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藁本内酯脂质体制备工艺的研究
李志浩 ,李 　鹏 ,朱雪松 3 ① ,郑 　芳
(郧阳医学院附属东风医院 药剂部 ,湖北 十堰 　442008)
摘 　要 :目的 　研究藁本内酯脂质体最佳制备工艺及处方。方法 　采用乙醇注入法制备藁本内酯脂质体 ,以包封
率为评价指标 ,采用正交设计优化处方和制备工艺 ,高效液相色谱法测定其包封率。结果 　最佳工艺处方为 :藁本
内酯与卵磷脂的比例为 1 ∶10 ,卵磷脂与胆固醇的质量比为 2 ∶1 ,PBS 缓冲溶液 p H 为 715 ,制备温度为 35 ℃。结
论 　经优化得到的藁本内酯脂质体处方合理 ,工艺可行。
关键词 :藁本内酯 ;脂质体 ;制备工艺
中图分类号 :R28412 ;R286102 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2010) 0420564205
Research on preparation technology of ligustil ide liposomes
L I Zhi2hao , L I Peng , ZHU Xue2song , ZH EN G Fang
(Department of Pharmacy , Dongfeng General Hospital Affiliated to Yunyang Medical College , Shiyan 442008 , China)
Abstract : Objective 　To optimize t he prescription and preparation technclogy of ligustilide liposomes1
Methods Ligustilide liposomes were p repared by et hanol injection met hod1 The encap sulation efficiency was
taken as inspection target and t he preparation of liposomes was optimized by ort hogonal design1 H PL C was
used to measure t he encap sulation efficiency1 Results 　The best p rescription was ligustilide2lecit hin (1 ∶
10) , lecit hin2cholesterol (2 ∶1) , t he water p hosp hate buffer solution (p H 715) , t he hydration tempera2
t ure was 35 ℃1 Conclusion 　The optimized formulation of ligustilide is reasonable in p rescrip tion and prac2
ticable in technology1
Key words : ligustilide ; liposomes ; p reparation technology
　　川芎为伞形科植物川芎 L i g usticum chuanx2
ion g Hort1 的干燥根茎 ,具有补血、活血、止痛、润肠
之功效。现代药理学研究表明 ,川芎挥发油能够扩
张血管 ,改善微循环 ,增加血流量 ,在预防和治疗脑
梗死的脑缺血方面疗效显著高于低分子右旋糖
酐[1 ,2 ] 。藁本内酯 (ligustilide) 是川芎挥发油中最主
要的有效成分 ,研究发现藁本内酯对局部永久性脑
缺血损伤的大鼠有神经保护作用 ,可以抑制钙离子
内流和释放 ,从而诱导血管舒张 ,并能够抑制血管平
滑肌细胞增殖 ,从而预防和减轻动脉粥样硬化 ,是预
·465· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 4 期 2010 年 4 月
①收稿日期 :2009208211　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
作者简介 :李志浩 (1979 —) ,男 ,湖北武汉人 ,主管中药师 ,硕士 ,研究方向为中药材及其制剂质量控制的研究。
Tel : (0719) 8272348 　E2mail :lizhihaojack @1261com3 通讯作者　朱雪松　Tel : (0719) 8272347 　E2mail :dfpharmacy @1631com
防和治疗心脑血管疾病的有效药物[3 ] 。但由于藁本
