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Study on preparation of Qixian decoction pellets in
 tangential spray fluid bed

流化床制备芪仙汤微丸的工艺研究


目的:制备芪仙汤中药微丸。方法:以微丸得率、粒径分布、休止角、堆密度等为指标,采用流化床侧喷制丸法,考察了影响芪仙汤微丸成型过程的处方因素和工艺因素。结果:空白丸芯制备:淀粉与糊精的比例为2∶1,黏合剂为70%的糖浆,主机转速为200 r·min-1,鼓风流量为15×20 L·min-1,喷气流量为 15 L·min-1,喷气压力为 015 Mpa,喷浆泵转速20~50 r·min-1;微丸成型的处方优化及工艺参数:浸膏质量浓度112~115 g·mL-1,稀释剂选用微晶纤维素,用量为8%,喷液流量10~12 mL·min-1,转盘频率18~20 Hz,风机频率22 Hz,滚圆干燥时间30 min。结论:采用流化床侧喷制备的芪仙汤微丸外观光滑,圆整度较高;粒径在500~700 μm的微丸得率为906%。

Objective: To prepare Qixian decoction pellets.  Method: The formulation and technological factors influencing the preparation of Qixian decoction were investigated in tangential spray fluid bed choosing the yield of pellets, particle diameter distribution, repose angle, bulk density as inspecting indexes.  Result: the technological parameters for the preparation of blank pellets were as follows: the ratio of starch and dextrin was 2∶1, the adhesive agent was 70% syrup, the rotating speed was 200 r·min-1, the air blow flow was 15×20 L·min-1, the rate of air flow was 15 L·min-1, the spay air pressure was 015 MPa, and the rotating rate of spray solution pump was 20 50 r·min-1; The optimized technological parameters for the preparation of Qixian decoction were as follows: the relative density of the extract was 112 115 g·min-1, the diluent was MCC and its quantity was 8%, the rotating rate of spray solution pump was 10 12 mL·min-1, the frequency of the rotor disc was 18 20 Hz, the atomizing pressure was 02 MPa, the frequency of the fan was 22 Hz, and the spheronisation and drying time was 30 mins.  Conclusion: the appearance of the Qixian decoction pellets prepared in tangential spray fluid bed are smoothing and round, the yield of pellets are high, and pellets of the particle size between 500 700 μm is 906%.


全 文 :流化床制备芪仙汤微丸的工艺研究
罗晓健1,2,张国松1,黄锋荣1,饶小勇1,何 雁2,胡鹏翼2
(1.中药固体制剂制造技术国家工程研究中心,江西 南昌 330006;
2.江西中医学院,江西 南昌 330006)
[摘要] 目的:制备芪仙汤中药微丸。方法:以微丸得率、粒径分布、休止角、堆密度等为指标,采用流化床侧喷制丸法,
考察了影响芪仙汤微丸成型过程的处方因素和工艺因素。结果:空白丸芯制备:淀粉与糊精的比例为2∶1,黏合剂为70%的糖
浆,主机转速为200r·min-1,鼓风流量为15×20L·min-1,喷气流量为 15L·min-1,喷气压力为 015Mpa,喷浆泵转速
20~50r·min-1;微丸成型的处方优化及工艺参数:浸膏质量浓度112~115g·mL-1,稀释剂选用微晶纤维素,用量为8%,
喷液流量10~12mL·min-1,转盘频率18~20Hz,风机频率22Hz,滚圆干燥时间30min。结论:采用流化床侧喷制备的芪仙
汤微丸外观光滑,圆整度较高;粒径在500~700μm的微丸得率为906%。
[关键词] 芪仙汤微丸;流化床;中药微丸制备工艺
[收稿日期] 20070314
[基金项目] 江西省自然科学基金项目(2007GQY0946)
[通信作者] 罗晓健,Tel:(0791)7119619,Email:luoxj98@126.
