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Application of kidney-nourishing herbal medicine for treating hypertension

补肾方药治疗高血压病的研究进展



全 文 :补肾方药治疗高血压病的研究进展
杨晓忱,熊兴江,王阶
(中国中医科学院 广安门医院,北京 100053)
[摘要] 近年来,高血压病的中医学病机规律已发生了很大变化,肾虚已成为现代病机关键,是当前中医治疗高血压病
面临的新问题,临床运用补肾方药治疗高血压病已成为是中医药治疗高血压的创新策略。该文系统回顾了补肾单味药、复方
以及中成药治疗高血压病的临床及实验研究现状,以期为补肾方药治疗高血压病提供科学依据。
[关键词] 高血压;补肾方药;中医药治疗
[收稿日期] 20130507
[基金项目] 国家自然科学基金项目(90209011)
[通信作者] 王阶,教授,Tel:(010)88001817,Email:wangjie0103
@126com
  高血压病是最常见的心血管疾病之一,同时也是诸多
心、脑、肾血管疾病如冠心病、脑出血及肾损害等的主要危险
因素,具有较高的发病率和致残率,已成为全球范围内的重
大公共卫生问题。如何更合理有效地控制血压,减少高血压
相关危险因素及其对心、脑、肾等靶器官的损害是目前防治
高血压病的研究热点。近年来,临床运用补肾方药治疗高血
压病已成为是中医药治疗高血压的创新策略,已受到广泛重
视[13]。课题组在20余年临床实践基础上,重读经典,结合
医圣张仲景等古今中医学大家的相关论述,通过对历代文献
的系统梳理和中医基础理论的深入挖掘,以经典名方为切入
点,探索高血压病的防治规律,临床运用补肾降压的新策略,
提高了中医药防治高血压病的疗效[45]。本文旨在回顾当前
补肾方药在高血压病临床治疗及实验研究中的运用,为中药
降压提供借鉴。
1 肾虚与高血压病
高血压病在中医学中属“眩晕”、“头痛”等范畴,最早见
于《黄帝内经》,称之为“眩冒”。主要病因为情志不遂、饮食
不节、年高肾亏、病后体虚等,病变脏腑与肝、脾、肾三脏相
关。由于现代临床对高血压疾病的早期诊断及早期干预,使
升高的血压被迅速控制,直接改变了高血压病的自然进程。
高血压病的中医学病机演变规律已发生了很大变化,既往认
为以平肝为主的治则治法,在高血压病临床治疗中已有一定
的局限性。肾虚已成为现代病机关键。针对高血压病相关
病理机制,国内开展了许多中医药对高血压肾虚证的临床与
实验研究,初步揭示了高血压肾虚证的病因病机、证候分布
特征以及常见方药证治规律。有学者对1083例高血压患者
进行的证候学研究发现,高血压诸证候与肾密切相关的阴虚
阳亢和肝肾阴虚证候分别占156%,139%[6]。而另一原
发性高血压患者的体质特点研究同样证实,通过系统聚类后
的原发性高血压患者体质主要表现为肾精亏虚、郁滞、阴虚
内热、虚寒和气虚等5种类型特点,除郁滞外,4种与肾气功
能下降有关[7]。目前已有多项研究表明,高血压病以中医肾
虚证表现较为突出,运用补肾中药治疗高血压可有效地控制
血压、预防靶器官损害。
2 补肾单味药物治疗高血压病的研究
高血压病发病机制与遗传因素、环境因素及获得性因素
密切相关。三者之间的相互作用引起交感神经系统(SNS)
活性增高、肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)激活,以及
水钠潴留等,从而导致血管功能障碍,血压升高,甚至增加心
血管病风险[89]。治疗高血压病的常用单味补肾中药包括杜
仲、桑寄生、刺五加、牛膝等。补肾中药在改善患者肾虚症状
的同时,还可有效降低血压。
21 杜仲 杜仲是药用杜仲科植物杜仲 Eucommiaulmoides
Oliver的干燥树皮,性温、味甘、微辛,入肝、肾经。具补肝肾、
强筋骨、安胎等功效。现代药理学研究表明杜仲具有良好的
