全 文 ：几种常用中药促渗剂对蒿甲醚体外透皮性能的影响
何峻瑶，侯世祥，蔡　铮，郭丹丹，赵荣丽
（四川大学 华西药学院，四川 成都 ６１００４１）
［摘要］　目的：考察蒿甲醚的体外透皮性能及几种常用中药促渗剂对蒿甲醚体外透皮性能的影响，为蒿甲醚
经皮给药系统的开发奠定基础。方法：采用ＴＫ－１２Ａ型透皮扩散仪，给药室加入几种含不同浓度的常用促渗剂的
蒿甲醚样品，用离体大鼠皮肤进行体外透皮实验；以 ＨＰＬＣ测定一定时间点接收池中的药物浓度，求算累积透过
量、稳态透皮速率及２４ｈ药物在皮肤中的滞留量。结果：蒿甲醚的稳态渗透速率 Ｊｓ：（２７８±０７８）μｇ·ｃｍ－２·
ｈ－１，２４ｈ累积透过量Ｑｒ：（６９０７±３０１）μｇ·ｃｍ－２，２４ｈ皮肤滞留量Ｑｓ：（５８９３±３５６）μｇ·ｃｍ－２；几种不同浓度
的促渗剂均能不同程度地提高蒿甲醚的稳态渗透速率、累积透过量和皮肤滞留量，且皮肤滞留量与累积透过量之
间存在线性相关性。结论：蒿甲醚是一种理想的经皮给药候选药物，几种常用的促渗剂均能不同程度促进蒿甲醚
的渗透，蒿甲醚有望开发成经皮给药制剂。
［关键词］　蒿甲醚；经皮给药；促渗剂
［中图分类号］Ｒ２８４．１　［文献标识码］Ａ　［文章编号］１００１５３０２（２００８）１０１１３００４
［收稿日期］　２００７１１１５
［通讯作者］　侯世祥，Ｔｅｌ：（０２８）８５５０２８０９，Ｅｍａｉｌ：ｈｏｕｓｉｘ＠
２６３．ｎｅｔ
　　青蒿素是我国药学工作者１９７１年从菊科植物
黄花蒿叶中提取分离到的一种具有过氧桥化学结构
的倍半萜内酯类化合物［１］，在临床上广泛用于疟疾
的治疗［２］。近年来青蒿素类药物在各类皮炎、光敏
性皮肤病及自身免疫性疾病的治疗方面进行的一些
临床研究，证实其治疗此类疾病的临床有效性［３］。
因此，本研究将青蒿素衍生物蒿甲醚制成外用经皮
给药制剂，不仅给药方便，而且对局部病灶的免疫反
应更具有针对性。作者考察了蒿甲醚经皮给药的可
行性及不同促渗剂对其透皮行为的影响，为蒿甲醚
新给药系统的研究和开发奠定基础。
１　材料
ＴＫ－１２Ａ型透皮扩散试验仪（上海锴凯科技贸
易公司）；Ａｇｉｌｅｎｔ１１００高效液相色谱仪（美国，惠普
公司）；Ｓａｒｔｏｒｉｕｓ１７２１型电子天平（德国）。蒿甲醚
（昆明制药集团股份有限公司）；十二烷基硫酸钠
（天津市博迪化工有限公司）；聚山梨酯８０（Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ）；乙腈（Ｍｅｒｃｋ，美国，色谱纯）；无水乙醇（杭州长
征化工有限公司，分析纯）；氮酮（山西省芮城天庆
化工厂）；薄荷油（中国医药集团上海化学试剂公
司）；松节油（成都市凤凰山福利化工厂）；冰片（四
川德仁堂中药饮片公司）；其余试剂为分析纯。
ＳＤ大鼠雄性，体重（２００±１０）ｇ（四川大学华西医
学中心实验动物中心，合格证号川实动管质第４６号）。
２　方法
２．１　蒿甲醚分析方法　色谱条件［４］：色谱柱为迪
马Ｃ１８柱（４６ｍｍ×１５０ｍｍ，５μｍ）；流动相乙腈水
（６２∶３８）；柱温２５℃；流速１ｍＬ·ｍｉｎ－１；检测波长
２１０ｎｍ；进样量２０μＬ。
标准曲线制备：用流动相配制系列质量浓度的
蒿甲醚对照品溶液，采用峰面积定量法测得标准曲
线为 Ｙ＝３２１９Ｘ＋０４５（ｒ＝０９９９６），线性范围
０２８～１８０μｇ·ｍＬ－１。
２．２　接收介质的选择　由于蒿甲醚几乎不溶于水，
故不能用生理盐水直接做透皮接收介质；故选取了
不同浓度的十二烷基硫酸钠（ＳＤＳ）、乙醇及聚山梨
酯８０（Ｔｗｅｅｎ８０）溶液，对他们的溶解性能进行考
察。取足量蒿甲醚对照品，加入适量溶剂，密塞，将
此溶液置于３７℃的恒温摇床振摇平衡４８ｈ，平衡过
程中始终保持有固体药物存在，４８ｈ后取样，用
０４５μｍ微孔滤膜过滤后，用乙腈稀释适当的倍数，
用ＨＰＬＣ进行测定［５］。
２．３　样品的制备　分别称取蒿甲醚、处方量的薄荷
油、松节油、氮酮、冰片用０８％ＳＤＳ溶液配制成蒿
甲醚 ２ｍｇ·ｍＬ－１和各种促渗剂分别为 ０５％，
１５％，２５％，３５％的供试样本。