com
  芪仙汤为我国名老中医朱良春的经典方,临床
用于治疗慢性结肠炎,疗效显著;方中由黄芪、白术、
仙鹤草、五倍子、细辛、乌梅6味药材组成,原方为汤
剂,临床病人使用不方便。微丸具有与胃肠道接触
面积大,不受胃排空影响,流动性好,重量差异小等
优点;微丸进一步包肠溶衣,可以起到防潮及定位释
药的作用。为了方便临床用药,增加患者的顺应性,
故对芪仙汤微丸制备工艺进行了研究。制备微丸常
用方法有快速搅拌法、挤出滚圆法、离心造粒法、流
化床制粒法等,已广泛用于化学药制剂的研发与生
产。目前,也有较多中药微丸制备工艺的研究报道,
但主要集中于离心造粒法[12],而采用流化床制粒法
制备中药微丸的工艺研究很少[3]。本试验采用流
化床侧喷法制备芪仙汤微丸,主要考察处方因素和
工艺因素对微丸成型的影响,为该法用于制备中药
微丸提供试验依据。
1 材料
芪仙汤提取液(质量浓度 106g·mL-1,自
制);微晶纤维素(上海昌为辅料公司),淀粉(山东
聊城阿华制药有限公司),糊精(山东聊城阿华制药
有限公司),糖粉[鲁洲生物科技(山东)有限公司]。
DPL1型多功能沸腾制粒床(重庆精工制药机
械有限责任公司);离心包衣造粒机(北京长征天民
高科技有限公司);BSZ100S型电子天平(北京赛多
利斯天平有限公司);MA45型水分测定仪(德国赛
多利斯公司);无级调速搅拌器(郑州长城科工贸有
限公司);标准分样筛(浙江上虞市纱筛厂);BT00
100m恒流泵(保定兰格设备有限公司)。
2 方法与结果
2.1 芪仙汤提取液的制备
按处方比例称取药材,黄芪、白术加水煎煮 2
次,加水量分别为10,8倍,每次2h,煎煮液浓缩至
质量浓度为105g·mL-1,备用;细辛等4味药材
加水煎煮2次,加水量分别为10,8倍,煎煮时间为
每次 15h,煎煮液浓缩至质量浓度为 105g·
mL-1,60%的乙醇醇沉,回收乙醇至无醇味,浓缩至
质量浓度为105g·mL-1,与黄芪、白术浓缩液合
并,备用。
2.2 空白丸芯制备
采用离心造粒法。称取淀粉400g,糊精200g
混合均匀,将其置于离心造粒机中,调节搅拌刀和喷
枪位置及角度,搅拌刀的位置应使物料在锅内呈漩
状回转运动,使喷枪雾化扇面最大。以70%的糖浆
为黏合剂,按下列参数进行试验:主机转速为200r
·min-1,喷气压力015MPa,鼓风流量15×20L·
min-1,喷气流量15~20L·min-1,喷浆流量随造粒
时间而变化,直至物料呈絮状流动状态,开始供粉,
控制粉浆比,维持物料呈絮状流动状态,至起模长大
成目标丸芯。结束后开启出料口,取出丸芯,室温晾
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至近干,再于60℃烘箱中烘干,筛分300~420μm
粒径的丸芯,备用。
2.3 芪仙汤微丸制备
2.3.1 处方因素考察
2.3.1.1 黏合剂的种类的考察 取300~420μm
粒径的丸芯300g,共3份。取芪仙汤提取液适量,
继续浓缩至质量浓度114g·mL-1,分成3份,取
其中2份,分别加入5%HPMC,5%PVP(100mL提
取液中加入5g),过100目筛,试验时不断搅拌,防
止药液分层。按下列试验参数进行微丸制备,雾化
压力02MPa,浸膏流量 12mL·min-1,进风温度
90~100℃,转盘频率18Hz,风机频率22Hz。喷
液结束后,干燥20min,注意观察滚丸状况,参照文
献方法[4],测定微丸的休止角、堆密度,采用筛分法
测定微丸得率,根据本方服用剂量和有利于制剂成
型,确定微丸粒径为500~700μm。结果见表1。
表1 黏合剂种类的考察
黏合剂
种类
考察指标
微丸得率
/%
休止角
/°
堆密度
/g·mL-1
滚丸状况
5%HPMC 43.2 35.7 0.62 粘连  
5%PVP 46.7 34.6 0.67 粘连  
提取液 64.3 32.3 0.68 圆整光滑
  结果表明,加入黏合剂后,对微丸休止角和堆密
度影响不明显,但微丸容易黏连,可能是加入黏合剂
后,物料液黏稠度增大,雾化困难,雾粒较大,在微丸
表面分布不均匀,造成丸粒易于黏结。而在提取液
中未加入黏合剂,其黏性适中,能够均匀喷撒在微丸
