免费文献传递   相关文献

Radix Isatidis and infectious diseases caused by viruses

板蓝根防治病毒感染性疾病的研究概况



全 文 :板蓝根防治病毒感染性疾病的研究概况
方建国,万进,汤杰,王文清,刘云海
(华中科技大学 同济医学院 附属同济医院,湖北 武汉 430030)
[摘要] 板蓝根是常用的清热解毒中药,在防治各种病毒感染性疾病中发挥着重要作用。本研究从板蓝根的传统功效、
现代药理研究等方面总结论述,为板蓝根防治病毒感染性疾病提供理论依据。同时,根据临床应用中存在的问题,指出了板
蓝根质量研究及工业生产中的不足之处,以期为板蓝根相关制剂的工艺改进和进一步合理用药提供新的研究思路。
[关键词] 板蓝根;病毒;感染性疾病;清热解毒
[收稿日期] 20090321
[基金项目] 国家“十一五”科技支撑计划重点项目(2006BA108B03
01);国家自然科学基金项目(39870872)
[作者简介] 方建国,主任药师,主要从事天然药物药理活性及其
物质基础研究,Tel:(027)83649095,Email:fjg3560@sina.com
  板蓝根作为一种临床常用的中药,多年来被用于防治病
毒感染性疾病,国内外学者对其化学成分、药理活性进行了
大量的研究,但其发挥抗病毒作用的成分、效应途径、作用机
制及临床研究等方面,一直缺乏系统科学的论证。笔者根据
自己的科研成果和相关文献资料从板蓝根的传统功效、现代
药理研究以及临床应用等方面对其用于病毒感染性疾病的
研究现状做一论述。
1 板蓝根传统功效与病毒感染性疾病
近些年来,包括手足口病、SARS、禽流感在内的病毒感
染性疾病的发病率呈上升趋势,此类病毒感染性疾病具有发
病骤急、病情险恶、症状相似、传染性强、易于流行等特征,属
于传统中医学“瘟疫”、“时疫”、“疫毒”的范畴。中医学认为
瘟疫是外感疫疠邪气引起的,从临床表现和治疗情况来看,
疫疠的病邪性质和一般火(温、热)邪、暑邪有许多相同之处,
但邪暑气更甚,常夹湿毒秽浊之气,致病作用更强,治以扶正
解毒,清热利湿等。
板蓝根来源于十字花科植物菘蓝 IsatisindigoticaFort
的干燥根,《中国药典》2005年版一部收载,其具有清热解
毒、凉血利咽的功效,以解温毒、热毒、火毒,治疗温热病见
长[1]。历代医籍也早有板蓝根(靛青根)的相关记载,如:唐
末五代《日华子》:“治天行热毒”。清代张秉成《本草便读》:
“板蓝根即靛青根,其功用性味与靛青叶同,能入肝胃血分,
不过清热,解毒,辟疫,杀虫四者而已。但叶主散,根主降,此
又同中之异耳。”清代《分类草药性》:“解诸毒恶疮,散毒去
火”。现代多版《中药学》教材关于板蓝根有 “用于温热病气
血两燔、发热、喉痛、斑疹等痈肿疮毒等热毒壅盛证,临床亦
善治某些病毒性感染”[2],“用于时行温病,热入营血,温毒
发斑,大头温疫”[3]等记载。辽宁、上海、广西等地方中草药
手册中均收录有板蓝根治疗肝炎、乙脑、流感、流脑等病毒感
染性疾病的内容[4]。《中华本草》载:“对温毒时疫诸疾,未
病可防,已病可治,单用或入复方咸宜”。可见,从古至今板
蓝根在“瘟疫”等病毒感染性疾病的预防和治疗中发挥着重
要作用。
2 板蓝根防治病毒感染性疾病的科学依据
在治疗病毒感染性疾病中,现代医学常无有效的直接抗
病毒化学药物,在临床治疗中多采用对症治疗。对于合并发
生的细菌性感染,抗生素的滥用带来的耐药性以及导致的一
系列病理过程,后果十分严重。病毒感染性疾病系因病毒侵
入而致,与机体免疫机能状态有关,中医药防治病毒感染性
疾病立足于整体观,辨证论治。所采用的中药不仅直接对抗
病原微生物,还有扶助正气、调节人体的免疫功能、增强机体
