全 文 ：ｅｍｕｌｓｉｏｎｗａｓｓｔａｂｌｅ，ｗｈｉｃｈｃｏｕｌｄｍｅｅｔｔｈｅｒｅｑｕｉｒｅｍｅｎｔｓｏｆｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｔａｎｓｈｉｎｏｎｅⅡＡ；ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｅｍｕｌｓｉｏｎ；ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ；ｑｕａｌｉｔｙｅｖａｌｕａｔｉｏｎ
［责任编辑 鲍 雷］
［收稿日期］ ２００７１１０６
［通讯作者］ 高建青，Ｔｅｌ／Ｆａｘ：（０５７１）８８２０８４３７，Ｅｍａｉｌ：ｇａｏｊｉａｎ
ｑｉｎｇ＠ｚｊｕ．ｃｄｕ．ｃｎ
不同促渗剂对氢溴酸高乌甲素贴片体外
经皮渗透的影响
韩 ，钟韵伟，李新平，吴 争，梁文权，高建青
（浙江大学 药学院 药物制剂研究所，浙江 杭州 ３１００５８）
［摘要］ 目的：研究不同促渗剂单用、合用对氢溴酸高乌甲素贴片的体外透皮促渗作用。方法：采用不同种类
和浓度的促渗剂，制备氢溴酸高乌甲素贴片。采用改良Ｆｒａｎｚ扩散池，以人体皮肤为模型，以高效液相色谱法测定
接受液中药物含量，进而计算其累积透皮量和稳态透皮速率。结果：３％油酸、氮酮、丙二醇，１％十二醇、肉豆蔻酸
异丙酯的促透效果较好，并尤以油酸和氮酮作用更为显著。而氮酮与丙二醇以及与油酸合用时均小于其单用时的
效果。此外，促渗剂浓度亦影响氢溴酸高乌甲素的经皮渗透。结论：以氮酮或３％油酸为促渗剂，可以制备得到具
有较高透皮速率的氢溴酸高乌甲素贴片。氮酮与其他促渗剂的合用不利于氢溴酸高乌甲素的经皮渗透。
［关键词］ 氢溴酸高乌甲素；贴片；促渗剂
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）１１１２５２０４
氢溴酸高乌甲素是从毛茛科乌头属植物高乌头
中提取的生物碱拉巴乌头碱（ｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅ）的氢溴
酸盐，具有局部麻醉、降温解热及抗炎消肿作用［１］，
是国内首创的非成瘾性镇痛新药，目前国内市场上
的产品有片剂和注射剂。该药水溶性较差，不容易
吸收，同时安全范围窄，治疗指数较低，而经皮给药
制剂具有避免药物的胃肠道内破坏及肝首过效应、
降低药物毒副作用和减少给药次数等优点，有文献
表明氢溴酸高乌甲素经皮给药后，可以在７２ｈ内维
持相对较高的血药浓度，从而发挥稳定持久的治疗
作用［２］，但是由于药物经皮吸收量的不足，限制了
其对重度疼痛等方面的治疗，有研究以卡波姆为材
料制备了高乌甲素凝胶剂，并比较了不同促渗剂对
药物透皮吸收的影响［３］。
贴片具有工艺稳定、使用方便等优点，作者以丙
烯酸酯作为压敏胶，采用流涎工艺制备氢溴酸高乌
甲素胶粘分散型经皮给药系统，研究和比较了不同
促渗剂如乙醇、１，２丙二醇、薄荷脑、月桂氮卓酮和
肉豆蔻酸异丙酯等单用或合用对药物体外经皮渗透
的促渗作用。
１ 材料
ＴＫ－１２Ａ型透皮扩散池（Ｓ＝２８ｃｍ２，Ｖ＝７０
ｍＬ，上海凯偕科技贸易公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液
相色谱仪（Ａｇｉｌｅｎｔ公司，美国）；ＴＵ－１８００紫外检测
器（北京通用仪器设备有限公司）；ＴＨＺ－Ｃ台式空
气恒温振荡器（江苏海门市麒麟医用仪器厂）。
氢溴酸高乌甲素（兰州制药厂）；薄荷脑（Ｍｅｎ
ｔｈａｌ，江苏南通医药站经销）；聚乙二醇４００（ＰＥＧ４００，
杭州常青化工有限公司）；聚丙烯酸酯（江门新时代胶