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２．４　离体鼠皮的制备　取ＳＤ大鼠，断颈椎处死，用
小剪刀小心剪去其腹部的毛；用镊子钝性分离腹部已
去毛的皮肤；将分离的皮肤用生理盐水洗净，小心剔
除皮下脂肪和结缔组织。置冰箱－２０℃ 冷冻保存，
于１周内用完。实验前检查鼠皮不得有任何损伤。
２．５　体外经皮渗透试验　采用改良 Ｆｒａｎｚ扩散池
（Ｓ＝２８ｃｍ２，Ｖ＝７０ｍＬ），将处理好的皮肤固定于
水平扩散池接口处，使角质层面向供给室。接收室
内接收液为７ｍＬ。开动恒温水浴循环（３２±１）℃
和磁力加热搅拌器（２００ｒ·ｍｉｎ－１），开始计时；在设
定时间内（１，２，４，６，８，１０，１２，２４ｈ）分别从接收室
内取样 ０２ｍＬ，并补充等体积 ３２℃的接收介质。
样品经ＨＰＬＣ测定其浓度，并通过下式计算单位面
积的累计透过量Ｑｒ（μｇ·ｃｍ－２）：
Ｑ＝
Ｃｎ×Ｖ０＋∑
ｎ＝１
ｉ＝１
（Ｃｉ×Ｖｉ）
Ａ
其中Ｃｎ为 ｔ时间浓度的测量值，Ｃｉ为 ｔ时间以
前浓度的测量值，Ｖ０为接受液的总体积，Ｖｉ为每次取
样的体积，Ｑｓ为单位面积累积透过量，Ａ为扩散池
面积。以扩散平衡后的Ｑｓ对渗透时间ｔ进行回归，
所得的直线斜率即为稳态渗透速率常数 Ｊｓ（μｇ·
ｃｍ－２·ｈ－１）。
２．６　皮肤滞留量的测定　体外经皮渗透实验进行
２４ｈ后，立即取下扩散池上的皮肤，用棉签蘸取
３０％乙醇溶液，擦净表面及背面残留的药物；再将皮
肤用剪刀剪碎，用无水乙醇浸泡 ２４ｈ，超声提取 ５
ｍｉｎ后，将提取液定容至 ５ｍＬ量瓶中，１２０００ｒ·
ｍｉｎ－１离心 １０ｍｉｎ，上清液过 ０４５μｍ滤膜，ＨＰＬＣ
测定含量。
３　结果与结论
３．１　接收介质的选择　蒿甲醚在 ０４％，０８％
ＳＤＳ，２０％，３０％，４０％乙醇及０８％Ｔｗｅｅｎ８０中的溶
解度分别为１４２０，２６９０，８６７，１４４１，２８３３，７６０ｍｇ
·Ｌ－１的饱和溶解度。
蒿甲醚在０４％ ＳＤＳ水溶液和３０％乙醇中的
溶解度均能保证在接收池形成漏槽条件。但由于
ＳＤＳ溶液做接收液２４ｈ后皮肤被浸泡变软溃烂，考
察２４ｈ皮肤滞留量时取下皮肤除去表面残留药物
时容易破损，完全除去表面残留药物难度较大，故选
用３０％的乙醇溶液作为接收液。
３．２　蒿甲醚体外经皮试验　蒿甲醚２４ｈ累积透过
量Ｑｒ为（６９７０±３０１）μｇ·ｃｍ－２；稳态渗透率 Ｊｓ
为（２７８±０７８）μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１；皮肤滞留量 Ｑｓ
为（５８９３±３５６）μｇ·ｃｍ－２，Ｑｓ／Ｑｒ为（０８５±
０１５）。
３．３　不同促渗剂对蒿甲醚２４ｈ累积透过量 Ｑｒ（μｇ
·ｃｍ－２）、稳态渗透速率Ｊｓ（μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１）、皮肤
滞留量Ｑｓ（μｇ·ｃｍ－２）的影响见表１，２。
表１　不同促渗剂对蒿甲醚２４ｈ累积透过量Ｑｒ、皮肤滞留量Ｑｓ的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５） μｇ·ｃｍ－２
浓度
促透剂
０５％
Ｑｒ Ｑｓ
１５％
Ｑｒ Ｑｓ
２５％
Ｑｒ Ｑｓ
３５％
Ｑｒ Ｑｓ
薄荷油 １４６０２±４９８ １１１７１±３５２ １１７６６±３０９ ８５１８±５１９ ９９４６±２８９ ７２１１±２８８ ６３６７±３９８ ２９６１±２４６
（ＥＲ） （２１１） （１８９） （１４４） （１４５） （１４４） （１２２） （０９２） （０５７）
氮酮 ７４４６±２０２ ５３６４±２８９ ８５８６±３８９ ６１４０±２６３ ９２８２±３９３ ７０５４±１８９ ４３０９±２３６ ４７３９±１９９
（ＥＲ） （１０８） （０９１） （１２４） （１０４） （１３４） （１２０） （０６２） （０８０）
松节油 ３２５８９±１９０ ２６５６４±３１１ １５９４２±２５６ １５１９９±２９３ ８８８０±２８５ １３０５２±１７７ ４５９８±３２３ １１６０３±２８７
（ＥＲ） （４７２） （４５１） （２３１） （２５８） （１２９） （２２１） （０６６） （１９７）