表面,微丸不发生黏结,并且圆整光滑。因此,本实
验采用芪仙汤提取液直接喷入空白丸芯的方法制备
微丸,不需要加入其他黏合剂。
2.3.1.2 浸膏相对密度的考察 取芪仙汤提取液
浓缩至不同质量浓度,备用。参照2.3.1.1项下方
法制备微丸。测定微丸的休止角、堆密度、微丸粒径
分布及得率。结果见表2。
表2 浸膏相对密度的考察
浸膏质量浓度
/g·mL-1
考察指标
休止角
/°
堆密度
/g·mL-1
滚丸状况
1.08 31.3 0.65 粘连  
1.12 29.7 0.67 圆整光滑
1.15 32.6 0.64 圆整光滑
1.18 28.4 0.63 粘连  
  从表2中可以发现,提取液质量浓度对微丸休
止角和堆密度影响不明显。当提取液质量浓度为
108g·mL-1,粒径 >700μm微丸得率明显大于
粒径<500μm微丸,这是由于较低密度提取液中
含水量较高,在设定的工艺条件下,不能较好干
燥,导致微丸容易黏连,粒径增大,目标微丸得率
低。而当提取液质量浓度为 118g·mL-1,也出
现类似情况,可能与提取液比较黏稠,雾化液粒较
大,难以在微丸表面均匀分布,出现大粒径微丸较
多有关。提取液质量浓度在 112~115g·
mL-1,微丸成型良好,目标微丸得率相对较高,但
仍需要提高目标微丸得率,可以考虑在浓缩液中
加入适当辅料。
2.3.1.3 稀释剂种类的考察 称取300~420μm
的丸芯300g,共4份。取芪仙汤提取液适量,浓缩
成质量浓度为113g·mL-1,分成 4份 ,取其中3
份分别加入5%(相当于100mL提取液中加入5g)
的淀粉、糊精、微晶纤维素,过筛100目,参照2.3.
1.1项下条件制备微丸。测定微丸的粒径分布和得
率,结果见表3。
表3 稀释剂种类的考察
稀释剂
种类
微丸得率/%
<500μm 500~700μm >700μm
- 167 675 158
糊精    117 767 116
淀粉    151 726 123
微晶纤维素 57 862 81
  从表3中可以看出,加入稀释剂后目标微丸得
率均有明显提高,并且3种稀释剂中以微晶纤维素
目标微丸得率最高。因此,选择微晶纤维素作为芪
仙汤微丸的稀释剂。
2.3.1.4 微晶纤维素用量的考察 在提取液(质
量浓度113g·mL-1)中分别加入 0%,5%,8%,
10%,15%的微晶纤维素,搅拌均匀,过100目筛,参
照2.3.1.1项下条件制备微丸。试验结束后,测定
微丸的休止角、堆密度、微丸的粒径分布及得率。结
果见表4。
  从表4中可知,加入微晶纤维素可明显改善微
丸成型性,显著提高目标微丸得率,增加微丸流动性
和堆密度;当其用量大于8%时,目标微丸的得率几
乎没有变化,考虑到服用剂量和生产成本。故选择
微晶纤维素用量为8%。
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表4 微晶纤维素用量考察
微晶纤维素用量
/%
考察指标
休止角/° 堆密度/g·mL-1
0 32.6 0.63
5 26.7 0.72
8 27.7 0.78
10 24.2 0.79
15 25.4 0.74
2.3.2 工艺影响因素
2.3.2.1 喷液速度的考察 称取300~420μm的
丸芯300g,共4份。加入8%的微晶纤维素于芪仙
汤提取液(质量浓度113g·mL-1)中,搅拌均匀,
过筛(100目)。喷液流速分别控制为6~8,8~10,
10~12,12~15mL·min-1,参照2.3.1.1项下进行
制备微丸,测定微丸粒径分布和得率,结果见表5。
表5 喷液速度的考察
喷液速度
/mL·min-1
微丸得率/%
<500μm 500~700μm >700μm
6~8 524 421 55
8~10 376 573 51
10~12 74 864 62
12~15 98 637 265
  从表5中可以发现,喷液速度为 6~12mL·
min-1时,目标微丸得率随着流速的增加而增大,但
当流速大于12mL·min-1时,其得率减少;粒径 <
500μm的微丸得率则随着喷液速度增大而明显减
少,其原因可能与喷液速度越小,单位时间内喷入的
药液越少,水分干燥过快,微丸间易碰撞破碎,使小