内酯中的共轭双键极易受光、氧、酸、热等外界条件
的影响 ,发生氧化降解和异构化反应[4 ,5 ] ,进而影响
到川芎及其制剂的临床疗效。所以提高藁本内酯的
化学稳定性非常重要。国内外研究表明 ,脂质体的
脂质双分子层与生物膜有较大的相似性与组织相溶
性 ,易于被组织吸收 ,可在体内生物降解。脂质体包
裹不改变药物分子结构 ,可提高药物稳定性[6 ,7 ] 。
脂质体还具有优良的靶向性 ,对提高血脑屏障的通
透性有一定的作用[8 ] 。本实验采用乙醇注入法制备
藁本内酯脂质体 ,并用正交设计法优化处方和制备
工艺条件。
1 　仪器与试药
大豆卵磷脂 (药用 ,国药集团化学试剂有限公
司 ,批号 20080121) ;胆固醇 (天津光复精细化工研
究所 ,批号 20080523) ;藁本内酯对照品 ( Chroma2
Dex 公司 ,批号 443120120) ;藁本内酯 (自制 , HPL C
归一化法测定 ,质量分数为 72133 %) ;水为双蒸水 ;
其他试剂均为分析纯。
德国 Dionex —U3000 液相色谱仪 (德国 Dionex
公司 ,Dionex Chemeleon 色谱工作站 ,DAD 检测器) ,
SK5200 H 超声波清洗器 (上海科导超声仪器有限公
司) ; AEU —210 型电子分析天平 (011 mg ,日本岛
津) ; TG16 G型高速离心机 (盐城凯特实验仪器有限
公司) ;PHS —3D 型精密p H 计 (上海雷磁仪器厂) ;激
光散射粒径分析仪 (美国 Brookhaven Instruments 公
司) ;J EM1230 型透射电镜 (日本电子公司) 。
2 　方法与结果
211 　脂质体的制备方法的筛选[9 ]
21111 　乙醇注入法 :精密称取处方量的藁本内酯
5014 mg、卵磷脂 0151 g 和胆固醇 0126 g 于 100 mL
烧杯中 ,加入 20 mL 无水乙醇使之完全溶解。搅拌
下 ,用 5 号针头匀速注入 20 mL 温度为 35 ℃,p H
值为 715 的磷酸盐缓冲溶液中 ,恒温搅拌 2 h 以除
去乙醇 ,得脂质体混悬液 ,作为 1 号样品。
21112 　薄膜分散法 : 将处方量的藁本内酯 5013
mg、卵磷脂 20112 mg 和胆固醇 10112 mg 溶于适量
氯仿中 ,然后将该氯仿溶液在茄形瓶中旋转蒸发 ,直
至形成均匀的薄膜 ,再加入一定 p H 值的磷酸盐缓
冲液搅拌数分钟 ,再在一定温度的水浴中搅拌数小
时即得到脂质体 ,将制得脂质体冰水浴中用探头超
声 20 min 后 ,放置 2 h 使其充分水合即得脂质体混
悬液 ,4 ℃保存待用 ,作为 2 号样品。
21113 　逆相蒸发法 : 精密称取处方量的卵磷脂
10017mg 和胆固醇 4916mg 于茄形瓶中 ,加入 20
mL 乙醚使之溶解 ,30 ℃旋转蒸发至胶态 ,再加入
(4120 mg/ mL)藁本内酯无水乙醇溶液 5 mL ,继续
40 ℃旋转蒸发除去溶剂 ,使磷脂在瓶壁形成一层均
匀薄膜 ,加入 p H 618 的磷酸盐缓冲液 10 mL ,旋转
30 min ,放置 2 h 使其充分水合即得脂质体混悬液 ,
冰水浴条件下超声 10 min ,4 ℃保存待用 ,作为 3 号
样品。
21114 　乙醚注入法 :精密称取卵磷脂 10015 mg、胆
固醇 4819 mg 和藁本内酯 2117 mg 于棕色瓶中 ,加
入 20 mL 乙醚搅拌使之溶解 ,匀速注入 60 ℃p H
618 的磷酸盐缓冲液 10 mL ,继续搅拌 30 min ,
60 ℃水浴 60 min ,冰水浴条件下超声 10 min ,4 ℃
保存待用 ,作为 4 号样品。
212 　藁本内酯测定方法的建立
21211 　色谱条件[10] :ZORBAX2C18色谱柱 (250 mm ×
416 mm ,5 μm) ;流动相 :甲醇2乙腈2水 (34 ∶20 ∶
46) ;柱温 :30 ℃;检测波长 :274 nm ;体积流量 :110
mL/ min。
21212 　专属性试验 :取藁本内酯对照品适量 ,用流
动相溶解 ,制成 50μg/ mL 的藁本内酯对照品溶液 ,
另分别取空白脂质体和载药脂质体混悬液 1 mL 置
10 mL 量瓶中 ,015 % Triton2100 乙醇溶液超声 (功
率 300 W ,频率 50 k Hz) 15 min 进行消解 ,加流动相
至刻度 ,微孔滤膜滤过 ,得空白脂质体的破乳溶液和
载药脂质体的破乳溶液。分别吸取 10μL 注入液相
色谱仪 ,记录色谱图。另分别用流动相配制空白脂
质体和载药脂质体溶液 ,超声处理 (功率 300 W ,频
率 50 k Hz) 10 min ,滤过 (0145μm 微孔滤膜) ,分别
