全 文 ：·综述·
斑马鱼———一种可用于中药药效和毒性
筛选的鱼类模型
梁爱华
（中国中医科学院 中药研究所，北京 １００７００）
［摘要］　斑马鱼是一种用于生长发育和遗传研究的重要模式生物，过去１０余年来，被广泛应用于环境毒物的监测，已经
被用于环境中许多化学物质如有害重金属、农药以及卤代芳香烃化合物等致癌物的累积效应和毒性研究。近年来，该模型越
来越多地应用于药物筛选和毒理学研究。斑马鱼具有活体、高通量的优点，尤其适用于中药混合物的药效和毒性筛选，在中
药新药研究领域具有较广的应用前景。
［关键词］　斑马鱼；新药筛选；药效学；毒性
［收稿日期］　２００９０６１５
［基金项目］　国家科技部重大专项项目（２００９ＺＸ０９３０１００５０８）
［通信作者］　梁爱华，Ｔｅｌ：（０１０）６４０１４４１１２８９５，Ｅｍａｉｌ：ｌｉａｎｇａｉｈｕａ
＠ｓｉｎａｃｏｍ
　　斑马鱼是一种小型热带淡水鱼，在过去２０年已经成为
一种研究胚胎发育的重要模式生物。近２０年来，斑马鱼的
基因组学研究发展迅速，目前已经获得较为完整的基因组
学、分子遗传学和胚胎学的资料［１］。同时斑马鱼容易获得突
变品种，因此，斑马鱼成为药物筛选和毒理学研究的优良模
型。为了了解和认识斑马鱼在中药药效筛选和毒理学研究
中的应用价值，将对斑马鱼的特点及其研究现状作一综述。
１　斑马鱼的特点
斑马鱼具有很强的繁殖能力，一条斑马鱼能产下数百枚
胚胎，生长速度极快，其胚胎在体外１ｄ的发育程度就相当于
人类胚胎３个月的发育水平，因而其可以为药物研究提供大
量的样本和较短的试验周期。斑马鱼的受精及发育在母体
外进行，容易进行观察和操作。斑马鱼价格便宜，饲养方法
简单。成年斑马鱼体型小，能承受高密度饲养，因而实验设
施占用空间不大。斑马鱼的一个突出优点是胚胎透明，利用
显微镜可以直观、清晰地看到内脏形态和活动，如心脏跳动、
血管形态以及血管内的细胞流动等。可以便利地在显微镜
下观察药物造成的心跳节律或速度变化、血管舒张或收缩、
血细胞流动性变化如白细胞黏附、红细胞聚集、血流动力学
变化［２］等，甚至可以拍下清晰的照片或录像。这些均为药物
的药效学筛选和毒理学研究提供了极大的便利。
２　利用斑马鱼建立可用于药物筛选的疾病模型
斑马鱼容易获得突变品种，利用斑马鱼的突变，可以获
得各种各样的模拟人类疾病的模型。美国麻萨诸塞州医院
是全球第一个斑马鱼大规模遗传突变研究中心，该中心制备
了数千个斑马鱼主要器官实质缺陷和胚胎缺陷的突变体系，
并全面地研究了斑马鱼组织器官的分子、细胞和功能发育，
代谢、行为学参数以及疾病产生情况等［３４］。
有些斑马鱼突变系具有与人类疾病相似的临床症状，可
以作为相应的疾病模型，在药物筛选和毒理学研究领域具有
重要的价值。通过突变体筛选，已经获得了先天性铁粒幼红
细胞性贫血、肝性红细胞生成性卟啉症、骨髓再生障碍等血
液性疾病模型［５］；心肌收缩不良、心律不齐、心脏瓣膜缺陷、
主动脉狭窄等心血管病模型［６］；以及多囊肾模型［７］等。
Ｓｈａｆｉｚａｄｅｈ等建立了一种红细胞膜骨架蛋白４１缺陷型
斑马鱼突变体［ｍｅｒｌｏｔ（ｍｏｔ）ａｎｄｃｈａｂｌｉｓ（ｃｈａ）］，这种突变斑
马鱼表现出严重的溶血性贫血、红细胞形态异常、心脏和脾
脏增大、胆红素增高等症状，该模型可用于先天性贫血发病
机制研究以及治疗贫血药物的筛选［８］。利用绿色荧光蛋白
报告基因建立的转基因斑马鱼疾病模型在药物筛选研究上
具有独到的优势。Ｄａｖｉｄ等构建了一种稳定的 ｒａｇ２ＥＧＦＰ
ｍＭｙｃ转基因斑马鱼Ｔ细胞白血病模型，这种模型是将原癌
基因ｍｙｃ与Ｒａｇ２启动子相融合，再联接增强型绿色荧光蛋
白ＥＧＦＰ基因，将三基因嵌合体注射到斑马鱼的胚胎细胞
中，从而建立白血病模型。由于斑马鱼的皮肤透明，可以很
容易地观察到带有绿色荧光的白血病细胞在鱼体内的扩散
情况。利用这种模型能够快速、直接地评价药物的抗白血病
效果［９］。
利用斑马鱼建立的多种肝脏、肾脏疾病模型，为相关疾
病的发病机制、防治方法研究以及药物筛选等提供了有用的
