全 文 ：小檗碱对肥胖小鼠炎症因子分泌和
炎症信号通路的作用
尚文斌!! 刘佳! 于希忠*! 赵娟
,南京中医药大学 第一临床医学院 临床医学实验中心! 江苏 南京 *$$&#%
*,南京师范大学 生命科学院! 江苏 南京 *$$&##
$摘要%!目的&观察小檗碱对高脂饮食诱导的肥胖小鼠血清炎症因子分泌的影响及其作用的分子机制) 方法&# 周龄雄
性昆明小鼠 &$ 只$随机分为正常组!;<和高脂组!YH) 高脂组小鼠高脂饲料喂养 ) 周后$随机分为 ) 组$模型组!G9&小
檗碱低剂量组!G` 和小檗碱高剂量组!GY并继续给予高脂饲料喂养$其中 G` 组和GY组分别按 $$$ /D.ZDe体重每天
灌服小檗碱 次$;<组和G9组灌胃等量的生理盐水) 治疗 * 周后进行口服葡萄糖耐量实验!LFRR$LFRR结束后 ) Q$取血
清$检测肿瘤坏死因子!R;H4
&
&白介素 #!:`4#&脂联素的含量$ 并称取肝脏&附睾脂肪质量$检测肝脏&附睾脂肪中 :JJ
!
表
达以及:JJ4
!
!OMC
(
的磷酸化水平) 结果&G9组小鼠血清R;H4
&
$:`4# 含量高于;<组$经小檗碱治疗后$无论是 G` 组还是
GY组R;H4
&
$:`4# 含量均下降$与G9组比较有显著性差异$ 而各组之间脂联素未见明显差异*GY组小鼠肝脏和附睾脂肪组
织中:JJ4
!
的表达水平与;<组和G9组未见明显改变$但:JJ4
!
!OMC
(
的磷酸化水平则明显下降*此外$小檗碱能够明显改
善肥胖小鼠的糖耐量$降低体重和附睾脂肪含量) 结论&小檗碱能够通过减少肥胖小鼠炎症因子的分泌和抑制炎症信号通
路$这可能是其改善机体胰岛素抵抗和糖代谢异常的作用机制之一)
$关键词%!小檗碱*炎症因子*:JJ*胰岛素抵抗
$稿件编号%!*$$7$*$$
$基金项目%!江苏省高校自然科学基金项目!$(JVG)#$$**南京
中医药大学中医内科学重点学科开放课题!_;$7$$*
$通信作者%!!尚文斌$副教授$ 研究方向为内分泌代谢疾病$ RMS#
!$*((&#$ U4/BNS#+\O?B1D210T@-/,MQT,-1
!!肥胖诱发的慢性炎症是胰岛素抵抗和 * 型糖尿
病发生发展的重要机制之一) 肥胖以及 * 型糖尿病
患者血清炎症因子的分泌和表达增加+, ) 体内升
高的炎症因子可以通过激活炎症信号通路干扰胰岛
素信号转导途径$导致胰岛素抵抗和糖代谢的异
常+4), ) 中药黄连属苦寒之品$具有清热解毒的功
效$研究表明其有抗炎&抗病毒的作用+&4, ) 近年来
的研究发现黄连的主要有效成分小檗碱能够降低血
糖&调节异常的脂质代谢$改善胰岛素抵抗+#4(, $但其
作用机制有待进一步深入研究) 本研究观察小檗碱
对高脂喂养的肥胖小鼠肿瘤坏死因子!@T/.C1M-C.4
ONOPB-@.C
&
$ R;H4
&
&白介素 #!N1@MCSMTZN1 #$ :`4#
等主要炎症因子和炎症信号通路关键激酶:JJ4
!