粘科技有限公司）；氮酮（Ａｚｏｎｅ，扬州市化工设计研究
院）；油酸（ＯＡ，上海远航试剂厂）；肉豆蔻酸异丙酯
（ＩＰＭ，英国Ｃｒｏｄａ公司）；其他试剂均为分析纯。人体
皮肤由本校解剖教研室提供。
２ 方法
２．１ ＨＰＬＣ分析方法的建立 色谱条件为 Ａｇｉｌｅｎｔ
ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅ×ＤＢ－Ｃ１８色谱柱（４６ｍｍ×１５０
ｍｍ，５μｍ），柱温３５℃，流动相０１ｍｏｌ·Ｌ－１磷酸
二氢钠甲醇（１∶１），检测波长２５２ｎｍ，流速１０ｍＬ
·ｍｉｎ－１。以氢溴酸高乌甲素为对照品，进样２０μＬ
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后测定峰面积，外标法定量。进行分析方法学的考
察。
２．２ 接受液的选择 因为 ＰＥＧ４００生理惰性，且可
以提高氢溴酸高乌甲素的溶解度，故以２０％ ＰＥＧ４００
生理盐水作为体外经皮渗透试验的接受介质。
２．３ 装置 采用改良 Ｆｒａｎｚ单室扩散池，取人体皮
肤（已除去皮下组织）洗净后固定于扩散池的供给
池与接受池之间。将贴片贴敷于皮肤上，循环水浴
３７℃，以含２０％ ＰＥＧ４００的生理盐水为接受介质，
定时取样，样品以０４５μｍ滤膜过滤，ＨＰＬＣ测定样
品质量浓度。
２．４ 贴片处方中促渗剂的选择 以丙烯酸酯为压
敏胶，采用流涎工艺制备氢溴酸高乌甲素胶粘贴片，
考察不同的促渗剂单用如１％，３％，７％的丙二醇、
十二醇、ＯＡ、薄荷脑、月桂氮卓酮和 ＩＰＭ（浓度均为
促渗剂占处方总质量的比率），以及两种促渗剂合
用如 １％丙二醇 ＋３％ Ａｚｏｎｅ，３％丙二醇 ＋３％
Ａｚｏｎｅ，７％丙二醇＋３％ Ａｚｏｎｅ，１％ ＯＡ＋３％ Ａｚｏｎｅ，
３％ ＯＡ＋３％ Ａｚｏｎｅ和７％ ＯＡ＋３％ Ａｚｏｎｅ对药物
体外透皮渗透的影响。
２．５ 数据处理 ＨＰＬＣ测定样品含量，计算单位面
积内药物的累积渗透量（Ｑ，μｇ·ｃｍ－２），以Ｑ对ｔ作
图，得药物累积渗透曲线。对所得曲线的直线部分
进行回归，斜率即为药物的稳态渗透速度 Ｊ（μｇ·
ｃｍ－２·ｈ－１），根据以下公式计算药物的渗透系数 Ｐ
（ｃｍ·ｓ－１），式中 Ｃｄ为供应室药物质量浓度（μｇ·
ｍＬ－１），实验中保持漏槽条件见图１。
Ｐ＝ＪＣｄ
× １３６００
３ 结果
图１ 不同促渗剂的种类和浓度对贴片中氢溴酸高乌甲素经皮渗透的影响
３．１ 分析方法学考察 氢溴酸高乌甲素在４～８０
μｇ·ｍＬ－１峰面积（Ａ）与质量浓度（Ｃ）之间线性关系
良好，标准曲线为 Ａ＝１７９０４Ｃ－５４４６９（ｒ＝１）。
分析方法的日内、日间精密度及准确度均符合要求。
ＨＰＬＣ图中人体皮肤浸出液对氢溴酸高乌甲素的测
定不产生干扰。
３．２ 单一促渗剂 由表１可知，Ａｚｏｎｅ对氢溴酸高
乌甲素的透皮速率影响比较大，ＯＡ和丙二醇有一
定促渗作用，ＩＰＭ、十二醇、薄荷脑对其促渗作用比
较小。由图１可知，促渗剂浓度对促渗效果也有一
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定的影响，其中，以３％ Ａｚｏｎｅ，３％ ＯＡ，１％丙二醇，
１％十二醇和１％ ＩＰＭ的促进渗透作用较为明显。
３．３ Ａｚｏｎｅ联用促渗剂 实验中以３％ Ａｚｏｎｅ与不
同浓度的丙二醇、ＯＡ联合应用作为促渗剂，结果
３％ Ａｚｏｎｅ＋７％丙二醇、３％ Ａｚｏｎｅ＋３％ ＯＡ促渗效
果比其他浓度好，但其促渗效果均低于单一使用促
渗剂（表２，图２），表明 Ａｚｏｎｅ与丙二醇联用前后不
同渗透曲线存在显著差异。
表１ 不同促渗剂对贴片中氢溴酸高乌甲素的经皮渗透