工具。例如，Ｄｒｕｍｍｏｎｄ等描述的斑马鱼 ｄｏｕｂｌｅｂｕｂｂｌｅ突变
体，其表型类似于人类常染色体显性多囊肾病的症状［１０］。
Ｄｉｒｋ等利用庆大霉素建立了一种斑马鱼急性肾功能衰竭模
型，该模型在形态学上和肾功能均与高等脊柱动物的氨基糖
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苷类毒性表现相似，同时，他们还建立了量化评估肾功能动
态衰竭的新方法［１１］。Ｓａｄｌｅｒ１等从２９７个斑马鱼基因突变系
中于胚胎发生第５天筛选肝肿大的斑马鱼系，获得３种可代
表不同肝脏疾病包括胆汁淤积、胆总管扩张和脂肪肝的突变
模型［１２］。
用高脂饲料喂养大鼠或家兔可导致动脉粥样硬化，但
是，其动脉壁斑块只能在剖杀动物后才能观察。而利用斑马
鱼建立的动脉粥样硬化模型则不需杀死动物就能够直接、而
且动态观察到血管硬化的发展情况。加利福利亚大学的
Ｓｔｏｌｅｔｏｖ等给身体透明的ｆｌｉ１：ＥＧＦＰ斑马鱼（其血管内皮细胞
表达绿色荧光蛋白）喂饲添加了荧光标记的胆固醇酯的高胆
固醇饲料，用激光共聚焦显微镜监测脂质在血管壁上的聚集
以及内皮细胞层的破坏和增厚情况。同时，利用该模型进行
了药物筛选，发现ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ能够明显减轻血管壁增厚和改善
血管屏障功能。试验证明，这种新模型适用于活体研究动物
血管壁的功能和脂类堆积，从而研究动脉粥样硬化的发病机
制。同时非常方便用于药物筛选［１３］。
３　斑马鱼在毒理学研究中的应用
３１　在环境毒理学中的应用
近１０余年来，斑马鱼被广泛应用于环境毒物的监测，斑
马鱼已经用于环境中许多化学物质如有害重金属、苯酚、环
己胺、有机氯、杀虫剂以及卤代芳香烃化合物等致癌物的累
积效应和毒性研究［１４１５］。
斑马鱼可以对水体污染物做出相应的行为反应，对水质
污染与毒性物质反应灵敏，故适用于监测原水水质的变化。
利用斑马鱼进行水质监测是一种直观、便捷的方法，目前很
多国家均制定了用斑马鱼检测水质毒性的标准，如我国的
ＧＢ／Ｔ１３２６７９１“水质物质对淡水鱼（斑马鱼）急性毒性测定
方法”适用于水中单一化学物质以及工业废水的毒性测定。
五氯酚（ＰＣＰ）和八氯代二苯并二英（ＯＣＤＤ）对水环境有重
要影响。利用斑马鱼观测到，ＰＣＰ对斑马鱼胚胎发育具有较
强的毒性效应，可导致胚胎孵化率显著下降，死亡率、畸形率
显著上升；而ＯＣＤＤ对斑马鱼胚胎发育毒性相对不明显［１５］。
近年来，利用斑马鱼进行环境监测的价值得到了较大的开
发，已成功建立了带有反应元件的转基因斑马鱼，其反应元
件中含有特定毒物的启动子；该启动子在毒物不存在的情况
下为关闭状态，但当遇到特定毒物时，启动子就可以启动表
达绿色荧光蛋白基因，斑马鱼就会发出荧光，可以非常方便、
直观地监测环境中的污染物如芳香烃化合物、重金属、雌激
素类物质等［１６２０］。
有些淡水微囊藻如铜绿微囊藻可以产生多种有毒次生
代谢物质，包括肽、生物碱、脂多糖等，可产生肝毒性、神经毒
性、皮肤毒性等。其中微囊藻毒素（ｍｉｃｒｏｃｙｓｔｉｎｓ）是毒性最大
的一种。Ｇｈａｚａｌｉ等利用斑马鱼研究了含微囊藻毒素的铜绿
微囊藻提取物对幼鱼的毒性作用，发现在含 ００３，０１，０３
ｍｇ·Ｌ－１Ｅｑ微囊藻毒素的条件下，可影响斑马鱼发育，并且
有大量的鱼产生畸形症状，如水肿、尾弯曲等；剂量达３ｍｇ·
Ｌ－１时则引起鱼死亡［２１］。
农药的大量使用对生态环境造成了严重的影响，是人类
健康的重要危害因素。近年来，利用斑马鱼对农药进行安全
性评价的报道很多。赵于丁等对不同农药的毒性进行了研
究，发现其中阿维菌素给斑马鱼用药后 ９６ｈ的半数致死浓
度（ＬＣ５０）＜０１ｍｇ·Ｌ
－１，属于剧毒级；有 ６种农药的９６ｈ
ＬＣ５０为０１～１０ｍｇ·Ｌ
－１，属于高毒级；８种农药的９６ｈＬＣ５０
为１０～１０ｍｇ·Ｌ－１，属于中毒级；另外 ６种药剂的 ９６ｈ
ＬＣ５０＞１０ｍｇ·Ｌ
－１属于低毒级［２２］。食品中如果有农药残留
