全 文 ：·学术探讨·
中药注射剂安全性评价与关键技术的研究
程　芳，刘兆平
（山东大学 新药评价中心，山东 济南 ２５００１２）
［摘要］　中药注射剂是我国独创的一类药物，目前在临床上应用广泛，但诸多不良反应限制了其应用和发展。过敏反应
是中药注射剂的主要不良反应，解决此问题是实现中药现代化的迫切需要。本研究综述了中药注射剂不良反应发生的现状
和原因，并结合科技部支撑课题计划研究取得的初步结果，提出了中药注射剂安全性评价的２个关键技术，即中药注射剂的类
过敏反应研究和代谢组学研究，希望能为解决中药注射剂的安全性问题提供一些思路。
［关键词］　中药注射剂；药物不良反应；安全性评价；类过敏反应；代谢组学
［收稿日期］　２００８０８２５
［基金项目］　国家科技支撑计划项目（２００６ＢＡＩ１４Ｂ００）
［通信作者］　刘兆平，Ｔｅｌ：（０５３１）８８３８０３１９，Ｅｍａｉｌ：ｌｉｕｚｈａｏｐｉｎｇ＠
ｓｄｕ．ｅｄｕ．ｃｎ
　　中药注射剂系指在中医药传统理论的指导下，中药材经
提取、纯化后制成的供注入人体的溶液、乳状液及供临用前
配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂，为我国独创。中药
注射剂已广泛应用于危重疾病急救及感染性疾病、心脑血管
疾病和恶性肿瘤等的治疗［１］。但以鱼腥草注射液为代表的
药品在临床上发生了较多的严重不良反应，使整个中药注射
剂的发展面临严峻挑战，甚至有被市场淘汰的危险。因此，
中药注射剂安全性评价和关键技术的研究，成为当前药物毒
理学研究领域中的重要课题之一。
１　中药注射剂在医药市场备受关注
中药注射剂经过３０余年的开发推广，已占据较大的市
场份额。据统计，中药采购金额最高的２０个品种中，注射剂
占１６种，前５名均为注射剂，为诸多企业的主导产品，市场
前景被广泛看好，已成为我国民族制药支柱产业之一，同时
也是制药产业开拓未来国际市场独具优势的项目之一。
但是，近年来由于中药的质量和药物不良反应（ＡＤＲ）
问题，严重制约了中药在国内外市场的竞争实力。香港生物
科技联合会副主席孔宪峰教授说：“今天，世人并不怀疑中药
的药效，但怀疑中药的安全性”。当前，已有１０９种中药注射
剂被列入国家标准，其中多为复方制剂，均存在成分复杂，制
备工艺落后，质量标准欠完善等问题［２］。随着中药注射剂的
广泛应用，不良反应病例报道逐渐增多，安全性问题越来越
突出。２００６年６月１日，国家食品药品监督局发布了《关于
暂停使用和审批鱼腥草注射液等７个注射剂的通告》（国食
药监安［２００６］２１８号）。“鱼腥草事件”引起了了政府、企
业、医生、患者以及社会其他人员的空前关注，人们对中药注
射剂安全性等方面提出了质疑。
２　中药注射剂不良反应现状与原因
２．１　中药注射剂过敏反应流行病学信息
２００６年国家药品不良反应监测中心收到不良反应报告
１７３万份，中药不良反应报告病例数占总数的１４％。在中
药不良反应中，中药注射剂引起的不良反应占中药不良反应
总数的７５％。据相关统计分析，中药注射剂不良反应呈多
发性和普遍性、临床症状表现不一以及批次间差异性等特
点［３］。临床报道的中药注射剂不良反应大多数为过敏反应，
其引发的过敏反应表现形式多样，可发生于任何系统和器
官。过敏反应轻者为荨麻疹及药疹；中度反应表现为呼吸困
难；重者表现为过敏性休克［４］。
文献报道，能引起药物过敏的中药已发现６０余种，主要
有紫草、鱼腥草、葛根、地龙干、板蓝根、大青叶、丹参、红花、
大黄、穿心莲、川贝母、胖大海、三七、乳香、乌贼骨、人参、熟
地黄、蟾蜍等［５］。发生过敏性休克的中药注射液有双黄连注
射液、鱼腥草注射液、清开灵注射液、刺五加注射液、丹参及
复方丹参注射液、茵栀黄注射液、正清风痛宁注射液、参麦及
参附注射液、穿琥宁注射液、大黄藤注射液、黄瑞香注射液、
川芎嗪注射液等。其中报道最多的是双黄连注射液、清开灵