速率（Ｊ）的考察及其促渗作用的比较（ＥＲ）
Ｎｏ 处方
Ｊ
／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
Ｑ２４
／μｇ·ｃｍ－２
ＥＲ
Ｋ 对照 ００９±００２ ５５５±１４１ １００
Ａ１ １％丙二醇 ０１３±００１ ６１６±０３１ １４４
Ａ２ ３％丙二醇 ０１２±００２ ９２２±２４９ １３３
Ａ３ ７％丙二醇 ０１０±００７ ５３４±００６ １１１
Ｂ１ １％ ＯＡ ００９±００２ ８９７±０４５ １００
Ｂ２ ３％ ＯＡ ０２０±００２ １００７±０４８ ２２２
Ｂ３ ７％ ＯＡ ０１８±００１ ８５５±０８５ ０８９
Ｃ１ １％ Ａｚｏｎｅ ０２１±０１１ １１８２±０５９ ２３３
Ｃ２ ３％ Ａｚｏｎｅ ０４３±０１７ ３４３８±１４１５ ３７７
Ｃ３ ７％ Ａｚｏｎｅ ０１６±００４ ８６６±０９９ １７８
Ｄ１ １％十二醇 ０１５±００５ ６９９±２０９ １６７
Ｄ２ ３％十二醇 ０１０±００１ ５２６±０９０ １１１
Ｄ３ ７％十二醇 ００９±００３ ５５１±１３８ １００
Ｅ１ １％ ＩＰＭ ０１１±００６ ６５４±３４８ １２２
Ｅ２ ３％ ＩＰＭ ００７±００２ ４７２±１１６ ０７８
Ｅ３ ７％ ＩＰＭ ００８±００１ ４７０±０５９ ０８９
Ｆ１ １％薄荷脑 ００７±００２ ４６７±０３３ ０７８
Ｆ２ ３％薄荷脑 ００９±００１ ５８８±１３３ １００
注：ＥＲ为促进倍数
实验中发现，促渗剂的种类和配伍对贴剂的黏
性会产生一定影响。其中，Ａｚｏｎｅ和１，２丙二醇对
黏性的影响较小，ＯＡ和 ＩＰＭ对黏性影响显著，
Ａｚｏｎｅ联合使用ＯＡ和ＩＰＭ时，贴剂的黏性最大。
４ 讨论
目前，采用复合促渗剂以增加药物的经皮渗透
引起了广泛的关注［４］，但研究结果表明，对氢溴酸
高乌甲素黏胶型贴片，采用单一促渗剂氮酮的效果
好于联合使用丙二醇和油酸，即使丙二醇和油酸浓
度改变亦未出现协同促渗作用，反而抑制了药物的
经皮渗透。
研究中采用的醇类促渗剂其透皮促渗作用有
时是通过对角质层细胞的溶剂化（水化）作用，从
而降低角质层界面张力所实现的。丙二醇对亲水
性药物产生的促透作用往往比亲脂性药物差，氢溴
酸高乌甲素由于加入盐基，脂溶性较差，结果也表
明增加丙二醇的浓度并不能增加其透皮吸收
（Ｊ１％ ＞Ｊ３％ ＞Ｊ７％）。与此相似，十二醇为脂肪醇类，
作用于角质层细胞间类脂，增加脂质的流动性，其
浓度的增加对氢溴酸高乌甲素的促渗影响亦较小
（Ｊ１％ ＞Ｊ３％ ＞Ｊ７％）。
ＯＡ属于脂肪酸类化合物，其与皮肤中的脂肪
酸有相似的结构，分子中存在的不饱和双键使其具
有不对称的空间结构。当ＯＡ分子插入角质层类脂
的脂质双分子层疏水结构时，由于其不饱和疏水链
的顺式结构，使双分子层扭转，形成微细的易于渗透
的流动性通道，有效地影响了角质层脂质结构的有
序排列［５］。本实验３％ＯＡ的促渗效果高于１％ＯＡ
２倍多，与７％ＯＡ没有明显区别，说明提高ＯＡ浓度
并不能提高针对氢溴酸高乌甲素的促透效果。
表２ 氮酮和其他促渗剂联合应用对氢溴酸高乌甲素的经皮渗透速率（Ｊ）和经皮渗透时滞（Ｔｌａｇ）的影响
Ｎｏ． 处方 Ｊ／μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１ Ｔｌａｇ／ｈ Ｑ２４／μｇ·ｃｍ－２
Ｋ 对照 ００９±００２ ５４１ ５５５±１４１
Ｈ１ ３％ Ａｚｏｎｅ＋１％丙二醇 ０１０±００３ ０６１ ５６９±１３６
Ｈ２ ３％ Ａｚｏｎｅ＋３％丙二醇 ００７±００１ ３５３ ４８６±００６
Ｈ３ ３％ Ａｚｏｎｅ＋７％丙二醇 ０１２±００１ ５３０ ６８４±１５０