降血压作用,杜仲浸提物可使正常大鼠的血压降低。国内研
究证实,杜仲皮煎剂能不同程度降低大鼠的全血黏度、红细
胞聚集指数、红细胞聚集程度,改善血液黏度,有利于高血压
病的治疗。另有研究表明,杜仲提取物能明显扩张小鼠耳廓
毛细血管的口径,改善毛细血管网循环,使血流加快,推测杜
仲除补肾作用外,还可能具有类似活血化瘀的作用,这为杜
仲降压药物的进一步开发利用提供了新的思路[10]。临床运
用生杜仲7~15g,开水浸泡代茶饮治疗16名高血压患者,
治疗3个月后,显效率为6875%,且舒张压降压明显[11]。
22 桑寄生 桑寄生是药用桑寄生科常绿小灌木植物桑寄
生LoranthusparasiticusMer的带叶茎枝,性平、味苦、甘,入
肝、肾经。具有补肝肾,强筋骨,益血安胎之功效。现代药理
学表明其水浸出液、乙醇水浸出液、30%乙醇浸出液,均有
降低麻醉动物血压的作用,维持时间较长,切断迷走神经或
注射阿托品并不能完全消除其降压作用,提示其可能通过降
低交感神经及血管运动中枢兴奋性而降压。临床中除配方
使用,亦可单独30g泡水代茶长期饮用,临床治疗原发性高
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血压I级患者65例,效果良好[12]。
23 刺五加 刺五加是药用五加科植物刺五加 Radixet
CaulisAcanthopanacisSenticosi的干燥根及根茎或茎,性温、
味辛、微苦,具有益气健脾,补肾安神之功效。研究观察[13]
刺五加注射液对血液流变学的影响及对临床症状缓解,初步
证实刺五加注射液对高血压微循环障碍的治疗作用。刺五
加注射液治疗后红细胞变形指标改善,全血黏度下降,并且
头晕、乏力、失眠、健忘等症状明显缓解。
24 牛膝 牛膝是药用苋科植物牛膝AchyranthisBidentatae
Radix的干燥根。味甘微酸,性微温,原为补益之品,而善引
气血下注,具有引药下行之功效。近现代名医张锡纯重用牛
膝引上部之血下行,认为此药为治脑引血下行之主药。现代
临床研究[14]重用川牛膝治疗肝气上逆型高血压病,降压取
得满意疗效。但目前针对牛膝降低血压的机制研究尚未明
确,有学者发现川牛膝水煎液在降低自发性高血压大鼠(
SHR)血压的同时,可不同程度地减轻左心室肥厚,改善心肌
重构,减轻靶器官损害[15]。
3 补肾复方及中成药治疗高血压病的研究
31 六味地黄丸 六味地黄丸为宋代钱乙《小儿药证直诀》
方,由熟地、山药、山萸肉、丹皮、茯苓、泽泻等6味中药组成,
具有滋阴补肾功能,是治疗肾阴不足的经典名方。临床运用
六味地黄丸治疗 126例原发性高血压患者,总有效率为
950%。研究还发现六味地黄丸对不同高血压分期、中医不
同分型治疗效果不同,原发性高血压Ⅰ,Ⅱ期疗效相近,Ⅲ期
疗效较Ⅰ,Ⅱ期差;肝阳上亢型、肝肾不足型的疗效相近,而
阴阳两虚型疗效则较前两型差[16]。另有研究采用随机对照
方法,将136例高血压患者分为治疗组70例(口服六味地黄
丸、西拉普利)和对照组66例(单服西拉普利),观察8周。
在治疗前后分别检测患者血压及肾功能等指标。结果表明,
治疗组在降低血压及 BUN,Cr,mAlb,ET,NO水平方面均
明显优于对照组,六味地黄丸配合西药从不同程度上延缓或
逆转了老年性高血压患者的肾损害,降压的同时对老年性高
血压患者具有多重性肾保护作用,并逆转心血管危险因
素[17]。针对六味地黄丸治疗原发性高血压病,我们对其临
床疗效进行了系统评价及 Meta分析。通过检索 Cochrane,
Pubmed,CNKI等数据库已发表中、英文文献。纳入六味地
黄丸或六味地黄丸加常规西药与常规西药比较治疗原发性
高血压的随机对照试验。结果共纳入6篇随机对照试验555
例原发性高血压患者符合纳入标准,结果表明六味地黄丸具
有明显的降压作用,与西药联合降压的同时,可保护靶器官、
逆转危险因素[18]。
32 杞菊地黄丸 杞菊地黄丸是由六味地黄丸加枸杞、菊