吸取 10μL 注入液相色谱仪 ,记录色谱图。通过比
较得出 ,藁本内酯在此条件下 13 min 左右出峰 ,载
药脂质体中藁本内酯达到基线分离 ,空白脂质体对
藁本内酯的测定无干扰 ,色谱图见图 1。
21213 　线性关系考察 :精密称取藁本内酯对照品
25127 mg ,置 25 mL 棕色量瓶中 ,加入流动相溶解
并稀释至刻度 ,摇匀。分别精密量取 011、012、013、
014、015、110、510 mL ,置 10 mL 棕色量瓶中 ,加流
动相稀释至刻度 ,摇匀。按上述色谱条件测定 ,以峰
面积 ( A ) 为纵坐标 ,质量浓度 ( C) 为横坐标 ,进行线
性回归 ,得回归方程 : A = 21564 1 C + 01005 4 , r =
01999 8 (线性范围 10111～50514μg/ mL) 。
21214 　精密度试验 :取藁本内酯对照品溶液 (浓度
50154μg/ mL) 10μL 注入液相色谱仪 ,测定藁本内 酯的峰面积 ,重复 5 次 ,记录峰面积 ,计算其 RSD 为
·565·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 4 期 2010 年 4 月
A2对照品　B2脂质体样品　C2空白阴性对照　12藁本内酯
A2reference substance 　B2liposomes 　C2blank negative cont rol 　12ligustilide
图 1 　HPLC色谱图
Fig11 　HPLC Chromatograms
1168 %。
21215 　稳定性试验 :取载药脂质体 ,制备供试品溶
液 ,按上述色谱条件 ,在 - 4 ℃条件下 ,在 0、1、2、3、
4、6 h 分别测定藁本内酯的峰面积 ,计算其 RSD 为
2129 % ,表明 6 h 内供试液稳定。
21216 　回收率试验 :取藁本内酯脂质体冻干粉 10
mg ,精密称量 ,置 10 mL 量瓶中 ,分别精密加入藁本
内酯对照品溶液 (质量浓度 1101 mg/ mL) 110、115、
210 mL ,015 % Triton2100 乙醇溶液 110 mL 超声 (功
率 300 W ,频率 50 k Hz) 15 min 进行消解 ,流动相定容
至刻度 ,微孔滤膜滤过 ,分别吸取 10μL 进样测定 ,结
果平均回收率为 9713 % ,RSD 为 1141 %( n = 9) 。
21217 　样品测定 :定量称取藁本内酯脂质体冻干粉
011 g ,用蒸馏水稀释至 10 mL ,精密吸取 1 mL 置
10 mL 量瓶中 ,加入 015 mL 015 % Triton2100 乙醇
溶液破乳后用流动相稀释至刻度。取 10μL 进样测
定 ,代入回归方程计算样品质量分数 (标示量) ,结果
见表 1。
213 　脂质体包封率的测定 :精密量取脂质体混悬液
10 mL ,于离心机中以 10 000 r/ min 离心 10 min ,取
上清液 1 mL 置 10 mL 量瓶中 ,用流动相稀释至刻
度 ,吸取 10μL 进样测定 ,计算游离藁本内酯的质量
浓度 ( C) 。藁本内酯脂质体混悬液体积为 V ,游离
藁本内酯的质量 W = C ×V ×稀释倍数 ,制备脂质体
时加入的藁本内酯的质量为 M ,包封率 = ( M - W ) /
M ×100 %。取上述 1～4 号样品溶液 ,测定包封率 ,
结果见表 1。
　　由此可知 ,乙醇注入法制备的藁本内酯脂质体包
封率最好 ,因此选择此法作为制备藁本内酯脂质体。
214 　脂质体处方及工艺优化
21411 　正交试验 :根据药物的性质、文献以及预试
验结果 ,以脂质体包封率为指标 ,选取对其有显著影
响的药物与卵磷脂质量比 ( A) 、卵磷脂与胆固醇质
量比 (B) 、缓冲液 p H 值 (C) 、水化温度 (D) 为考察因
素 ,设计 4 因素 3 水平的 L 9 (34 ) 正交试验对脂质体
的制备工艺进行优化。水平因素见表 2 ,试验结果
见表 3。
　　由直观分析可知 ,影响脂质体包封率的因素顺
序 为 : A > D > B > C , 优化的处方和工艺为
表 1 　不同方法制备藁本内酯脂质体的质量分数及包封率
测定结果
Table 1 　Determination of content and encapsulation
eff iciency of ligustilide liposomes prepared
by different methods
样品 质量分数 (标示量) / % 包封率/ %
1 9813 75183
2 9911 70162
3 9917 56171
4 10016 62134
表 2 　因素水平
Table 2 　Factors and levels
