麦能够:
降气宽肠,磨积滞, 清热毒风痛。现代研究结果表
明,苦荞麦具有防治心脑血管疾病、糖尿病,抗菌, 抗
炎,抗乙肝表面抗原等作用 [ 2]。近年来,苦荞麦的抗
癌作用也越来越为研究者所关注[ 3]。苦荞麦中含有
丰富的黄酮, 黄酮类化合物的抗肿瘤作用已成为人
们研究的热点之一, 其研究主要表现在对细胞的增
殖抑制、诱导凋亡、阻断周期和调控蛋白表达等方
面[ 4~ 6] 。前期研究初步表明, 苦荞麦黄酮可抑制白
血病细胞株 HL-60 的生长并诱导其凋亡[ 7]。本实
验拟研究苦荞麦黄酮在体外对人食管癌 EC9706 细
胞增殖的影响,为新一代抗肿瘤药物的研发提供实
1142 中草药  Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 41 卷第 7 期 2010 年 7 月
* 收稿日期: 2009- 10-28                     基金项目:国家自然科学基金资助项目 ( 30870525, 30671084) ; 山西省自然科学基金资助项目 ( 2007011077)作者简介:闫斐艳( 1983  ) ,女,山西临汾人,硕士研究生。研究方向:蛋白质化学与工程。
T el: ( 0351) 7019371  E-mail: yz2003529@ 163. com
* 通讯作者  王转花  T el: ( 0351) 7019371  E-mail: Zhw ang@ sxu . edu. cn