注射液和复方丹参注射液［６］。
从给药途径看，以静脉滴注过敏反应发生率较高，速发
性过敏反应较常见，迟发性过敏反应报道较少。临床上对高
敏体质或心肺功能发育不全的儿童及心肺功能下降者应用
中药注射液时发生过敏反应的可能性较大［７］。
２．２　引起中药注射剂过敏反应发生的因素
２．２．１　给药途径　中药注射剂导致过敏反应增多的原因之
一是改变了给药途径，由通常的口服给药改为肌肉注射或静
脉输入。改变给药途径后，药物在体内的代谢过程也可能随
之改变。肌肉注射或静脉输入的给药方式没有经过消化道代
谢和筛选而直接进入血液循环，中草药中的半抗原类物质有
·２５０１·
第３４卷第８期
２００９年４月
　　　　　　 　 　 　 　 　　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　８
　Ａｐｒｉｌ，２００９
可能与血液内的蛋白质结合，从而导致过敏反应的发生［８］。
２．２．２　中药注射剂的成分对其过敏反应发生的影响　中药
注射液引起过敏反应的主要原因之一，可能是中药材中所含
的植物蛋白或有机质在人体内形成半抗原，从而引发过敏反
应［９］。如双黄连注射液中的绿原酸被报道具有致敏原作
用［１０］。中药注射液生产过程中使用的辅料如添加剂、助溶
剂、稳定剂、着色剂、稀释剂等可能与中药成分发生反应或交
联形成致敏原。何永亮［１１］等对Ｂｅａｇｌｅ犬进行前肢静脉滴注
含有或不含 ０３％聚氧乙稀脱水山梨醇单油酸酯（Ｔｗｅｅｎ
８０）的生理盐水和热可宁注射液，观察犬的过敏反应、体温变
化和心电图变化。结果显示，在含０３％ Ｔｗｅｅｎ８０的生理盐
水组和含０３％ Ｔｗｅｅｎ８０的热可宁注射液组中，受试Ｂｅａｇｌｅ
犬均出现３级以上过敏反应，并伴有体温下降和心率加快的
症状，在停药后１００～３００ｍｉｎ内过敏症状消失，表明 Ｔｗｅｅｎ
８０可致犬过敏。
２．２．３　工艺和质量控制不稳定　主要是中药注射剂成份和
组方比较复杂，制备工艺欠成熟，缺乏高效可控、统一的原辅
料质控标准。本中心对目前１２个厂家生产的双黄连注射剂
进行了质量分析研究。结果发现：同一厂家不同批号注射液
的总固形物、绿原酸、黄芩苷、连翘苷含量不统一；不同厂家
之间的主要控制物差异较大；固型物中非有效成分含量较
多；较为明显的是绿原酸和连翘苷的含量差距较大。
２．２．４　其他原因　因受传统观念“中药无毒、低毒”的影
响，人们对中药注射剂毒性较低的预期远高于实际，与对化
学药物等注射剂毒性的预期不一致。中药注射剂上市前大
多未在ＧＬＰ条件下开展药物的非临床安全性评价也可能是
导致药物不良反应发生率较高的原因之一。
３　中药注射剂安全性评价关键技术的研究
３．１　类过敏反应的研究
过敏反应（ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ，ＨＳＲｓ）包括急性过
敏反应和亚急性或慢性过敏反应，其中急性反应又分２个亚
型，即Ⅰ型变态反应和类过敏反应（ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ，ｐｓｅｕｄｏａｌ
ｌｅｒｇｉｃｏｒｉｄｉｏｓｙｎｃｒａｔｉｃｒｅａｃｔｉｏｎｓ）。最新调查研究表明７７％的
急性过敏反应为类过敏反应，远高于 Ｉ型变态反应［１２］。亚
急性或慢性过敏反应包括由 ＩｇＧ、免疫复合物或淋巴细胞介
导或直接作用引起的Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ型变态反应。
类过敏反应与Ｉ型变态反应临床症状相似，很难从症状
上将二者区分开来，并涉及到相似的生物活性介质，如组胺、
类胰蛋白酶等。在发生机制上的主要区别是 Ｉ型过敏反应
需ＩｇＥ介导，需经过抗原的首次致敏和２次激发才会出现临
床症状；而类过敏反应无需 ＩｇＥ介导，在第１次接触可疑药