花,具有补肾作用,滋养肝脏作用,临床常单独应用或与西药
合用治疗原发性高血压病。临床运用杞菊地黄丸加味方治
疗高血压病阴虚阳亢型患者60例,并与ACEI类药物卡托普
利相比较,结果表明杞菊地黄丸加味方在降低血压方面与卡
托普利相似,而且降低血脂方面明显优于卡托普利,在平稳
地降压的同时还可以改善和消除临床症状,改善血液黏度,
预防高血压的并发症[19]。此外,杞菊地黄丸也与 CCB类及
β受体阻断剂类药物合用,降压效果同样优于单用西药,尤
其是在缓解症状及靶器官保护方面疗效显著[2021]。笔者对
杞菊地黄丸治疗原发性高血压病临床疗效进行了系统评价
及Meta分析。纳入杞菊地黄丸单用或加常规西药与常规西
药对比治疗原发性高血压的随机对照试验10篇,共1024例
原发性高血压患者,结果表明杞菊地黄丸与西药常规治疗联
合用药可明显降低原发性高血压患者血压且不良反应少。
可显著降低血脂水平、血管紧张素Ⅱ及内皮素水平,具有保
护内皮功能,改善动脉粥样硬化等作用。
33 金匮肾气丸 金匮肾气丸以六味地黄丸为基础滋补肝
肾之阴,又配以肉桂、附子温补肾中阳气,以达到“益火之源,
以消阴翳”的目的。临床运用金匮肾气丸治疗慢性高血压病
同样取得较好疗效。高血压的治疗目前不仅限于降压,更重
要的是保护靶器官。研究观察金匮肾气丸联合依那普利治
疗73例原发性高血压病患者,结果表明其降压的同时不增
加肾功能损害,还能够明显减少尿微量白蛋白含量,保护肾
功能,其机制可能与改善肾脏血流动力学有关,具体机制有
待进一步研究[22]。
34 补肾益心片 中成药补肾益心片由淫羊藿、车前子组
成。该药在降压同时,还可改善左室舒张功能、及勃起功能
障碍。现代药理研究表明[23]补肾益心片能降低肾性高血压
大鼠血压,促进NO合成,降低血小板聚集率,并且具有较缓
和的利尿作用,能显著降低心、脑、肾靶器官的损害。研究还
表明[24],补肾益心片对肾血管性高血压大鼠血浆过氧化脂
质及性激素有一定影响,补肾益心片降低血压的同时,可改
善高血压大鼠睾酮与雌二醇的失调。临床采用单盲、随机、
对照方法,研究I,Ⅱ期高血压病患者120例,结果表明补肾
益心片降低血压的同时能改善左室舒张功能,症状疗效优于
尼群地平,并且不良反应少。其主要降压机制可能与增强抗
自由基酶系统、减轻自由基对血管内皮损伤有关[25]。补肾
益心片还对男性高血压病患者勃起功能障碍(ED)具有一定
疗效,研究将54例男性高血压ED患者按2∶1随机分成治疗
组和对照组。2组都参照HOT研究方案进行基础降压治疗,
治疗组加用补肾益心片,结果表明补肾益心片能明显改善患
者勃起功能,总有效率为9166%,优于对照组的5556%,疗
效确切[26]。
35 降压益肾颗粒剂 同样衍生于补肾名方六味地黄汤的
中药复方降压益肾颗粒剂,由鬼针草、制首乌、山萸肉、玄参、
泽泻、粉防己组成。与补肾益心片研究不同,降压益肾颗粒
研究[27]采用自发性高血压大鼠(SHR)模型,观察其对 SHR
血清、肾脏和心肌组织中NO及一氧化氮合酶(NOS)水平的
影响,研究发现治疗组与空白对照组相比血清、肾脏和心肌
组织中NO浓度显著升高,提示降压益肾颗粒可促进 NO生
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成和释放。临床研究发现其对原发生高血压病Ⅰ期、Ⅱ期患
者降压、降脂的同时,还具有改善血尿免疫球蛋白 G(IgG)、
免疫球蛋白 M(IgM),β2MG、微量白蛋白(mAlb)等保护肾
脏的作用[28]。
36 复方桑寄生钩藤颗粒 复方桑寄生钩藤颗粒由桑寄
生、钩藤组成。研究发现[29]复方桑寄生钩藤颗粒对高血脂
模型大鼠(HLR)血压、血脂均有一定的影响。实验选用40
只高血脂模型大鼠根据给药剂量分为高、中剂量组、空白对
照组和阳性对照组(给予利血平),每组10只。各组给予相
应药物灌胃2周后,颈动脉插管法测定血压值,采血测定各