Ｉ１ ３％ Ａｚｏｎｅ＋１％ ＯＡ ０１６±００９ １６６ １１０６±８１７
Ｉ２ ３％ Ａｚｏｎｅ＋３％ ＯＡ ０１９±０１０ ５７０ ９９６±６０８
Ｉ３ ３％ Ａｚｏｎｅ＋７％ ＯＡ ０１２±００７ ２５８ ７６９±４７５
Ａｚｏｎｅ是１９８０年代美国开发的一种高效促渗
剂，由弱极性长链烷烃或烯烃组成，对多种类型药物
都有促渗作用。目前认为Ａｚｏｎｅ主要作用于细胞类
脂双分子层，增加双分子层的流动性，破坏类脂所形
成的膜，使用毛囊口拓宽，容易通过毛干与毛囊壁之
间的微孔隙和皮脂腺到达真皮，促渗药物通过细胞
间扩散［６］。有报道Ａｚｏｎｅ的促渗作用具有浓度依赖
性，一般１％～３％具有良好的促渗效果［７］。本实验
证明３％Ａｚｏｎｅ对氢溴酸高乌甲素的促渗作用较好。
一般促渗剂联合应用后往往能产生协同作用，
帮助药物更好地穿透角质层屏障，如薄荷醇与氮酮
合用后对氯霉素的经皮渗透产生了协同促渗作用，
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图２ 促渗剂联合应用对氢溴酸高乌甲素经皮渗透的影响
但亦有合用后较差的报道［４］。本研究的结果亦表
明在进行处方筛选时，必须关注采用多种促渗剂可
能导致的对药物经皮渗透的不利影响。
本研究制备得到的氢溴酸高乌甲素黏胶型贴
片，外观完整，黏性良好，含量均一，压敏胶材料具有
良好的相容性。研究表明贴剂中的促渗剂对胶粘型
贴片的物理性能有一定影响，同时明显影响药物的
透皮速率，但总体来看，药物的经皮渗透速率较小，
因此如何进一步提高其经皮渗透速率以适应其临床
应用的需要，是今后需要解决的一个主要问题。
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Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｏｎ
Ｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ
ＨＡＮＭｉｎ，ＺＨＯＮＧＹｕｎｗｅｉ，ＬＩＸｉｎｐｉｎｇ，ＷＵＺｈｅｎｇ，ＬＩＡＮＧＷｅｎｑｕａｎ，ＧＡＯＪｉａｎｑｉｎｇ
（ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓ，ＺｈｅｊｉａｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，３８８ＹｕｈａｎｇｔａｎｇＲｏａｄ，Ｈａｎｇｚｈｏｕ，３１００５８，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｔｈｅｅｆｅｃｔｓｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｋｉｎｄｓａｎｄｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｅｎｈａｎｃｅｒｓｏｎＬａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅ
ｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｗｈｅｎｕｓｅｄｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｙｏｒｔｏｇｅｔｈｅｒ．Ｍｅｔｈｏｄ：ＵｓｉｎｇｍｏｄｉｆｉｅｄＦｒａｎｚｔｙｐｅｄｉｆｕｓｉｏｎｃｅｌａｎｄｅｘｃｉｓｅｄｈｕｍａｎ