的
影响$其结果有助于阐明其改善胰岛素抵抗和防治
糖尿病及其慢性并发症的分子机制)
!材料
U!动物及试剂!&$ 只 # 周龄健康雄性昆明小
鼠$体重 *$ D左右$购自上海斯莱克实验动物责任
公司$许可证号 8碳水化合物 #$j&蛋白质 **j&脂肪 $j&纤维素
和其他成分 (j*高脂饲料#猪油 *$j&白糖 &j&奶
粉 *j&胆固醇 j&普通饲料 %)j$* 种饲料均购自
南京江宁青龙山动物繁殖场) 盐酸小檗碱购自中国
药品生物制品检定所) 小鼠血清 R;H4
&
$:`4# 和脂
联素 U`:83检测试剂盒购自上海西塘生物科技有
限公司) 抗
!
4B-@N1 抗体&抗 :JJ4
!
抗体&抗 :JJ4
&
!OMC
($
=:JJ4
!
!OMC
(
抗体和羊抗兔第二抗体均购
自美国 测试剂盒&G<3蛋白检测试剂盒购自ENMC-M公司)
U!仪器!血糖仪!L1MR.T-?; ]S@CBUBO5R9购自
强生!中国医疗器械有限公司*酶标仪购自 GN.RMZ
公司*电泳仪&半干转膜系统均购自3/MCO?B/公司)
!方法
U!造模及给药!将 &$ 只小鼠分为 * 组$分别为
正常组!;<$)f$和高脂组!YH$) f)$ ) YH组
高脂饲料喂养 ) 周后随机分为 ) 组$分别为模型组
.&%&.
第 ) 卷第 期
*$$ 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
[.Sg)$ :OOTM!
VT1M$ *$$
!G9&小檗碱低剂量组! G` 和小檗碱高剂量组
!GY$每组 $ 只$继续给予高脂饲料喂养) 并分别
按 $$$ /D.ZDe体重给予 G` 组和GY组小鼠每
天灌服小檗碱 次$;<组和G9组以等量的生理盐
水灌胃) 治疗 * 周后进行口服葡萄糖耐量试验
!LFRR$LFRR结束后 ) Q$断头处死小鼠$取血$
) $$$ C./N1
e离心 $ /N1$留取血清$ e%$ h保
存$并称取肝脏&附睾脂肪质量$迅速置于液氮中保
存) 小鼠自由摄食饮水$每周称重 * 次)
U!葡萄糖耐量试验!小鼠禁食 * ? 后$次日清晨
$j葡萄糖按 ) D.ZDe体重剂量灌胃$分别在 $$)$$
#$$*$ /N1取血针尾静脉采血$血糖仪测血糖值)
U&!血清 R;H4
&
$ :`4#$脂联素含量检测!按照
U`:83法试剂盒说明书操作)
U_!肝脏&附睾脂肪中 :JJ
!
表达以及 :JJ4
!
!OMC
(
的磷酸化水平检测!将待测组织放入预冷
的玻璃匀浆器中$加入组织裂解液和蛋白酶抑制剂
的混合物充分研磨$研磨过程在冰上操作) & h$
) $$$ C./N1
e离心 )$ /N1$吸取上清$用 G<3法
检测蛋白样品浓度) 加入上样缓冲液$7 h变性
/N1$用 $j 8I84E3FU分离蛋白$转膜后用 j脱
脂奶粉室温封闭 * ?$一抗 & h孵育过夜$二抗室温
杂交 * ?$洗膜后$压片显影检测蛋白)
U$!统计学分析!所有数值以
#
?p&表示$采用
8E88*g$ 软件进行统计分析$组间差异比较采用 !
检验$>o$g$ 具有统计学意义)
&!结果
&U!小檗碱降低小鼠血清R;H4
&
和 :`4# 水平!肥
胖小鼠体内R;H4
&
和 :`4# 水平显著升高$ G9组比
;<组分别升高 $$j和 j !>o$g$) 小檗碱
治疗 * 周后$G` 组和GY组与G9组比较$R;H4
&
和
:`4# 含量均明显下降!>o$g$) 见表 ) 此外$
;<$G9$G` $GY组小鼠血清脂联素分别为!g$ p
%g)*$!g$* p&g$($!$g)) p$g)$!)g&) p
%g$# /D.`
e
$各组之间未见统计学差异)
&U!小檗碱抑制 :JJ4
!
的磷酸化激活!运用蛋白
免疫印迹方法检测小鼠肝脏&脂肪组织中 :JJ4
!