组血清中的总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇水平。
结果表明复方桑寄生钩藤颗粒高、中剂量组与空白对照组比
较,收缩压值显著降低,总胆固醇、甘油三酯水平显著降低,
高密度脂蛋白胆固醇水平显著升高,证实复方桑寄生钩藤颗
粒对高血脂模型大鼠有明显的调脂、降压作用。
4 述评与展望
本文通过系统回顾补肾方药在高血压病的运用,发现补
肾复方如六味地黄丸、杞菊地黄丸、补肾益心片、降压益肾颗
粒、金匮肾气丸、复方桑寄生钩藤颗粒、首乌降压胶囊,单味
药物及单体如杜仲、刺五加、桑寄生、牛膝等均对高血压病有
一定疗效。机制主要包括针对血压调节的作用,如扩张血
管、增加扩血管物质生成、调节 RAS以及水钠代谢。补肾方
药在稳定患者血压的同时,还可降糖、降脂,逆转危险因素、
保护靶器官。相关实验研究也表明,补肾方药可通过保护内
皮细胞、增加扩血管物质生成、调节 RAAS系统及水钠代谢
等机制降压,展现出良好前景。此外,临床自拟补肾降压方
如补肾活血方、补肾和络方、补肾化痰方、补肾温阳利水方、
补肾熄风化浊汤、补肾益气活血方等,因临床多根据病人辨
证施治、临证加减,也具有一定的降压疗效。补肾系列方剂
还可显著降低老年高血压患者 ET、降钙素基因相关肽
(CGRP)及 ET/CGRP比值,明显降低胆固醇、TG和血液黏稠
度,高血压疗效总有效率为 875%[30]。由此可见,补肾方药
还具有稳定血压之外的心血管保护作用,这是中医学病证同
治,整体综合调治的优势体现[3135]。
结合中医理论,对补肾方药的作用机制有如下几点思
考。第一,扩血管、利尿是治疗高血压的两大重要原则,实验
研究发现补肾方药具有较好的扩血管、利尿作用,其机制与
改善血尿免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白 M(IgM),β2MG,
微量白蛋白(mAlb)等保护肾脏的作用有关;第二,补肾方药
能够调节 RAS以及水钠代谢是对“肾主水,调节水液代谢”
的生物学基础,《全生指迷方·眩晕》中“若欲上视,目瞑不
能开,开而眩,唾出若涕,恶风振寒,由肾气不足,动作劳损,
风于肺,肾气不足,膀胱不荣于外,故使强上瞑视”即有肾气
虚,水液代谢失调,导致眩晕的观点;第三,补肾方药本身具
有补肾和降压双重作用,具有病证同治的特点,既能针对肾
虚证,也能针对高血压这一疾病,是现代药理研究成果转化
为临床治疗的重要实践,是转化医学的一种体现,启发临床
“病机结合病理,药性结合药理”治疗高血压病,这也是病证
结合的核心内容。第四,补肾方药具有整体多靶点调节机
制。高血压是神经内分泌免疫失调的疾病,其机制涉及到全
身多系统调节紊乱,因此,对其作用也不仅是单一靶点奏效,
而应该是整体综合调节。中药的多成分可能正是针对这种
多靶点的重要原因。
随着对高血压肾虚证的认识及补肾中药研究的日趋深
入,笔者发现,当前补肾方药防治高血压病的研究中还存在
如下问题:首先,在临床研究方面,由于试验研究方法学等因
素的限制,目前尚缺乏大规模、多中心、随机对照及前瞻性研
究,补肾方药治疗高血压病的临床证据等级有待进一步提
高;其次,高血压病肾虚证的辨证分型标准尚不统一,对肾虚
证及其相关亚型的鉴别诊断标准并不明确,不利于证候实质
研究和临床疗效进一步的重复验证;第三,无论是临床试验
还是实验研究,由于中药质控不严格,实验干扰因素较多等
问题,临床与实验的研究结果是否准确反映了其治疗作用机
制尚待探讨。因此,在今后的研究工作中,补肾方药治疗高
血压病的临床研究可以从“高血压前期(prehypertension)”
及“轻中度原发性高血压病”肾虚证入手,开展补肾降压的系
列研究。同时着眼于更为合理的临床设计[36]。通过开展多
中心、大样本、临床随机对照试验,规范干预时间及临床随
访,重视心脑血管事件和临床终点事件的结局评价指标[37],
从而提高循证医学等级,有效证明中药补肾降压的疗
效[3840]。同时加强与之相关的基础研究,从分子生物学角度