抗病能力的作用,尤其可以抑制全身炎症反应,保护和改善
重要脏器的功能,促进机体损伤的修复。
21 抗病原微生物
板蓝根对金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌等阴性
及阳性细菌有一定作用,对单纯疱疹病毒(HSV)、巨细胞病
毒(CMV)等疱疹病毒,流感病毒、禽流感病毒等呼吸道病毒
以及柯萨奇病毒等胃肠道病毒均有一定的抑制作用[511]。
板蓝根能抑制病毒感染并抑制其增殖。其抗病毒机制可能
与其所含尿苷、尿嘧啶、次黄嘌呤、生物碱等成分有关,这些
物质干扰病毒DNA,RNA的复制,从而抑制病毒增殖,起到
保护细胞免受病毒损害的作用。
211 抗流感病毒 血凝抑制试验表明板蓝根凝集素的抗
病毒功效与其血凝活性呈正相关,利用鸡胚羊膜腔半体内法
进行抗流感病毒活性实验,筛选板蓝根抗流感病毒的有效部
位,证明结合氨基酸为板蓝根抗流感病毒的活性部位。以鸡
胚法考察板蓝根对甲型流感病毒的抑制作用,板蓝根的水提
醇沉液对甲型流感病毒的直接作用、治疗作用、预防作用有
效率分别为100%,60%,70%[1214]。其中喹唑二酮、表告依
春等生物碱类成分有明显的抗病毒作用[15]。
·9613·
第34卷第24期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 24
 December,2009
212 抗单纯疱疹病毒 利用 Hep2细胞体外培养系统,
观察细胞病变效应(CPE),噻唑蓝(MTT)比色法检测细胞活
性,测定板蓝根及其不同化学部位抑制单纯疱疹病毒Ⅰ
(HSVⅠ)等典型呼吸道病毒对 Hep2细胞感染的作用。结
果表明板蓝根各部位在不同质量浓度时(025~32g·L1),
均出现典型的HSVⅠ感染所致 CPE,其程度随药液浓度增
加有所降低,病毒抑制率皆与药物浓度呈正相关,显示板蓝
根具有直接灭活HSVⅠ的作用[9]。
213 抗肝炎病毒 采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)及
放射免疫测定法(RIA)检测发现板蓝根及板蓝根注射液对
乙型肝炎表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒 e抗原
(HBeAg)、乙型肝炎病毒的核心抗原(HBcAg)及 HBVDNA
有显著的抑制作用,其程度与三氮唑核苷(25g·L-1)、聚肌
胞(05g·L-1)相似[16]。以乙型肝炎病毒(HBV)DNA转染
细胞株2215细胞培养上清液中 HBsAg和 HBeAg滴度作
为抗HBV效果的评价指标,对板蓝根的抗HBV作用进行了
研究,结果板蓝根注射液05g·L-1时对 HBsAg抑制率为
5840%[17]。
22 抗炎
炎症是包括病毒在内的感染性疾病中最重要的病理过
程。实验证明,板蓝根对于炎症发展过程的各阶段皆有一定
的抑制作用,具有较为广泛的抗炎活性。在感染性炎症过程
中,除了感染因素直接作用外,各种病理刺激均可活化免疫
细胞,使其释放致炎因子,并引起趋化因子、黏附分子、血小
板活化因子、氧自由基的连锁释放,进而形成全身炎症反应
综合征(SIRS)、多脏器功能障碍综合征(MODS)等而危及生
命[18]。清热解毒药不单纯在于抗菌、抗病毒(或许有一定直
接作用,如抑制细菌的 DNA合成等),而是对复杂的细胞因
子网络进行调控,不至于过度分泌,由此抑制炎症介质的合
成和释放,从而改善了炎症与组织损害[1920]。
板蓝根及其活性部位对二甲苯所致小鼠急性耳廓肿胀
有明显的抑制作用,可减轻慢性炎症棉球肉芽肿质量,缓解
醋酸引起的毛细血管通透性的增加,表明板蓝根对急、慢性
非特异性炎症及肉芽肿组织增生等各种炎症状态均有作