可能导致人长期摄入农药，使人慢性暴露于农药，从而使健
康造成危害。研究表明，斑马鱼慢性暴露于农药毒死蜱和三
唑磷，头部的乙酰胆碱酯酶（ＡＣｈＥ）活性显著受到抑制，随暴
露剂量增大、暴露时间延长，对 ＡＣｈＥ的活性抑制越强。毒
死蜱极容易在鱼体富集，三唑磷的富集程度相对较小。根据
试验结果合理地使用农药，可以避免生态环境恶化，有利于
人们的健康生活［２３］。
此外，Ｒｏｅｘ利用斑马鱼研究了三氯代苯的生殖毒性［２４］，
证明三氯代苯对雌性鱼的鱼卵数量产生明显影响。Ｍｅｉｎｅｌｔ
等研究了水消毒灭菌剂丫啶黄对斑马鱼的毒性［２５］。Ｗｉｌｅｙ
ａｎｄＫｒｏｎｅ［２６］利用斑马鱼研究了２，３，７，８四氯二苯并对二恶
英（ＴＣＤＤ）的生殖毒性；Ｖａｔｓａｌ等研究了ＴＣＤＤ对斑马鱼的心
脏毒性，证明ＴＣＤＤ在斑马鱼的心脏瓣膜发育中，可导致瓣
膜严重改变，造成血液回流和循环障碍［２７］。利用斑马鱼对
不同大小和不同表面活化情况的活性炭 Ｃ６０，Ｃ７０，Ｃ６０
（ＯＨ）２４进行毒理学评价，证明Ｃ６０（ＯＨ）２４的毒性远较 Ｃ６０
为低。Ｃ６０２００μｇ·Ｌ－１可明显提高斑马鱼的畸形率，可导致
心包水肿和死亡等［２８］。环境污染物的神经毒性也可以利用
斑马鱼来观察。Ｓａｍｓｏｎ发现在二甲基汞对早期生命阶段斑
马鱼毒性效应方面，游泳和捕食行为的损害是比死亡率或形
态学损害更加敏感的指标［２９］。
３２　在药物毒理学研究中的应用
Ｄａｒｌａｎｄ等［３０］运用斑马鱼的突变体研究了可卡因引起的
行为改变。在一项１８批Ｆ２代斑马鱼突变系的筛选中，获得
３个对可卡因低反应性斑马鱼系，这种行为改变可以遗传到
Ｆ３代。这些鱼系的视觉暗适应能力和学习功能存在缺陷。
乙醇是一种已知的发育毒剂。胚胎发生期的斑马鱼置于
１９８％的乙醇中４５ｈ，可造成５０％的鱼胚死亡，可见心包和
卵黄囊水肿，耳石缺损等畸形，其发育明显延迟［３１］。
端正花等研究了己烯雌酚（ＤＥＳ）在标准模式种斑马鱼
胚胎体内的蓄积规律及胚胎毒性效应，并利用定量活性结
构分析（ＱＳＡＲ）和基因芯片技术，探讨了 ＤＥＳ对斑马鱼胚胎
的致毒机制。结果证明，ＤＥＳ相对其他酚类雌激素对斑马鱼
胚胎具有胚胎毒性和遗传毒性。斑马鱼胚胎在发育囊胚期
（发育８ｈ）前对ＤＥＳ暴露更为敏感，基因芯片研究发现，ＤＥＳ
暴露２１ｄ后能导致斑马鱼成鱼部分基因表达异常［３２］。
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成年斑马鱼在暴露于多环芳烃类化合物和雌性激素类
化合物后，斑马鱼体内可见类似芳烃受体和雌激素受体的大
量表达，故这两类受体可以作为上述两类化合物的作用及其
毒性筛选的分子标记物质［３３］。
斑马鱼暴露于不同浓度的麻醉剂 ＭＳ２２２时，随浓度由
低至高，鱼的麻醉行为可表现为不麻醉、轻度麻醉、中度麻醉
至深度麻醉等不同状态。不同ＭＳ２２２浓度下斑马鱼进入不
同麻醉程度的时间有差异，８０～９０ｍｇ·Ｌ－１产生中度麻醉，
成活率为１００％；而浓度在１００ｍｇ·Ｌ－１以上时，可以迅速使
鱼进入中、深度麻醉，并且在麻醉过程中死亡，存活率 ＜
１０％。此外，ＭＳ２２２对摄食条件反射有影响［３４］。研究发现，
中药桔梗提取的总苷对斑马鱼的心律及胚胎发育具有不良
的影响，可使斑马鱼心率减缓，心脏功能相关的离子通道基
因表达水平略有降低。高浓度（１０ｍｇ·Ｌ－１）的桔梗总苷可
导致斑马鱼胚胎死亡与畸形比例显著增加，斑马鱼胚胎发育
过程受到抑制［３５］。
３３　在致癌性研究方面的应用
奥勒冈州大学评估了结构不同的致癌物质如 Ｎ亚硝基
二甲胺，黄曲霉毒素Ｂ１，Ｎ甲基Ｎ硝基Ｎ亚硝基胍和７，１２
二甲基苯蒽对佛罗里达州野生型斑马鱼不同发育阶段的致
癌作用。用含致癌物的饲料喂养斑马鱼３～９个月，斑马鱼
的胚胎或鱼苗可发生上皮、间质、神经等组织的不同肿瘤，其
中以肝脏肿瘤最多。斑马鱼可以为肿瘤发生机制研究和抗
癌新药研究等提供一个有效、经济的研究体系［３６］。
４　展望
斑马鱼体系现已被广泛用于药物筛选和毒理学研