探讨补肾方药干预高血压病的作用机制,为补肾方药提供新
的靶点,从而为阐明“补肾降压”这一临床降压新策略提供新
的循证依据[4142]。
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结合杂志,2010,30(5):453
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第38卷第23期
2013年12月
                             
Vol38,Issue 23
December,2013
Applicationofkidneynourishingherbalmedicinefortreatinghypertension
YANGXiaochen,XIONGXingjiang,WANGJie
(Guang′anmenHospitalofChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100053,China)
[Abstract] Recentyears,thepathogenesisofhypertensionintraditionalChinesemedicine(TCM)hasbeenchangedKidney
deficiencyhasbecomethekeyofmodernpathogenesis,andthenewproblemoftreatinghypertensionIthasbecomethenewstrategy
fortreatinghypertensionwithkidneynourishingherbalmedicineThisarticlereviewedtheclinicalandexperimentalresearchesofkid
neynourishingherbalmedicine,includingsingleherb,herbalformulaeandtraditionalChinesepatentmedicine,inordertostrengthen
theevidenceofkidneynourishingherbalmedicinefortreatinghypertension
[Keywords] hypertension;kidneynourishingherbs;traditionalChinesemedicinetherapy
doi:10.4268/cjcmm20132304
[责任编辑 陈玲]
热烈祝贺《中国中药杂志》5篇论文获得“2013年中国药学会主办期刊优秀论文”
“2013年中国药学会主办期刊优秀论文”评选结果在“2013年首届全国药学期刊创新发展高峰论坛”公布,获奖论文共50
篇,《中国中药杂志》的5篇优秀论文高选票当选,他们是:
1.王毅,高秀梅,张伯礼,程冀宇.论建立基于网络生物学的现代中药创制方法学.2011,36(2):228231.
2.陈士林,张宝林,张贵君,严铸云,罗光明,孙素琴,吴和珍,黄林芳,庞晓慧,陈建波.中药鉴定学新技术新方法研究进展.
2012,37(8):10431055.
3.黄璐琦,高伟,周洁,王睿婷.系统生物学方法在药用植物次生代谢产物研究中的应用.2010,35(1):812.
4.王伽伯,张学儒,肖小河,楚笑辉,周灿平,金城,鄢丹.基于化学分析的大黄药材商品规格划分的科学合理性研究.
2010,35(4):470476.
5.杨琪伟,杨莉,熊爱珍,鲁岚,王瑞,王峥涛.赤芍和白芍抗炎作用的UPLCMS代谢组学初步研究.2011,36(6):694697.
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Vol38,Issue 23
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