用[21]。并且,板蓝根在体内外均能抑制炎症介质(TNFα,
IL6,IL8,NO等)合成与释放,阻滞其级联反应,有利于控制
过度的炎性反应,从而有效地控制病情,降低病死率[2223]。
还能降低血清中过氧化脂质(LPO)水平,升高超氧化物歧化
酶(SOD)等氧自由基清除酶活性,提高机体对氧自由基的清
除能力,减轻机体遭受自由基攻击所致损伤[22,24]。
23 免疫调节
在病毒感染性疾病的预防和治疗中,提高机体的免疫功
能发挥着至关重要的作用。板蓝根内大分子有效成分糖蛋
白和多糖对特异性及非特异性、体液免疫、细胞免疫均起到
一定促进作用[2527]。采用腹腔巨噬细胞吞噬功能试验和测
定小鼠血清中溶菌酶的量,评价板蓝根及其不同化学部位的
免疫调节活性。结果表明板蓝根能够提高小鼠腹腔巨噬细
胞的吞噬率和吞噬指数及小鼠血清中溶菌酶的量,具有较强
地增加非特异性免疫功能的活性[22]。
板蓝根多糖(RIP)能增加淋巴细胞分泌IL2和 INFγ等
免疫相关细胞因子,而腹腔巨噬细胞吞噬功能试验和半数溶
血值(HC50)试验结果显示 RIP能提高免疫抑制小鼠的溶血
素水平和巨噬细胞吞噬指数[28]。通过检测红细胞免疫黏附
功能,评价板蓝根提取物对小鼠机体红细胞免疫的影响。结
果表明,板蓝根能增加小鼠脾指数,使 RBCC3bR花环阳性
率显著增加,RBCIC花环阳性率显著降低,说明中药板蓝根
具有明显增强小鼠免疫功能的作用[29]。
在2003年抗SARS中药的筛选研究工作中,板蓝根以其
多糖能提高免疫功能,显著增加白细胞总数及淋巴细胞数,
并明显对抗氢化可的松所致的免疫抑制作用入选,成为科技
部确定的对非典型肺炎不同病理环节和改善其临床症状有
效的8个中成药中唯一的一个口服单方制剂[30]。
24 抗内毒素
病毒感染性疾病在自然病程和治疗过程中使用抗生素
用于控制并发的细菌感染导致细菌内毒素释放入血,肠道和
肝脏功能受损引起的肠源性内毒素移位,但有增加内毒素血
症的危险[31],至今,对其治疗仍无特效措施。板蓝根及其化
学部位具有广泛的体内外抗内毒素活性,它能够直接中和、
降解内毒素,可显著拮抗内毒素导致的弥散性血管内凝血
(DIC)生物效应,降低重要器官组织的血栓形成率,抑制内
毒素所致发热效应,对内毒素致死攻击具有显著的保护作
用[22,32]。
总之,近20年来,包括笔者在内的研究人员在多项国家
自然科学基金资助下,经过系统化学分离从板蓝根中得到了
有机酸、碱基类、生物碱等近40种化合物;结合体内、体外、
细胞分子生物学等实验方法,对板蓝根清热解毒功效的实质
及作用机制进行了深入广泛的研究,证明板蓝根既能直接对
抗细菌、病毒、内毒素等“外源性之毒”,又能抑制“外源性之
毒”诱导的“内源性之毒”———炎症介质(TNFα,IL6,IL8,
NO等)合成与释放,降低过氧化脂质(LPO)水平、升高超氧
化物歧化酶(SOD)等氧自由基清除酶活性,提高机体对氧自
由基的清除能力[22]。国内外学者对板蓝根的实验研究结果
互为补充、相互印证,多方面验证了板蓝根及其活性部位对
内毒素炎症细胞因子氧自由基兼治的作用机制,从而证实
了板蓝根治疗包括病毒感染性疾病在内的“温毒时疫诸疾”
是多种化学成分、多种途径、多个靶点的综合作用的结果,为
板蓝根用于防治病毒感染性疾病的提供了科学依据。
3 板蓝根临床应用及工业化生产中的几个问题
31 疗效质疑
板蓝根的临床应用中一直缺乏严谨科学的循证医学研
究资料。据近20年文献资料检索,尚无对板蓝根制剂按照
随机、双盲、阳性药平行对照进行规范的临床评价研究方面
·0713·
第34卷第24期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 24