水平
因　素
A B C D/ ℃
1 1 ∶10 2 ∶1 615 35
2 1 ∶20 4 ∶1 710 45
3 1 ∶30 6 ∶1 715 55
表 3 　正交试验结果
Table 3 　Results of orthogonal test
试验号 A B C D 包封率/ %
1 1 1 1 1 75115
2 1 2 2 2 42135
3 1 3 3 3 85194
4 2 1 2 3 83113
5 2 2 3 1 40162
6 2 3 1 2 27147
7 3 1 3 2 36156
8 3 2 1 3 26134
9 3 3 2 1 32193
K1 2031 44 194184 1281 96 148170
K2 1511 22 109131 1581 41 106138
K3 951 83 146134 1631 12 195141
R 1071 61 85153 341 16 89103
·665· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 4 期 2010 年 4 月
A1B1 C3 D3 ,即药物与卵磷脂质量比为 1 ∶10 ,卵磷
脂与胆固醇的比例为 2 ∶1 ,缓冲液 p H 值为 715 ,水
化温度 55 ℃。由于藁本内酯纯品对温度极其敏感 ,
室温下极不稳定 ,因此综合考虑将水化温度调整为
35 ℃,以减少其氧化、降解等异构化反应。故最佳
处方及工艺为 :药物与卵磷脂质量比为 1 ∶10 ,卵磷
脂与胆固醇的比例为 2 ∶1 ,缓冲液 p H 值为 715 ,水
化温度 35 ℃。
21412 　验证试验 :根据上述筛选得到的最佳工艺 ,制
备 3 批脂质体样品 ,测定其包封率及载药量 ,结果见
表 4。3 次验证试验的结果基本一致 ,说明所确定的
优化工艺合理可行 ,稳定可靠 ,具有可操作和重现性。
表 4 　验证试验结果
Table 4 　Results of verif ication test
批 号 包封率/ %
090607 781 01
090611 751 24
090616 761 33
215 　藁本内酯脂质体的粒径、形态和电位测定 :取
藁本内酯脂质体混悬液适量 ,以透射电镜观察脂质
体的形态。可见脂质体呈典型单室 ,形态为类球形 ,
大小相近 ,分散较均匀 (图 2) 。用激光散射粒径分
析仪测得藁本内酯脂质体的平均粒径为 (413 ±017)
μm ,跨距为 21147 8。Z电位为 - 1918 mV。
图 2 　藁本内酯脂质体的电镜照片
Fig12 　Transmission electon microscopic photo
of ligustil ide liposomes
216 　透析法测定藁本内酯脂质体的释药特性 :精密
移取藁本内酯脂质体混悬液 510 mL ,装于透析袋
内 ,两端扎牢 ,绑在溶出仪搅拌桨上 ,按照《中国药
典》2005 年版规定的第三法测定释放度[11 ] 。释放介
质为含有 012 %十二烷基硫酸钠的人工胃液 (十二
烷基硫酸钠可增加藁本内酯的溶解度) 250 mL ,温
度为 (37 ±015) ℃,搅拌速度为 50 r/ min。定时取
样 3 mL ,并及时补充等温的相同体积空白介质。微
孔滤膜滤过后 ,进样测定峰面积 ,计算样品各时间点
藁本内酯累积释放量 ,并对时间做图 ,结果见图 3。
图 3 　藁本内酯脂质体累积释药曲线( n = 6)
Fig13 　Accumulation release cure of ligustilide
liposomes ( n = 6)
　　由图可见 ,藁本内酯脂质体在前 6 h 已经释放
了 60 %以上的药物。藁本内酯从脂质体中释放过
程分为两相 :在前 4 h 的释药速率快 ,释放量为
40 % ,为快速释放相。4 h 以后释药速率变缓 ,为慢
速释放相。4 h 以后的慢速释放相说明藁本内酯脂
质体具有缓释作用。药物在人工胃液中释放过程可
分为两个阶段 :前期较快的释药速率可能是部分吸
附或未包封的药物可迅速溶解和扩散的药物释放行
为 ,后期药物释放主要是包封于脂质体内的药物释
放 ,表现为持续、缓慢的释放行为。
　　为了更确切的研究藁本内酯脂质体的释药规
律 ,本实验选用释药 1 h 后 ,按零级、一级、Higuchi
方程、Weibull 分布函数和对数正态分布函数进行
曲线拟合 ,拟合结果和相关系数见表 5。
表 5 　释放曲线拟合结果
Table 5 　Fitting results of release curve
释药规律 　　　　方 　程 相关系数
零级方程 Q = 01012 88 t + 01049 4 01873 4