表
达和:JJ4
!
!OMC
(
磷酸化水平$结果显示小檗碱干
预治疗后$GY组小鼠肝脏和脂肪组织中 :JJ4
!
的
表达水平与 G9组比较没有明显改变$但是 :JJ4
!
!OMC
(
的磷酸化水平与 G9组比较明显下降) 见
图 $*)
表 !各组小鼠血清R;H4
&
$:`4# 含量比较
!
#
?p&$)f$ 1D.`
e
组别 R;H4
&
:`4#
;< *g%) pg) ))g* pg*)
G9
*g7( p(g*%

g7 pg)%

G`
7g( p#g#
*
)$g7$ p$g)
*
GY
%g( pg7#
*
)g$7 pg$
*
!!注#与 ;<组相比>o$g$* 与 G9组相比*>o$g$ !表 *
同)
图 !小鼠肝脏蛋白免疫印迹图
图 *!小鼠脂肪蛋白免疫印迹图
&U&!小檗碱降低肥胖小鼠的体重和附睾脂肪含量
!高脂饲料喂养 周后$G9组小鼠体重明显高于
;<组!>o$g$$小檗碱治疗 * 周后体重下降$G`
组和 GY组与 G9组比较体重均显著减轻 !>o
$g$$附睾脂肪含量也显著减少!>o$g$$但各
组之间肝脏重量无明显差异) 见表 *)
表 *!治疗后小鼠体重&肝脏及附睾
脂肪重量的比较!
#
?p&$)f$
组别
体重
=D
肝脏=体重
! m$$
附睾脂肪=体重
! m$$
;< &&g&% p&g$% &g* p$g)( g$) p$g(
G9
$g p)g$$

&g*7 p$g*
g p$g*%

G`
&%g)# pg#%
*
&g&* p$g)%
g$* p$g&
*
GY
&&g(* p)g&
*
&g* p$g#7
g*7 p$g)7
*
&U_!小檗碱改善肥胖小鼠的糖耐量 !高脂喂养
后$LFRR中 G9组小鼠各时间点的血糖值均高于
;<组!除 $ /N1外$其余时间点 >o$g$$ 出现糖
耐量异常*小檗碱高剂量治疗后的小鼠各时间点的
.%&.
第 ) 卷第 期
*$$ 年 # 月
!!!!!! ! ! ! ! ! !!!! ! ! ! !
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VT1M$ *$$
血糖值均低于 G9组!其中 *$ /N1 时 >o$g$$
而与;<组相比未见显著差异) 肥胖小鼠的糖耐量
异常得到明显改善) 见图 ))
图 )!口服葡萄糖耐量试验血糖水平的比较
_!讨论
在肥胖和 * 型糖尿病动物和患者中$炎症因子
的分泌增加和炎症信号通路的激活所致的慢性炎症
状态$参与了胰岛素抵抗和糖尿病及其慢性并发症
的发生和发展+*$ 7, ) 脂肪组织$作为重要的内分泌
器官$可以分泌多种炎症因子和炎症标志物$如
R;H4
&
$:`4#$单核细胞趋化因子4 !9!SMA@N1$脂联素!BQNA.1M-@N1等+$, ) 在多种肥胖动
物模型中$脂肪组织中 R;H4
&
的表达增加+, )
R;H4
&
可以引起胰岛素受体底物4!N1OTSN1 CM-MA@.C
OT\O@CB@M4$:>84丝氨酸残基的磷酸化$使得胰岛
素信号转导减弱$用可溶性的R;H4
&
抗体中和R;H4
&
可以改善肥胖大鼠的胰岛素抵抗+*, ) 另有研究
表明$R;H4
&
或者R;H4
&
受体4 基因缺陷的小鼠不
会因为高脂饮食或者肥胖发展为胰岛素抵抗+), )
:`4# 是另一个表达增加的重要的炎症因子$参与了
胰岛素抵抗和 * 型糖尿病的形成+*, ) :`4# 可以抑制
过氧化物酶体增殖物活化受体4

的表达$降低外周
组织对胰岛素的敏感性+&, ) 可见$ 抑制炎症因子