 December,2009
的报道。根据临床传统用药经验,板蓝根在病毒感染性疾病
中的应用着重于早期预防,发病早期用药效果更好。针对板
蓝根及其相关制剂临床疗效的质疑,除了上述临床应用资料
的缺失原因外,板蓝根药材质量及制剂生产工艺也是影响其
临床疗效的重要因素。
311 药材质量良莠不齐,缺乏客观、科学、可控的质量控
制指标 近些年来,对板蓝根中化学成分的含量测定研究较
多,例如生物碱、有机酸、氨基酸等类成分,涉及靛蓝、靛玉
红、丁香酸、邻氨基苯甲酸、腺苷、表告依春等多个单体。但
作为板蓝根质量控制指标均存在缺乏相关生物活性评价、不
能反映药材内在质量,或含量极低、专属性差等缺点。《中国
药典》2005年版一部中板蓝根药材项下仅有精氨酸的定性
鉴别和浸出物测定,无含量测定项目;收载的板蓝根颗粒等
制剂的质控指标几为空白。虽然有学者运用抑菌、抗病毒和
免疫促进等生物活性评价模型研究板蓝根品质[3335],但该方
法只能评价药材质量的优劣而不能判断真伪;药材的生物评
价方法对某种生物活性具有特异性,却缺乏针对一种特定药
材的专属性。迄今尚无公认能反映板蓝根内在质量的指标
成分用于控制其药材及制剂的质量[36]。
在临床用药和工业化生产中,板蓝根药材品质差异过大
的问题也越来越令人担忧。为了科学评价不同质量板蓝根
药材的药效活性,笔者根据其临床适应症,选择体内药效活
性评价指标,采用内毒素致家兔发热模型,考察了 GAP基地
和非GAP基地药材的相关解热效应。结果表明,GAP基地
的板蓝根药材能够显著抑制内毒素诱导的家兔发热效应,效
应强度显著高于非 GAP的药材[41],从而证实了不同质量的
板蓝根药材的药效活性确实存在一定的差异。
312 板蓝根制剂制备工艺的合理性问题 目前,市场上
板蓝根、大青叶及其复方的相关制剂众多、制备工艺也有所
不同,国家药品标准中含板蓝根的复方制剂多达200余种,
仅由板蓝根、大青叶组成的单复方制剂有10余种,现在国家
食品药品监督管理局注册的板蓝根颗粒的生产厂家就有900
多家。
板蓝根单方制剂,如板蓝根颗粒(茶、咀嚼片、糖浆)
以及由板蓝根和大青叶组成的复方制剂的现有提取工艺
涉及到水提醇沉、水提、先醇提再水提等不同方法,其中
醇沉的含醇量也不同。提取工艺的不同必然导致制剂中
有效成分的不同,最终会直接影响其临床疗效。板蓝根
中主要成分为生物碱、有机酸、苷类、氨基酸、多糖等,其
中以靛玉红为代表的生物碱类成分水溶性较差,采用上
述传统的水提工艺此类成分不易提取完全;浓缩时,受热
时间较长生物碱和氨基酸等活性成分也大量被破坏。另
外,醇提取或醇沉的醇浓度过高时,也会导致板蓝根中免
疫活性较强的多糖和氨基酸类水溶性成分损失[38]。可
见,不同生产工艺制备的板蓝根制剂的药效活性成分存
在差异,从而导致其临床疗效的不同。
32 用药安全性
根据1989年以来的文献检索结果,临床应用板蓝根的
不良反应较少,现有的不良反应报道多为板蓝根注射液引起
的过敏反应,尚未发现板蓝根颗粒等口服单方制剂的不良反
应报道。可以认为板蓝根口服时一般无明显毒副作用,偶有
引起消化系统症状和溶血反应的报道。本品味苦性寒,易伤
脾气,脾胃虚寒的老人、儿童等患者以及阴虚火旺者慎用;儿
童用药应酌减[26,39]。
4 讨论
为了充分发挥板蓝根在防治病毒及其他感染性疾病中
的作用,在化学和药理学研究的基础上,应尽快确定板蓝根
科学客观的质量控制指标,加强其药材和制剂质量控制;并
以药理活性和临床疗效为指导,进一步改进和完善制剂的生
产工艺,最大限度地保留有效成分,充分发挥其药效作用,也
可以根据所生产或开发产品的不同功能主治选择相宜的提
取工艺。
在板蓝根及其地上药用部位大青叶的研究中发现,二者
化学成分相似但含量差别较大;功效方面也有所不同,大青