粒径微丸较多;当喷液速度大于12mL·min-1时,
单位时间内喷入的药液越多,微丸表面水分干燥难
以完成,容易粘连成块,因而,大粒径微丸得率增加,
目标微丸得率降低。综合以上试验结果,选择喷液
速度10~12mL·min-1,目标微丸得率较高。
2.3.2.2 转盘频率的考察 称取300~420μm的
丸芯300g,共3份。转盘频率分别控制为15~18,
18~20,20~25Hz,按2.3.1.1项下进行制备微丸。
测定微丸粒径和得率,结果见表6。
  从表6中可知,转盘频率对微丸成型后的粒径
分布有一定的影响。转盘频率为18~20Hz,目标
微丸得率最高,其他2个转盘频率目标微丸的得率
则较低。当转盘频率小于18Hz,微丸在锅内翻转
   表6 转盘频率的考察
转盘频率
/Hz
微丸得率/%
<500μm 500~700μm >700μm
15~18 86 784 13
18~20 56 904 4
20~25 105 796 99
的速度较慢,水分蒸发较困难,微丸容易黏结成块,
大粒径微丸得率较高,而当转盘大于25Hz时,微丸
转翻较快,微丸之间碰撞剧烈,微丸容易破碎,因而
小粒径微丸比例增大。所以本试验选择转盘频率
18~20Hz。
2.3.2.3 滚圆干燥时间的确定 称取 300~420
μm的丸芯300g,共3份。取芪仙汤提取液,浓缩至
质量浓度113g·mL-1,分成3份,分别加入8%微
晶纤维素搅拌均匀,过筛(100目);按下列参数制备
微丸:提取液流量10~12r·min-1,转盘频率18~
20Hz,风机频率控制22Hz。喷液结束后,分别继续
滚圆干燥20,30,60min,测定微丸的休止角及得率,
结果见表7。
表7 滚丸时间对微丸性质的影响
时间
/min
考察指标
休止角/° 水份/% 微丸得率/%
20 23.5 2.31 88.7
30 22.4 1.81 91.3
60 24.8 1.76 87.1
  从表7发现,在喷液结束后,继续滚圆干燥一定
时间,微丸含水量逐渐下降,对休止角及目标微丸得
率的影响不明显,但发现微丸干燥1h后,表面圆整
度稍差,微丸表面磨损,凹凸不平,出现掉粉现象。
综合以上试验结果,微丸滚圆干燥时间控制在 30
min较为理想。
2.3.3 验证试验
称取300~420μm的丸芯10kg,共3份。取
芪仙汤提取液(质量浓度113g·mL-1),共3份,
按确定的各处方、工艺参数制备微丸,测定微丸的休
止角、堆密度、目标微丸得率,结果表明微丸成品得
率均在90%左右,流动性较好,微丸堆密度较大,证
明该工艺稳定可行。
可以看出微丸成品得率均在90%左右,流动性
较好,微丸堆密度较大。证明该工艺稳定可行。
3 讨论
芪仙汤由黄芪、白术 、仙鹤草、五倍子、细辛、乌
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梅组成。预试验结果表明,本方浸膏粉流动性差,吸
湿性强,黏性大;在流化床中,如采用浸膏粉起模或
药粉添加至空白母核上的方法制备微丸,浸膏粉会
迅速黏成团块,无法制备理想的微丸。其水提取浓
缩液具有一定的黏性,微丸成型时直接喷入丸芯上,
可以起到黏合剂的作用,不需另外添加黏合剂;在空
白丸芯上喷入该提取液后,丸芯不粘连,粒径增大迅
速,能够得到合格的微丸。此法与提取液浓缩、干燥
成浸膏粉再包裹在丸芯上的微丸成型工艺相比,能
够减少辅料用量,增加载药量,降低服用剂量,同时
省去了浓缩干燥过程,降低生产成本。故选择药液
直接喷入空白丸芯的方法制备芪仙汤微丸。
流化床装置按喷雾器的安装形式可分为顶喷、
底喷和侧喷3种。顶喷装置比较适合于制粒,底喷
则适合于颗粒、微丸包衣。用这2种装置制备颗粒
的机械强度低,圆整度差,因此,不适宜制备微丸。
侧喷装置用于制备丸粒时,流态化的物料粉末或丸
芯在转盘的旋转作用与通入空气的吹动下,沿流化
床周边以螺旋运动的方式旋转,黏合剂或药液喷入
后,使其聚结成粒或增大,并且在离心力的作用下,
颗粒沿光滑壁面不断滚动,从而容易形成质地致密、
表面光滑的微丸。研究结果表明,采用流化床侧喷
法能制备出理想的中药微丸,将中药提取液喷入丸
芯表面,在流化状态下能够有效干燥丸芯中水分,防
止微丸黏结,较好克服了中药浸膏由于黏性大和吸