究［３７３８］。斑马鱼胚胎和幼鱼体积很小，可用微孔培养板培
养，故其适合于高通量筛选。由于中药的成分非常多，理化
性质复杂，在常用的细胞学筛选体系和分子筛选体系中，采
用中药进行新药筛选时常常难以避免非特异性影响，从而产
生假阳性或假阴性结果。斑马鱼属于脊椎动物，是一种活体
研究体系，可保留药物的代谢动力学过程，故其与其他的体
外研究体系相比更加适合用于中药这种复杂化学体系的药
效学和毒性筛选。斑马鱼的受精卵或者鱼苗能够便利地从
培养介质中吸收亲水或亲脂的物质，使得其检测中药的活性
变得非常方便。目前采用斑马鱼进行中药药效学和毒性筛
选的报道较少，尚缺乏相关的研究数据评估该系统的适宜性
和可靠性，有必要将来通过广泛的研究来评估。
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ＬＩＡＮＧＡｉｈｕａ
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［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　ＺｅｂｒａｆｉｓｈｈａｓｂｅｅｎａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｏｄｅｌｆｏｒｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌａｎｄｇｅｎｅｔｉｃｓｔｕｄｉｅｓＩｎｔｈｅｐａｓｔｔｅｎｙｅａｒｓ，ｉｔｈａｓａｌｓｏｂｅｅｎ
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ｃｉｄｅｓ，ｈａｌｏｇｅｎａｔｅｄａｒｏｍａｔｉｃｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｃｏｍｐｏｕｎｄｓａｎｄｏｔｈｅｒｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｓＺｅｂｒａｆｉｓｈｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｌｙｕｓｅｄｉｎｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｔｏｘｉｃｏ
ｌｏｇｉｃａｌｓｔｕｄｉｅｓｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓｗｉｔｈｔｈｅａｄｖａｎｔａｇｅｏｆｈｉｇｈｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔｈａｎｄｌｉｎｇＩｔｉｓａｕｓｅｆｕｌｍｏｄｅｌｏｆｃｈｏｉｃｅｆｏｒｉｎｖｉｖｏｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａ
ｍｉｃｓｃｒｅｅｎｉｎｇａｎｄｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅａｎｄｉｔｈａｓａｗｉｄｅａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｓｐｅｃｔｉｎｔｈｅｆｉｅｌｄｏｆｎｅｗｈｅｒｂａｌｄｒｕｇｒｅ
ｓｅａｒｃｈ
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ｚｅｂｒａｆｉｓｈ；ｄｒｕｇｓｃｒｅｅｎｉｎｇ；ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎａｍｉｃｓ；ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ
［责任编辑　张宁宁］
·２４８２·
第３４卷第２２期
２００９年１１月
　　　　　 　 　 　 　 　　　　　 　 　 　 　
Ｖｏｌ．３４，Ｉｓｓｕｅ　２２
　Ｎｏｖｅｍｂｅｒ，２００９