叶主散,长于解表、凉血消斑;而板蓝根主降,强于解毒利咽
散结。笔者在研究中发现在抗肠道病毒柯萨奇 B3病毒方面
大青叶比板蓝根活性更显著。大青叶在手足口病防治方面
更有针对性,其研究应用也值得关注。
总之,希冀通过各类成分与药效活性之间的研究,阐明
板蓝根、大青叶的相关作用机制,为其预防和治疗病毒感染
性疾病提供更详实的科学依据,进而为开发研究抗病毒感染
现代中药新药奠定坚实的基础。
[参考文献]
[1] 雷载权中华临床中药学上卷[M]北京:人民卫生出版
社,1998
[2] 颜正华中药学[M]北京:人民卫生出版社,1991:172
[3] 高学敏中药学上册[M]北京:人民卫生出版社,2000:
486
[4] 江苏新医学院中药大辞典上册[M]上海:上海科学技
术出版社,1977:1251
[5] 张大志,易进海板蓝根提取液抗流感病毒的药效试验[J].
药学研究,2001,10(5):51.
[6] 郑建玲,王美惠,杨秀珍,等大青叶和板蓝根提取物的抑菌
作用研究[J]中国微生态学杂志,2003,15(1):18.
[7] 胡兴昌,郑伟强板蓝根粗提取液抑制流感病毒的实验研究
[J].上海师范大学学报,2003,32(1):62
[8] 张宸豪,高梅,马爱新,等板蓝根对柯萨奇病毒抑制作用的
研究[J]第四军医大学吉林军医学院学报,2003,25(3):
125.
[9] 方建国,汤杰,杨占秋,等板蓝根体外抗单纯疱疹病毒 I型
作用[J]中草药,2005,36(2):242.
[10] 孙广莲,胡志力,孟红,等MTT法检测板蓝根抗巨细胞毒效
应[J]山东中医药大学学报,2000,24(2):137
[11] 路振香,时维静,钱卫东20份中草药提取液抗禽流感病毒作
·1713·
第34卷第24期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 24
 December,2009
用的实验研究[J]中国中医药科技,2006,13(2):97
[12] 刘思贞,祝希娴,邵玉芹,等板蓝根抗流感病毒有效部位的
筛选[J]中草药,1999,30(9):650
[13] 秦华珍,时博,李世阳,等南板蓝根和北板蓝根抗甲型流感
病毒作用的比较研究[J]中华中医药学刊,2009,27(1):
168
[14] 刘剑,李晓眠,江勇板蓝根提取物抗甲Ⅰ型流感病毒鼠肺适
应株作用的研究[J]现代中西医结合杂志,2008,17(9):
1303
[15] 徐丽华,黄芳,陈婷,等板蓝根中的抗病毒活性成分[J]中
国天然药物,2005,3(6):359
[16] 蒋锡源,杨珍珠,胡志军,等50种治疗肝炎中草药与制剂体
外抑制HBsAg活性的比较[J]现代应用药学,1992,9(5):
208
[17] 文立民,李冬田,马海伦,等天然药物在体外抗HBV的研究
[J]天津医科大学学报,1996,2(2):15
[18] 陆付耳,李鸣真,叶望云清热解毒治法研究的思路与方法
[J]中国中西医结合杂志,2004,24(12):1124
[19] 沈自尹清热解毒药对感染性炎症作用原理的新认识[J]
中国中西医结合杂志,1997,17(10):628
[20] 沈自尹为中西医结合战胜SARS进一言[J]中国中西医结
合杂志,2003,23(8):566
[21] 方建国,汤杰,施春阳,等板蓝根抑菌抗炎活性部位的评价
[J]中国医院药学杂志,2003,23(6):327
[22] 方建国,刘云海,王文清,等板蓝根清热解毒实质研究[J]
中草药,2008,39(3):321
[23] 侯琦,程桂芳,张成义,等.4种刺激剂及抗炎药对 HL60细胞
生成IL8的影响[J]药学学报,2000,35(3):173.
