全 文 ：均匀设计法优选祛斑凝胶剂基质处方
郭红叶，闫小平，伊博文，郑蕊，匡颖
（中国中医科学院 西苑医院，北京 １０００９１）
［摘要］　目的：优选祛斑凝胶剂基质处方。方法：采用Ｕ６（６
２×３）均匀设计法，以凝胶剂的流变学参数（在室温下的黏度
和屈服值、在体表温度下的黏度和屈服值、触变性）为指标，优化凝胶剂成型处方。结果：祛斑凝胶剂基质最佳处方为卡波姆
９４０１０ｇ，甘油５ｍＬ，ｐＨ５～６。结论：通过建立凝胶基质质量与凝胶流体学参数回归模型，能直接反应各因素影响作用，为凝
胶基质处方的筛选能提供一定的参考依据，采用该方法制备的祛斑凝胶剂均匀细腻，黏度适中，触变性良好。
［关键词］　均匀设计法；祛斑凝胶剂；流变学；基质处方
［收稿日期］　２０１３０５２７
［基金项目］　中国中医科学院优势病种项目（ＣＡＣＭＳ０８Ｙ００３４）
［通信作者］　闫小平，主要从事中药制剂与质量标准研究，Ｔｅｌ：
（０１０）６２８６９８１３，Ｅｍａｉｌ：ｙａｎｘｉａｏｐｉｎｇ１９５４＠１２６ｃｏｍ
［作者简介］　郭红叶，硕士研究生，Ｔｅｌ：（０１０）６２８３５４２３，Ｅｍａｉｌ：ｇｕｏ
ｈｏｎｇｙｅｚｒ＠１６３ｃｏｍ
　　祛斑凝胶剂是由当归、人参、白僵蚕等５味中药
组成，含有机酸、黄酮、皂苷、蛋白质和微量元素等多
种成分，具有活血化瘀、通经活络、美白消斑等功效，
临床主要用于治疗黄褐斑［１２］。凝胶剂为透明的半
固体制剂，质地均匀细腻，附着性强，释药快，对皮肤
和黏膜无刺激性，适合皮肤局部外用［３］。在传统凝
胶基质质量评价中，主要根据凝胶的外观、涂展性及
稳定性实验等进行主观评分，其中主观因素对实验
结果干扰严重，不能准确客观反应凝胶基质的质量，
本实验依据凝胶流体学性质对凝胶基质质量进行综
合评价，同时用均匀设计法进行回归分析建立凝胶
基质质量与凝胶流体学参数相关函数关系，能定量
准确反应出各因素对凝胶质量的影响程度，为凝胶
基质处方合理筛选提供一定的客观依据。
１　材料
ＮＤＪ８Ｓ数字式黏度计（上海舜宇恒平科学仪器
有限公司）；ＰＨＳ２ＣｐＨ酸度计（上海康仪仪器有限
公司）；ＬＡＢＯＲＯＴＡ４０００旋转蒸发仪（Ｈｅｉｄｏｌｐｈ）；
ＪＡ３１００２电子天平（上海天平仪器厂）；ＤＺＫＷ型电
子恒温水浴锅（余姚市亚星仪表有限公司）。
卡波姆９４０（北京奥利化学试剂有限公司）；三
乙醇胺（广东汕头市西陇化工厂）；甘油（浙江遂昌
惠康药业有限公司）；医用酒精（北京市志伟达工贸
有限公司）。
２　方法与结果
２１　祛斑凝胶剂浸膏的制备
取处方量的当归和人参，加８倍量８０％乙醇，
回流提取３次，每次２ｈ；药渣与处方中其他药物合
并，加１０倍量水，提取３次，每次２ｈ，合并２批提取
液，过滤，所得滤液减压浓缩至深褐色、稠厚状流浸
膏样，备用。
２２　凝胶基质的制备
取处方量的卡波姆９４０，撒入适量蒸馏水表面，
放置过夜溶胀，备用。
２３　祛斑凝胶剂的制备
取２１项下的流浸膏 ２５ｇ，加入 １ｇ卡波姆
９４０制成的２２项下基质中，加入处方量的甘油，滴
加适量的三乙醇胺调节 ｐＨ５～６，加蒸馏水至１００
ｇ，搅匀，即得。
２４　祛斑凝胶剂基质处方优化
２４１　均匀试验设计　依据单因素试验及文献研
究结果［４６］，按Ｕ６（６
２×３）均匀试验表设计试验［７］，
考察卡波姆９４０用量、甘油用量及ｐＨ对基质处方评
价指标的影响，因素水平表见表１，实验结果见表２。
２４２　评价指标与测定方法［８］　黏度测定：用
ＮＤＪ８Ｓ数字式黏度计测定各基质处方的黏度。
触变性测定：用 ＮＤＪ８Ｓ数字式黏度计，分别绘
制不同转速下剪切应力的上升曲线和下降曲线，下
降曲线与上升曲线相比向左移动，见图１。通过流
变学曲线确定流体性质，并用 Ｏｒｉｇｉｎ８０绘图软件
计算滞后环（上升和下降曲线之间所夹区域）面积，
即为触变性。
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第３８卷第２３期
２０１３年１２月
　　　　　　 　 　 　 　 　 　　　　 　 　 　 　
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表１　祛斑凝胶剂基质处方优化因素与水平表
Ｔａｂｌｅ１　Ｔｈｅｆａｃｔｏｒｓａｎｄｌｅｖｅｌｓｏｆｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ
水平
Ａ
卡波姆９４０
／ｇ
Ｂ
甘油
／ｇ
Ｃ
ｐＨ
１ ０３ ２ ５～６
２ ０４ ５ ６～７
３ ０５ ８ ７～８
４ ０６ １０ －
５ ０８ １５ －
６ １０ ２０ －