湿性强给微丸成型带来的困难,因而在中药浸膏制
备微丸方面具有较好应用前景。
[参考文献]
[1] 戚秋鹏,王中彦,莫凤奎.离心造粒法制备中药浸膏微丸的影
响因素[J].中国医药工业杂志,2004,35(1):25.
[2] 陈秀梅,唐 星,陈 鹏.离心造粒法制备利巴韦林缓释微丸
[J].中国药学杂志,2004,39(12):925.
[3] 黄 坤,张陈炎,袁彦沽,等.流化床制粒法制备中药纯浸膏包
衣微丸的工艺研究[J].中国药业,2005,14(7):53.
[4] 宋洪涛,张 倩,康鲁平,等.采用离心造粒工艺制备舒胸微丸
的研究[J].中国中药杂志,2006,31(14):1147.
StudyonpreparationofQixiandecoctionpeletsin
tangentialsprayfluidbed
LUOXiaojian,ZHANGGuosong,HUANGFengrong,RAOXiaoyong,HEYan,HUPengyi
(NationalPharmaceuticalEngineeringCenterforSolidPreparationinChineseHerbalMedicine,Nanchang330006,China)
[Abstract] Objective:ToprepareQixiandecoctionpelets.Method:Theformulationandtechnologicalfactorsinfluencingthe
preparationofQixiandecoctionwereinvestigatedintangentialsprayfluidbedchoosingtheyieldofpelets,particlediameterdistribu
tion,reposeangle,bulkdensityasinspectingindexes.Result:thetechnologicalparametersforthepreparationofblankpeletswereas
folows:theratioofstarchanddextrinwas2∶1,theadhesiveagentwas70% syrup,therotatingspeedwas200r·min-1,theairblow
flowwas15×20L·min-1,therateofairflowwas15L·min-1,thespayairpressurewas015MPa,andtherotatingrateofspray
solutionpumpwas2050r·min-1;TheoptimizedtechnologicalparametersforthepreparationofQixiandecoctionwereasfolows:the
relativedensityoftheextractwas112115g·min-1,thediluentwasMCCanditsquantitywas8%,therotatingrateofspraysolu
tionpumpwas1012mL·min-1,thefrequencyoftherotordiscwas1820Hz,theatomizingpressurewas02MPa,thefrequencyof
thefanwas22Hz,andthespheronisationanddryingtimewas30mins.Conclusion:theappearanceoftheQixiandecoctionpelets
preparedintangentialsprayfluidbedaresmoothingandround,theyieldofpeletsarehigh,andpeletsoftheparticlesizebetween
500700μmis906%.
[Keywords] Qixiandecoctionpelets;tangentialsprayfluidbed;traditionalChinesemedicinepelets
[责任编辑 周 驰]
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