[24] 秦箐,侯华新,邱莉,等.板蓝根高极性流分及其亚流分抗氧自
由基的活性[J]中国临床药学杂志,2001,10(6):373.
[25] 许益民,陆平成,王永珍,等.板蓝根多糖促进免疫功能的实验
研究[J].中西医结合杂志,1991,11(6):357
[26] 王本祥现代中药药理与临床[M]天津:天津科技翻译出
版公司,2004:859
[27] 罗光浦板蓝根多糖对于亚临床型尖锐湿疣治疗及局部免疫
调节作用的相关研究[J]中国现代皮肤科学杂志,2005,2
(5):403
[28] ZhaoYL,WangJB,ShanLM,etalEfectofRadixIsatidis
polysaccharidesonimmunologicalfunctionandexpressionofim
munerelatedcytokinesinmice[J]ChinJIntegrMed,2008,14
(3):207
[29] 金明哲,任东鲜,孟繁平,等板蓝根对机体免疫功能及流感
病毒FM的作用[J]时珍国医国药,2007,l8(2):394
[30] WangZM,ZhuXX,CuiXL,etalScreeningoftraditional
ChineseremediesforSARStreatment[J]ChinaJChinMater
Med,2003,28(6):484
[31] 张顺财内毒素基础与临床[M].北京:科学出版社,2003:1
[32] 刘云海,林爱华,丁水平,等.板蓝根对内毒素致炎性因子的影
响[J].中国药科大学学报,200l,32(2):149.
[33] 赵艳玲,山丽梅,金城,等基于生物热活性表达的中药板蓝
根品质评价研究[J]中药材,2008,31(5):743
[34] 魏丽,李远,李寒冰,等基于抗菌效价检测的板蓝根药材品
质评价方法的研究[J]世界科学技术———中医药现代化,
2008,10(2):33
[35] 李寒冰,鄢丹,王伽伯,等基于神经氨酸酶活性检测的板蓝
根品质的生物评价[J]药学学报,2009,44(2):162
[36] 安益强,贾晓斌,袁海建,等HPLC测定板蓝根药材及其制剂
中表告依春的含量[J]中国中药杂志,2008,33(18):2074
[37] 李楚源,方建国,张永涛,等板蓝根及板蓝根颗粒在制备防
治内毒素血症药物中的应用:中国,2008100075498[P]
20080820
[38] 郭淑丽,卢鹏伟,牛乙茗对板蓝根颗粒制备工艺的改进[J]
中国药业,2008,17(4):16
[39] 国家药典委员会中华人民共和国药典临床用药须知[M].
北京:人民卫生出版社,2005:682
RadixIsatidisandinfectiousdiseasescausedbyviruses
FANGJianguo,WANJin,TANGJie,WANGWenqing,LIUYunhai
(DepartmentofPharmacy,AfiliatedTongjiHospitalofTongjiMedicalColege,Huazhong
UniversityofScienceandTechnology,Wuhan430030,China)
[Abstract] RadixIsatidis(BanlangeninChinese),usedtoclearingawayheatandtoxicmaterial,isatraditionalChineseme
dicinal(TCM)herbItisfrequentlyusedforpreventingandtreatinginfectiousdiseasescausedbyvirusesToprovidescientificbasis
fortheefectofRadixIsatidisoninfectiousdiseases,thetraditionalefectandnewresearchdevelopmentonpharmacologicalactivities
aresummarizedinthereviewAccordingtotheexistedproblemsintheclinicalapplication,theweaklinksandshortagesofqualityre
searchandindustrializedproductionofRadixIsatidisarediscussedItcouldpresentthenewideasforimprovingthetechnologyofRa
dixIsatidispreparation,andpromotingtherationaluseofthepreparationintheclinicaltreatment
[Keywords] RadixIsatidis;viruses;infectiousdiseases;clearingawayheatandtoxicmaterial [责任编辑 张宁宁]
·2713·
第34卷第24期
2009年12月
                           
Vol.34,Issue 24
 December,2009