　　屈服值的测定：将绘制的流变学曲线的上升曲
线外推延伸与纵轴相交，取相交的应变力值为屈
服值。
综合评分计算方法：设定各项流变学指标对凝
胶基质质量评价的重要性相同，对各项指标赋予相
同的权重，权重系数均为０２。综合评分＝（室温黏
度×０２／２２６０００）＋（体表黏度 ×０２／１５１２００）＋
（触变性 ×０２／１６３２６０）＋（室温屈服值 ×０２／
７５０００）＋（体表屈服值×０２／８７７３６）。
２４３　祛斑凝胶剂处方参数的优化　以综合评分
　　
表２　祛斑凝胶剂基质处方优化均匀试验（ｎ＝３）
Ｔａｂｌｅ２　Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｓｏｆｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ（ｎ＝３）
Ｎｏ 室温黏度／ｍＰａ·ｓ 室温屈服值／Ｐａ 体表黏度／ｍＰａ·ｓ 体表屈服值／Ｐａ 触变性 综合评分
１ ３２８００ １６２００ １９２００ １０６０５ ３０１５０ ０１９
２ ６１２００ ４０８００ ４７２００ ２９５４６ ２６１００ ０３５
３ １７００００ ７５０００ １５１２００ ８４３４７ ３９５１０ ０８３
４ ５６０００ １９１７３ １４８００ １０５７２ １６２０ ０１５
５ ２２６０００ ４９８３１ ４１２００ １７９１７ １３０５０ ０４６
６ １０６８００ ３４１５７ １２２０００ ８７７３６ ９３４９２ ０７５
图１　测定样品的流变学曲线
Ｆｉｇ１　Ｔｈｅｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｃｕｒｖｅｏｆｓａｍｐｌｅ
Ｙ为效应评价指标，采用 ＳＰＳＳ２００软件对各因素
水平进行多元线性回归拟合。根据回归方程及各回
归系数的显著性检验，得到最优回归方程 Ｙ＝
１０１０Ｘ１－００２３Ｘ２（Ｘ１为卡波姆用量，Ｘ２为 ｐＨ）；在
置信区９５％时，Ｒ２＝０９９４，方差分析结果见表３。
由方差分析可知，Ａ，Ｃ对凝胶剂基质质量有显
著性影响，而Ｂ无显著性影响。即卡波姆的用量与
凝胶基质质量成正相关，ｐＨ的大小与凝胶基质质量
呈负相关，甘油的用量对凝胶基质质量无显著性影
响，根据文献研究［９］，甘油的常用量为５％ ～１０％，
　　表３　祛斑凝胶剂处方参数优化的方差分析
Ｔａｂｌｅ３　Ｔｈｅｒｅｓｕｌｔｏｆｖａｒｉａｎｃｅａｎａｌｙｓｉｓ
方差来源 偏差平方和 自由度 均方差 Ｆ Ｐ
回归ＳＲ １６３５ ２ ０８１７ ３４７９２１ ００００
残差ＳＥ ０００９ ４ ０００２ － －
总计ＳＴ １６４４ ６ － － －
结合回归方程求解及均匀试验中最高评分组合，确
定祛斑凝胶剂优化基质处方为 Ａ６Ｂ２Ｃ１，即卡波姆
９４０１０ｇ，甘油５ｍＬ，ｐＨ５～６。
２４４　验证试验　按优选处方的比例进行３批样
品的验证试验，结果表明，所确定的优选处方配比适
宜，重复性较好。表明该基质处方合理、稳定可行，
结果见表４。
３　讨论
本实验采用凝胶流体学性质对凝胶影响因素进
行客观准确评分，排除了主观评分的干扰，同时建立
了凝胶基质质量与流体学参数相关关系函数，通过
回归函数，根据外用凝胶剂的质量要求，在一定的
ｐＨ范围内可预测卡波姆的用量，并且利用均匀设计
法筛选机制处方能以较少的试验次数在更多试验水
平下对中药外用剂型处方进行优化。利用本方法获
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第３８卷第２３期
２０１３年１２月
　　　　　　 　 　 　 　 　 　　　　 　 　 　 　
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　　表４　祛斑凝胶剂优选工艺的验证试验
Ｔａｂｌｅ４　Ｔｈｅｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｔｅｓｔｏｆｏｐｔｉｍｉｚｅｄｆｏｒｍｕｌａ
批号 室温黏度／ｍＰａ·ｓ 室温屈服值／Ｐａ 体表黏度／ｍＰａ·ｓ 体表屈服值／Ｐａ 触变性
２０１３０５１７ ８５２００ ８４４７３ ７８０００ ９１８４８ １３６３５
２０１３０５１８ ８７６００ ８５９５７ ７９６００ ９２１２１ １３２０３
２０１３０５１９ ８７２００ ８３３０７ ７８８００ ９１００１ １３８６０
得的祛斑凝胶剂外观细腻，黏度适中，触变性良好。
通过数学模型的建立来更好的预测和控制处方的组
成，为进一步研究中药外用制剂处方的筛选提供了
合理的参考。
［参考文献］