物时即可发生，其发生机制与激活凝血或纤溶系统的激肽生
成、补体系统的激活、花生四烯酸代谢和直接的组胺释放等
有关［１３］。二者差异见表１。
表１　类过敏反应和Ｉ型变态反应临床表现的比较
不同表现 相同表现
Ⅰ型变态反应
类过敏反应
多次暴露才会出现反应
反应强度随反复暴露次数的增多而增强
经对症治疗症状才会消失
发生率低
需ＩｇＥ介导
首次暴露即可产生症状
反应强度随反复暴露次数的增多而减弱或消失
症状可自行消失
发生率高
无需ＩｇＥ介导
血管性水肿、哮喘、支气管痉挛、胸痛、寒战、意识模糊、
结膜炎、咳嗽、发绀、死亡、皮炎、水肿、红斑、发热、潮红、
头痛、高血压、低血压、血氧不足、背下部疼痛、腰痛、代
谢性酸中毒、恶心、瘙痒、皮疹、鼻炎、休克、斑疹、喷嚏、
呼吸急促、刺痛感、荨麻疹等
　　近年来，类过敏反应所引起的免疫毒性问题越来越被制
药工业所关注。药物制剂的微囊技术和研究开发药物微粒
子载体（如纳米和微粒体、脂质体、微囊和乳化剂）、放射性药
物的新制剂以及造影剂等均会产生类过敏反应方面的担忧，
如造影剂ＲＣＭ就可以引起严重的类过敏反应［１２］。
本实验室体内外研究发现，双黄连注射液可能提高大鼠
腹腔肥大细胞的组胺释放率和体内血浆的组胺水平，这种现
象一般是首次给药就可出现，表明双黄连注射液引起的过敏
反应可能为类过敏反应。因此，类过敏反应的研究将可能是
中药注射剂安全性评价研究的突破之一。
３．２　代谢组学在中药注射剂安全性评价中的应用
３．２．１　代谢组学的研究思路　代谢组学的核心思想是强调
外源性刺激或内源性病变对机体所产生的整体生理性效应。
代谢组学以生物体内某些低分子量代谢产物为研究对象，通
过研究机体产生的某些生物化学物质来探讨药物对机体的
系统性作用［１４］。其通常采用绘图技术、现代分析测定方法、
计算机技术及统计学方法，以高通量实验和大规模计算为特
征，完成细胞或者生物样品所有代谢物的“指纹图谱”，进而
探讨药物对机体的作用。代谢组学在药物安全性评价方面
有其独特的应用优势，因为代谢组学的实验样品多为外周性
的生物样品（如尿液等），可以连续多次获取，并可在同一动
物或人体观察毒性作用发生、发展和恢复过程。
此外与传统研究手段相比，药物代谢组学采用“自上而
下”式的研究思路，通过对代谢的终端产物进行多元化综合
·３５０１·
第３４卷第８期
２００９年４月
　　　　　　 　 　 　 　 　　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　８
　Ａｐｒｉｌ，２００９
分析，从整体上展示生物体内在的变化状态，能够获得生物
体整体性的、动态性的信息，这与中医药“自上而下式”思维
方法具有趋近特征，提示代谢组学研究方法与中医辨证施治
思路具有互相渗透性，符合中医中药的思维方式［１５］。
３．２．２　中药注射剂安全性的代谢组学评价　采用可导致组
胺释放的阳性药物建立实验动物类过敏反应模型，通过症状
观察及测定血浆组胺水平等确定动物模型，并取实验动物尿
液和血浆等，采用ＮＭＲ等检测其中的小分子代谢产物水平，
与正常组比较，得出类过敏反应后机体代谢产生的异常信号。
对各种异常信号进行统计分析，从中得到可表征类过敏反应
发生的高特异性、高灵敏度的信号，作为类过敏反应发生的生
物标记物。动物给予多种临床上类过敏反应率较高的药物，
如吗啡、潘库溴胺、阿司匹林等，检测其生物标记物的水平，确
证所找的生物标记物对类过敏反应预测的准确率。采用确证
过的生物标记物作为中药注射剂类过敏反应发生的检测指
标，如灵敏度及准确率符合要求，可作为中药注射剂安全性评
价研究的重要指标。目前，此项目工作正在本实验室开展。
４　结论
中药注射剂的安全性是一个多学科多层次的综合问题，
本着有效是基础，安全是前提，质量是保证的药物开发原则，
在中医理论指导下，把传统特色和现代科学技术相结合。并