的表达和分泌$可以减轻机体的炎症状态$从而改善
胰岛素抵抗和糖代谢异常) 本研究中$高脂喂养的
小鼠$体重及内脏脂肪明显增加$出现糖耐量的异
常$并且血清R;H4
&
$:`4# 水平升高) 一些研究表明
高脂喂养的肥胖大小鼠存在胰岛素抵抗和糖耐量异
常+($ , $而小檗碱可以明显改善肥胖大鼠和 Q\=Q肥胖小鼠的胰岛素抵抗和糖代谢异常+(, ) 本研究
中$虽然未能直接检测小鼠的胰岛素敏感性$但是小
檗碱治疗后肥胖小鼠的糖耐量异常改善&内脏脂肪
含量减少$表明胰岛素敏感性得到了一定的改善$同
时血清主要炎症因子R;H4
&
$:`4# 的水平降低$这表
明抑制炎症因子的分泌可能是小檗碱增加胰岛素敏
感性和改善糖代谢异常的作用机制之一)
脂联素是脂肪细胞特异性分泌的细胞因子$是
重要的抗炎细胞因子之一) 在肥胖和 * 型糖尿病
中$脂联素的分泌减少+#, ) 本研究没有发现小檗碱
具有增加肥胖小鼠血清脂联素分泌的作用$但有研
究表明小檗碱在体外具有增加 )R)4` 脂肪细胞脂
联素 />;3表达的作用+%, $这种体内和体外的差
异及其机制有待进一步研究)
核因子
<=
抑制物激酶!:JJ=核因子
<=
!;T4
-SMBCPB-@.C4
<=
$;H4
<=
通路是体内主要的炎症信号
转导通路) 在肥胖和糖尿病状态下$体内升高的炎
症因子$如 R;H4
&
$:`4# 等$可以激活 :JJ4
!
$ :JJ4
!
通过磷酸化降解使得 ;H4
<=
与其抑制物 :
<=
在细
胞浆中分离$进而转位至细胞核内$转位的 ;H4
<=
一方面进一步促进炎症因子的分泌和表达$另一方
面可以干扰胰岛素信号转导途径$引起胰岛素抵
抗+7, ) 肝脏和脂肪组织是胰岛素的主要的靶组织$
两者的;H4
<=
通路被激活$均引起机体的胰岛素抵
抗+(, ) 所以$ 通过抑制 :JJ4
!
的激活$从而阻断
;H4
<=
的转位$能够减少炎症因子分泌和表达$
:JJ=;H4
<=
通路有可能成为胰岛素抵抗和 * 型糖
尿病的治疗靶点+(, ) 本研究发现小檗碱在不影响
:JJ4
!
表达水平的情况下$ 抑制了 :JJ4
!
的激活)
这表明小檗碱可以抑制 ;H4
<=
炎症信号通路$减轻
了机体的炎症状态)
总之$小檗碱能够减少肥胖小鼠血清炎症因子
的分泌$并且能够抑制主要的炎症信号蛋白 :JJ4
!
磷酸化激活$表明小檗碱可以减轻肥胖小鼠的炎症
状态$这可能是小檗碱改善胰岛素抵抗和糖代谢异
常的重要作用机制之一)
$参考文献%
+ ,!8?.MSO.1 8 U$ M`MV$ F.SQPN1M3G,:1PSB//B@N.1 B1Q N1OTSN1 CM4
ONO@B1-M+V,,V+ * ,!IB1Q.1BE$ 3S0BQB3$ GB1Q5.ABQ?5B53,:1PSB//B@N.1# R?M
SN1Z \M@+MM1 N1OTSN1 CMONO@B1-M$ .\MON@5B1Q QNB\M@MO+V,,RCM1QO
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+ ) ,!XMSM1 JU$ Y.@B/NOSNDNSF8,:1PSB//B@N.1$ O@CMOO$ B1Q QNB\M4
@MO+V,,V+ & ,!JN/J8$ >?MMY:$ EBCZ UJ$ M@BS,31@N4N1PSB//B@.C5MPM-@O
.P>BQN6FM1@NB1BM9B-C.A?5SBM! N^10NB.$ >?NW./B<.A@NQNO
!YTB1DSNB1 B1Q B1N/BS/.QMSO+V,,.#%&.