一级方程 ln (1 - Q) = - 01 041 9 t - 01 547 1 01907 1
Higuchi 方程 Q = 01115 6 t1/ 2 + 01 251 2 01921 8
Weibull 分布函数 lnln (1/ (1 - Q) ) = 01487 3ln t - 11 094 01970 4
对数正态分布函数 Q = 01138 4ln t + 01 334 6 01983 6
　　为增加藁本内酯在空白循环液中的溶解度 ,比
较考察了药物在聚山梨醇甲酯、十二烷基硫酸钠、
F68、聚氧乙烯蓖麻油中的溶解度 ,结果十二烷基硫
酸钠较其他增溶剂更大地增加了药物的溶解度。藁
本内酯脂质体的体外释放规律以对数正态分布拟合
最好。
3 　讨论
311 　关于如何提高藁本内酯的稳定性国内外报道
较少 ,其中一篇寻找出适宜的稳定剂提高藁本内酯
在制剂中的稳定性[ 12 ] ,另一篇采用β2环糊精包合后
考察其稳定性[ 13 ] 。本实验从藁本内酯的药理学角
度出发 ,采用脂质体作为载体 ,研究了最佳的制备工
艺 ,使药物能更多的到达心、脑等靶器官 ,为更好的
·765·中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 4 期 2010 年 4 月
发挥其治疗心脑血管疾病方面提供一个较为可行的
方法。
312 　藁本内酯的水溶性较低 ,本实验采用乙醇注入
法 ,适用于水溶性低的药物 ,且所用设备简单 ,易于
操作 ,重现性好 ,制备的脂质体小而均匀 ,包封率高。
由于藁本内酯不稳定 ,所有操作均在暗室中进行 ,试
验中使用棕色容器 ,且避免高温。
313 　包封率测定方法有凝胶过滤法、透析法、超速
离心法及超滤法。凝胶过滤法消耗时间长 ,且不易
控制流速 ;采用透析法时 ,药物几乎透析不出来 ,耗
时长。超速离心法相对简单、快速、易行 ,因此本实
验选择超速离心法测定包封率。在测定中 ,离心速
度要尽可能高 ,且要控制温度在室温范围内 ,转速太
低难将小颗粒的脂质体分离开 ,温度高易使脂质体
破碎而影响包封率的测定。
314 　对于脂溶性药物 ,采用乙醇注入法制备脂质体
通常能有较高的包封率 ,但由表 2 可知实验所得脂
质体并为达到预期结果 (包封率 80 %以上) ,藁本内
酯脂质体的包封率偏低 ,可能是由于藁本内酯药物
性质所决定的。一般脂溶性特别好或水溶性特别
好 ,即 lg P < - 013 或 lg P > 415 的药物可被包封成
具有较高包封率的脂质体[14 ] 。本课题组将进一步
进行研究进行处方及工艺的改进 ,以期能进一步提
高其包封率。
315 　对于藁本内酯脂质体的稳定性、干燥方法等考
察 ,正在进一步试验研究。
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响应面法优选新疆紫草总萘醌的匀浆提取工艺研究
杨 　磊 ,刘婷婷 ,卫 　蔚 ,王 　化 ,祖元刚 3 ①
(东北林业大学 森林植物生态学教育部重点实验室 ,黑龙江 哈尔滨 150040)
摘 　要 :目的 　研究适合以新疆紫草为原料提取萘醌类化合物的方法 ,并对其提取方法工艺条件进行了优化。方
法　考察了匀浆提取时间、乙醇体积分数、料液比和提取次数等因素对提取工艺的影响 ,并在单因素试验基础上 ,
根据中心组合试验设计原理采用 3 因素、3 水平的响应面分析法进行工艺优化。结果 　得到提取过程优化的工艺
条件 :提取时间为 3199 min ,料液比 1 ∶9199 ,乙醇体积分数 8012 % ,紫草总萘醌的实际得率可达 0175 % ,质量分数
为 30133 % ,提取次数为 2 次 ,回收率可达 81 %。结论 　采用匀浆法从新疆紫草中提取萘醌类化合物 ,有效地避免
了紫草素损失 ,并具有提取速度快、温度低、能耗低的特点 ,适合紫草素萘醌类化合物的大规模生产。
关键词 :新疆紫草 ;萘醌 ;匀浆提取 ;响应面法
中图分类号 :R28412 　　　文献标识码 :A 　　　文章编号 :025322670 (2010) 0420568206
·865· 中草药　Chinese Traditional and Herbal Drugs 　第 41 卷第 4 期 2010 年 4 月
①收稿日期 :2009208213　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
基金项目 :科技部中德国际合作项目 (CHN02/ 329)
作者简介 :杨　磊 (1964 —) ,男 ,副教授 ,博士 ,研究方向为植物化学和植物药。Tel : (0451) 82192392 　E2mail : yanglei nefu @1261com3 通讯作者　祖元刚　E2mail :zygorl @1261com