冰片 ２２３２５±５８７ ２５９１３±６９９ ２２２０１±１７８ ２８２９４±１９１ １６５１５±３５６ ２７７９０±１７７ １１２１１±１７８ １８５９７±２７８
（ＥＲ） （３２３） （４３９） （３２１） （４７９） （２３９） （４７２） （１６２） （３１６）
　　注：ＥＲ为增渗倍数，表２同
３．４　４种促渗剂的常用浓度（０％，０５％，１５％，
２５％，３５％）下得到的皮肤滞留量，对相应的２４ｈ
累积透过量进行线性回归，结果见表３。
４　讨论
据文献记载，理想的经皮吸收候选药物相对分子
质量小于６００，熔点小于２００，油水分配系数的对数值
多在０～３［６］。蒿甲醚相对分子质量为１７８，熔点８６～
８８℃，几乎不溶于水，强亲脂，２４ｈ累积透过量Ｑｒ为
（６９０７±３０１）μｇ·ｃｍ－２，为较理想的候选药物。蒿
甲醚经皮给药２４ｈ皮肤滞留量Ｑｓ为（５８９３±３５６）
μｇ·ｃｍ－２，Ｑｓ／Ｑｒ为０８５±０１５。查阅文献，一般的
亲脂性药物如炔雌醇 Ｑｒ为（１６９０±４３７）μｇ·
ｃｍ－２，Ｑｓ为（２３１±００１）μｇ·ｃｍ－２，Ｑｓ／Ｑｒ为
０１４［７］；非那甾胺 Ｑｒ为（４７±０６）μｇ·ｃｍ－２，Ｑｓ
为（５１±０９）μｇ·ｃｍ－２，Ｑｓ／Ｑｒ为１０８［８］；蒿甲醚
作为一种强脂溶性几乎不溶于水的药物，透过角质
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　　表２　不同浓度促渗剂对蒿甲醚渗透速率常数Ｊｓ
的影响（珋ｘ±ｓ，ｎ＝５） μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１
促渗剂 ０５％ １５％ ２５％ ３５％
薄荷油 ６０３±０１４ ４７３±０１９ ４２４±１０２ １２３±０６７
（ＥＲ） （２１７） （１７０） （１５３） （０４４）
氮酮 ３２２±０２５ ３３２±０９８ ３６７±０９２ ２０１±１５２
（ＥＲ） （１１５） （１１９） （１３２） （０７２）
松节油 １１９５±０５６ ６０５±０６７ ３４５±０９３ １７５±１４６
（ＥＲ） （４２９） （２１６） （１２４） （０６３）
冰片 ９８０±０２７ ９６５±１２７ ６７３±１５４ ６２９±２６７
（ＥＲ） （３５３） （３４７） （２４２） （２２６）
表３　不同促渗剂Ｑｓ对Ｑｒ的线性回归结果
促渗剂 线性方程 Ｒ２
薄荷油 Ｙ＝０８５１Ｘ－１２８９４ ０９１６３
氮酮　 Ｙ＝１１３９Ｘ＋８０２６３ ０８１２９
松节油 Ｙ＝１７４９Ｘ＋１６３８１０ ０８７０７
冰片　 Ｙ＝３４７９Ｘ＋４５４２２ ０７９７０
层的能力较强，Ｑｓ＋Ｑｒ远远大于一般的亲脂性药
物；同时，透过角质层之后由于与真皮层中的脂质成
分亲和力较强，滞留在皮肤中的量也较大，虽然绝对
量不及累积透过量，但二者的比值Ｑｓ／Ｑｒ与炔雌醇、
非那甾胺相比较，也属于较大者。
结果表明，除氮酮的最佳促渗浓度是２５％外，
几种中药促渗剂对蒿甲醚的促渗作用均有随着浓度
的增加而减弱的趋势。氮酮的浓度到３５％时没有
了促渗作用。同时，几种促渗剂能达到的最大增渗
倍数较之于文献中应用于其他药物时低［９，１０］，可能
是因为薄荷油、松节油、氮酮均为亲脂性促透剂，蒿
甲醚的强亲脂性使其在含有越高浓度的这些促透剂
的给药介质中溶解性越好，向角质层中分配的动力
　　
就越弱，故而在皮肤中的滞留量和渗透速率大都有
随浓度增加而减小的趋势。冰片不溶于水，对于蒿
甲醚溶解影响较小，所以冰片的促渗效果较好，
３５％时仍有一定的促渗作用。浓度高时，过多的冰
片覆盖在皮肤表面，减小了蒿甲醚的透过面积，累积
透过量及皮肤中的滞留量较之于低浓度降低。
由不同促渗剂各种浓度下的Ｑｓ对Ｑｒ进行的线
性回归看出，皮肤中的滞留量与透过量之间存在线
性相关性，是否能用透过量来反应皮肤中的滞留量，
以省去繁琐的皮肤滞留量的测定过程有待于进一步
的研究证实。