第 ) 卷第 期
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+ ,!YB5BO?NJ$ 9N1.QBJ$ ;BDB.ZBa$ M@BS,31@NdNCBSB-@NdN@5.P
\MC\MCN1MB1Q CMSB@MQ -./A.T1QOBDBN1O@?T/B1 -5@./MDBS.dNCTO
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SNO/@?C.TD? N1QT-@N.1 .PDS5-.S5ONO+V,,3/VE?5ON.SU1Q.-CN1.S
9M@B\$ *$$($*7&!#U&(,
+ ( ,!周丽斌$ 杨颖$ 尚文斌$等,小檗碱改善高脂饮食大鼠的胰
岛素抵抗+V,,放射免疫学杂志$ *$$$(!)#7(,
+ 7 ,!8?.MSO.1 8 U$ M`MV$ aTB1 9,:1PSB//B@N.1 B1Q @?M:JJ\M@B=:
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CMONO@B1-M+V,,:1@VL\MO>MSB@9M@B\ INO.CQ$ *$$)$*% !)#
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+$,!MBOM# R?MC.SM.P@?MBQNA.OM@NOOTMBOB1 M1Q.-CN1M.CDB1+V,,
8T\-MSGN.-?M/$ *$$%$&*##),
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+V,,HUG8 M`@$ *$$($(*!#7%,
+*,!Y.@B/NOSNDNSF8$ 3C1MCE$ @NOOTMM6ACMOON.1 .P@T/.C1M-C.ONOPB-@.C4BSA?BN1 ?T/B1 .\MON@5
B1Q N1OTSN1 CMONO@B1-M+V,,V+),!8ANMDMS/B1 G9$ Y.@B/NOSNDNSF8,R?C.TD? @?N-Z B1Q @?N1#
XBO@N1D$ .\MON@5$ B1Q R;HBSA?B+V,,+&,!JCBD9G$>BO/TOOM1 `9$YB1OM1 RJ$M@BS,EMC.6NO./MAC.4
SNPMCB@.C4B-@NdB@MQ CM-MA@.CDB//B!EE3> BD.1NO/CMQT-MO@?M
N1OTSN14O@N/TSB@MQ N1-CMBOMN1 -NC-TSB@N1DN1@MCSMTZN14# N1 FYCM4
ASB-MQ FY4QMPN-NM1@BQTS@O+V,,%!)#)#),
+,!aTB1 9$ J.1O@B1@.A.TS.O;$ M`MV$ M@BS,>MdMCOBS.P.\MON@54
B1Q QNM@4N1QT-MQ N1OTSN1 CMONO@B1-M+N@? OBSN-5SB@MO.C@BCDM@MQ
QNOCTA@N.1 .P:ZZ\M@B+V,,8-NM1-M$ *$$$*7)!)##%),
+#,!HB1@TWWNF,3QNA.OM@NOOTM$BQNA.ZN1MO$B1Q N1PSB//B@N.1+V,,V
3SMCD5+%,!谷卫$ 曾文衡$ 胡海英$等,小檗碱对 )R)4` 脂肪细胞脂联
素表达的影响+V,,中国中药杂志$ *$$$)$!&#*(#,
+(,!>TB1 Y$ E.+1BSYV,R?MBQNA.-5@M:JJ=;HZBAABGAB@?+B5#
3@?MCBAMT@N-@BCDM@P.CN1OTSN1 CMONO@B1-M+V,,ICTDO$ *$$7$$!&#)&#,
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N1MDC.TA !GY,9N-MN1 G` B1Q GY+MCMBQ/N1NO@MCMQ \MC\MCN1M\5DBdBDMB@@?MQ.OBDM.P$ /D.ZD
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.1 N1OTSN1 CMONO@B1-MB1Q B\1.C/BSDST-.OM/M@B\.SNO/,
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$责任编辑!张宁宁%
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