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南京：南京中医药大学，２０１１
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［４］　陈映红，刘荣复方血竭凝胶基质成型工艺分析［Ｊ］临床合
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［５］　宫莉萍，赵怀清老鹳草凝胶剂制备工艺［Ｊ］中国实验方剂
学杂志，２０１１，１７（２４）：１９
［６］　王志钢，王艳姣，李慧，等 丹葛明目即型凝胶的制备研究
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［８］　郑俊民 经皮给药新剂型［Ｍ］北京：人民卫生出版社，
２００６：４１３
［９］　张兆旺中药制剂学［Ｍ］２版．北京：中国中医药出版社，
２００７：２６８
ＯｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｆｏｒｍｕｌａｓｏｆＱｕｂａｎｇｅｌｂｙｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ
ＧＵＯＨｏｎｇｙｅ，ＹＡＮＸｉａｏｐｉｎｇ，ＹＩＢｏｗｅｎ，ＺＨＥＮＧＲｕｉ，ＫＵＡＮＧＹｉｎｇ
（ＸｉｙｕａｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＣｈｉｎａＡｃａｄｅｍｙｏｆＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００９１，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ＴｏｏｐｔｉｍｉｚｅｆｏｒｍｕｌａｓｏｆＱｕｂａｎｇｅｌＭｅｔｈｏｄ：ＴｈｅＵ６（６
２×３）ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎｗａｓａｄｏｐｔｅｄｔｏｏｐｔｉｍｉｚｅ
ｇｅｌｆｏｒｍｕｌａｓ，ｗｉｔｈｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓ，ｓｕｃｈａｓｖｉｓｃｏｓｉｔｙａｎｄｙｉｅｌｄｖａｌｕｅｉｎｒｏｏｍｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ，ｖｉｓｃｏｓｉｔｙａｎｄｙｉｅｌｄｖａｌｕｅｉｎａｖｅｒａｇｅ
ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅｏｆｓｋｉｎ，ｔｈｉｘｌｏｔｒｏｐｙＲｅｓｕｌｔ：Ｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｐｒｏｐｏｒｔｉｏｎｏｆｍａｔｒｉｘｗａｓｍａｄｅｏｆ１．０ｇｃａｒｂｏｍｅｒ９４０，５ｍＬｇｌｙｃｅｒｉｎａｎｄｐＨ
ｖａｌｕｅ５６．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎｍｏｄｅｌｆｏｒｇｅｌｍａｔｒｉｘｑｕａｌｉｔｙａｎｄｇｅｌｒｈｅｏｌｏｇｉｃａｌｐａｒａｍｅｔｅｒｓｗａｓｅｓｔａｂｌｉｓｈｅｄｔｏｄｉｒｅｃｔｌｙｒｅｆｌｅｃｔｔｈｅ
ｉｍｐａｃｔｉｎｇｅｆｅｃｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｆａｃｔｏｒｓ，ａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｃｅｒｔａｉｎｐｒｅｆｅｒｅｎｃｅｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｓｃｒｅｅｎｉｎｇｏｆｇｅｌｍａｔｒｉｘｆｏｒｍｕｌａｓＱｕｂａｎｇｅｌｐｒｅｐａｒｅｄｂｙ
ｔｈｅｍｅｔｈｏｄｗａｓｅｖｅｎｌｙｄｉｓｔｒｉｂｕｔｅｄ，ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙｖｉｓｃｏｕｓａｎｄｈｉｇｈｌｙｔｈｉｘｏｔｒｏｐｉｃ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ；Ｑｕｂａｎｇｅｌ；ｒｈｅｏｌｏｇｙ；ｍａｔｒｉｘｆｏｒｍｕｌａ
ｄｏｉ：１０．４２６８／ｃｊｃｍｍ２０１３２３１７
［责任编辑　曹阳阳］
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