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Ｅｆｆｅｃｔｏｆｓｅｖｅｒａｌｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｅｎｈａｒｃｅｒｓｏｎｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎａｎｄ
ｓｋｉｎａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ
ＨＥＪｕｎｙａｏ，ＨＯＵＳｈｉｘｉａｎｇ，ＣＡＩＺｈｅｎｇ，ＧＵＯＤａｎｄａｎ，ＺＨＡＯＲｏｎｇｌｉ
（ＷｅｓｔＣｈｉｎａＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，ＳｉｃｈｕａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００４１，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｅｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒａｎｄｔｈｅｅｆｅｃｔｏｆｄｉｆｅｒｅｎｔｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ
ｏｎｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒｔｈｒｏｕｇｈｒａｔｓｋｉｎ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｔｈｅｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｗｅｒｅｐｅｒｆｏｒｍｅｄｕｓｉｎｇｒａｔｓｋｉｎｏｎｍｏｄ
ｉｆｉｅｄＦｒａｎｚｄｉｆｕｓｉｏｎｃｅｌｓｉｎｖｉｔｒｏ．Ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｃｏｍｐａｒｔｍｅｎｔａｔｓｐｅｃｉｆｉｅｄｔｉｍｅｐｏｉｎｔｓｗｅｒｅｄｅｔｅｒｍｉｎｅｄｂｙ
ＨＰＬＣ．Ｒｅｓｕｌｔ：ＴｈｅｐｅｒｍｅａｔｉｎｇｒａｔｉｏｔｈｒｏｕｇｈｈｕｍａｎｓｋｉｎｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒｓｏｌｕｔｉｏｎｗａｓＪｓ（２７８±０７８）μｇ·ｃｍ－２·ｈ－１，ｔｈｅｑｕａｎｔｉｔｙ
ｏｆｄｒｕｇｐｅｎｅｔｒａｔｅｄｔｈｒｏｕｇｈａｎｄａｃｃｕｍｕｌａｔｅｄｉｎｔｈｅｓｋｉｎｂｙｔｈｅｅｎｄｏｆｔｈｅｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｗｅｒｅ（６９０７±３０１）μｇ·ｃｍ－２，（５８９３±
３５６）μｇ·ｃｍ－２ｒｅｓｐｅｃｔｉｖｅｌｙ．Ｆｏｕｒｄｉｆｅｒｅｎｔｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒｓｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｏｆａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ．Ｃｏｎｃｌｕ
ｓｉｏｎ：Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒｈａｖｅｔｈｅｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｏｂｅｄｅｖｅｌｏｐｅｄｔｏｎｅｗｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］　ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ；ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｐｅｒｍｅａｔｉｏｎ；ｐｅｒｍｅａｔｉｏｎｅｎｈａｎｃｅｒ； ［责任编辑　鲍　雷］
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