ｂｏｄｙｓｋｉｎａｓａｎｉｎｖｉｔｒｏｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｍｏｄｅｌ，ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｆｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅｗａｓｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙＨＰＬＣ，ｔｈｅｎｃｕｍｕｌａｔｉｖｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ
ｑｕａｎｔｉｔｙ（Ｑ）ａｎｄｓｔａｂｉｌｉｔｙｒａｔｅ（Ｊ）ｏｆｐｒｏｇｅｓｔｅｒｏｎｅｗｅｒｅｃａｌｃｕｌａｔｅｄ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｓｕｃｈａｓｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ，ｄｏｄｅ
ｃａｎｏｌ，ＩＰＭ，ａｎｄｐａｒｔｉｃｕｌａｒｌｙ３％ ＯＡａｎｄＡｚｏｎｅ，ｃａｎｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｌｙｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｒａｔｅｏｆｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅ．Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｅｆｅｃｔ
ｏｆｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｏｎｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｗｅｒｅｆｏｕｎｄｉｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ，ｔｈｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｆｅｃｔｏｆ
ＡｚｏｎｅｗａｓｂｅｔｅｒｔｈａｎＡｚｏｎｅ＋ＯＡａｎｄＡｚｏｎｅ＋ｐｒｏｐｙｌｅｎｅｇｌｙｃｏｌ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｒａｔｅｏｆｌａｐｐａｃｏｎｉｔｉｎｅｆｒｏｍｂａｔｃｈｗｈｉｃｈ
ｃｏｎｔａｉｎｓ３％ ＯＡｏｒＡｚｏｎｅｉｓｈｉｇｈｅｒｔｈａｎｏｔｈｅｒｓ．ＣｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｏｆＡｚｏｎｅｗｉｔｈｏｔｈｅｒｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｉｓｎｏｔｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄｆｏｒＬａｐ
ｐａｃｏｎｉｔｉｎｅｔｒａｎｓｃｕｔａｎｅｏｕｓｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｌａｐｐａｃｏｎｉｔｅｈｙｄｒｏｂｒｏｍｉｄｅ；ｐａｔｃｈ；ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ
［责任编辑 鲍 雷］
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