充分利用现代制剂技术，进行中药注射剂的再开发，提高中
药注射剂的质量标准，改进过敏试验的检测方法，加强药品
的安全性评价，确实提高中药注射剂的临床疗效和安全性。
这项工作将带动整个中医药事业的现代化进程，促进我国中
药注射剂的健康发展。
［参考文献］
［１］　 李连达，李贻奎，张金艳．中药注射剂安全性研究的关键问题
［Ｊ］．河南中医，２００８，２８（１）：１．
［２］　 陆建文，周小英，付建娜．对茵栀黄注射液致过敏性休克的思
考［Ｊ］．中华实用中西医杂志，２００５，１８（１１）：１６７３．
［３］　 杜文民，王永铭．中药不良反应的监测［Ｊ］．药品评价，２００４，１
（３）：１８３．
［４］　 林云琴，章灵芝．中药注射剂致不良反应临床分析及预防
［Ｊ］．实用中医内科杂志，２００６，２０（３）：３４３．
［５］　 温开政，曲秋洪．近５年来中药药疹报告综述［Ｊ］．中国药学杂
志，２００４，１１：３．
［６］　 李　霞．从临床不良反应看某些中药注射液的质量标准［Ｊ］．
中国药品标准，２００１，２（２）：３４．
［７］　 钱　靖，宋云娟，张兰芬．几种中药注射液临床应用的不良反
应［Ｊ］．中国中医信息杂志，２００１，８（１０）：１２．
［８］　 朱　霞．浅析中药过敏反应［Ｊ］．中国医学研究与临床，２００４，２
（１６）：７７２．
［９］　 郑彦云，陆平平，吴志红，等．８４例中药注射液不良反应及相
关因素分析［Ｊ］．广东药学，２００３，１３（４）：５３．
［１０］　陈小峰，林久茂，郑良朴．双黄连注射液对小鼠血清组胺升高
的影响［Ｊ］．福建中医学院学报，２００５，１５（３）：３１．
［１１］　何永亮，易　勇，王红星，等．含吐温８０中药注射液对犬致过
敏的研究［Ｊ］．中国药理与临床，２００５，２１（１）：５５．
［１２］　ＳｚｅｂｅｎｉＪ．Ｃｏｍｐｌｅｍｅｎｔａｃｔｉｖａｔｉｏｎｒｅｌａｔｅｄｐｓｅｕｄｏａｌｅｒｇｙ：Ａｎｅｗ
ｃｌａｓｓｏｆｄｒｕｇｉｎｄｕｃｅｄａｃｕｔｅｉｍｍｕｎｅｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，
２００５，２１６：１０６．
［１３］　ＲｏｂｉｎｓｏｎＳ，ＳｉｖａｎａｎｄａｎＩ．Ａｎａｐｈｙｌａｃｔｉｃａｎｄａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄｒｅａｃ
ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｎａｅｓｔｈＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，２００４，５（９）：２９８．
［１４］　ＰｒｉｃｅＥ，ＬｕｎｔｅＥ．Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｔｉｓｓｕｅｔａｒｇｅｔｅｄｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ
［Ｊ］．ＪＰｈａｒｍＢｉｏｍｅｄＡｎａｌ，２００８，４６（４）：７３７．
［１５］　林景超，李后开，周明眉，等．代谢组学、药物代谢组学与中医
药现代化［Ｊ］．中国医学科学院学报，２００７，２９（６）：８１８．
ＳａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓａｎｄｓｔｕｄｙｏｆ
ｒｅｌａｔｅｄｋｅｙｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ
ＣＨＥＮＧＦａｎｇ，ＬＩＵＺｈａｏｐｉｎｇ
（ＣｅｎｔｅｒｆｏｒＮｅｗＤｒｕｇｓＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＳｈａｎｄｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｊｉｎａｎ２５００１２，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　ＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＴＣＭ）ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓｏｒｉｇｉｎａｔｅｄｉｎＣｈｉｎａａｎｄｈａｖｅｂｅｅｎｅｘｔｅｎｓｉｖｅｌｙｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃ．Ｈｏｗ
ｅｖｅｒ，ｓｏｍｅｅｖｅｎｔｓｔｈｅａｄｖｅｒｓｅｄｒｕｇｒｅａｃｔｉｏｎｓ（ＡＤＲｓ）ｈａｖｅｂｅｅｎｒｅｐｏｒｔｅｄ，ａｍｏｎｇｗｈｉｃｈ，ｈｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙｒｅａｃｔｉｏｎｓ（ＨＳＲｓ）ａｒｅｔｈｅ
ｍａｉｎＡＤＲｓｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．ＴｏｓｏｌｖｅｔｈｅＡＤＲｓｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓｗｉｌｂｅｔｈｅｋｅｙｔｏｐｒｏｃｅｅｄｏｆｔｈｅｍｏｄｅｒｎｉｚａｔｉｏｎｏｆＴＣＭ．Ｔｈｉｓｐａ
ｐｅｒｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｃｕｒｅｎｔｓｉｔｕａｔｉｏｎａｎｄｃａｕｓｅｓｏｆｔｈｅＡＤＲｓｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｏｎｔｈｅｂａｓｉｓｏｆｐｒｉｍａｒｙｆｉｎｄｉｎｇｓｏｂｔａｉｎｅｄｆｒｏｍｔｈｅｐｒｏｊｅｃｔ
ｇｒａｎｔｅｄｂｙｔｈｅＭｉｎｉｓｔｒｙｏｆＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｔｗｏｐｉｖｏｔａｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓｗｅｒｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ，
ｗｈｉｃｈａｒｅａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄｒｅａｃｔｉｏｎｕｓｓｅｓｓｍｅｎｔａｎｄｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓｆｏｒＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．Ｉｔｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｖｉｄｅｓｏｍｅｎｅｗｉｄｅａｓｆｏｒｔｈｅ
ｂｒｅａｋｔｈｒｏｕｇｈｏｆｔｈｅｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ＴＣＭｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ；ＡＤＲｓ；ｓａｆｅｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ；ａｎａｐｈｙｌａｃｔｏｉｄ；ｍｅｔａｂｏｎｏｍｉｃｓ
［责任编辑　周　驰］
·４５０１·
第３４卷第８期
２００９年４月
　　　　　　 　 　 　 　 　　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　８
　Ａｐｒｉｌ，２００９