全 文 ：赤芍总苷微孔渗透泵控释片的处方优化研究
张 辉１，王文苹２
（１．三九医药股份有限公司，广东 深圳 ５１８０２９；
２．成都中医药大学 药学院，四川 成都 ６１００７５）
［摘要］ 目的：研制赤芍总苷微孔渗透泵控释片，考察衣膜处方与体外释药特性之间的关系。方法：利用均匀
设计法获得释药速率与衣膜组分之间的定量关系，通过回归方程预测并优化处方。结果：回归方程的显著性和准
确性较好，据此制备的赤芍总苷微孔渗透泵片符合零级释药方式（ｒ＝０９９０２）。结论：采用均匀设计法优化微孔渗
透泵控释片的处方快捷、高效。
［关键词］ 赤芍总苷；微孔渗透泵片；控释片；均匀设计
［中图分类号］Ｒ２８３ ［文献标识码］Ａ ［文章编号］１００１５３０２（２００８）１９２１８５０３
［收稿日期］ ２００８０４０３
［通讯作者］ 张辉，Ｔｅｌ：（０７５５）８３３６０９９９，Ｅｍａｉｌ：ｙｃａｈｕｉ＠１６３．
ｃｏｍ；王文苹，Ｅｍａｉｌ：ｗａｎｇｗｅｎｐｉｎｇｇ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ
微孔渗透泵（ｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐ，
ＣＰＯＰ）片是口服渗透泵控释片中构造最为简单的类
型。从外观看，ＣＰＯＰ与普通薄膜包衣片并无差异，
但其衣膜以半透膜材料为主、辅以水溶性致孔剂，口
服后在体液环境中致孔剂从衣膜沥出形成无数微
孔，水分透过衣膜进入片芯、药物溶液在膜内外渗透
压差的作用下通过微孔释放出来［１３］。由于这种独
特的“在体致孔”方式，ＣＰＯＰ省略了其他类型渗透
泵片所必需的激光致孔工艺和设备，同时避免了单
一释药孔可能发生的局部药物浓度过高所致的胃肠
道刺激性。作者在研制赤芍总苷（ｔｏｔａｌｐａｅｏｎｙｇｌｙｃｏ
ｓｉｄｅ，ＴＰＧ）微孔渗透泵片的过程中，着重考察了衣膜
处方与体外释药行为之间的关系。
１ 仪器与试药
ＴＤＰ单冲压片机（上海天祥健台制药机械有限
公司），ＢＹ２００型糖衣机（江苏泰州第三制药机械
厂），ＺＲＳ－８Ｇ型智能溶出仪（天津大学无线电厂），
美国ＤＩＯＮＥＸ高效液相色谱仪（Ｐ６８０ＨＰＬＣＰＵＭＰ，
ＡＳＩ－１００，ＰＤＡ－１００，ＴＣＣ－１００）。赤芍总苷（芍药
苷≥５５％，ＨＰＬＣ自制），芍药苷（含量测定用，批号
１１０７３６２００４２４，中国药品生物制品检定所），醋酸纤
维素（ＣＡ，美国Ｅａｓｔｍａｎ公司），聚乙二醇（ＰＥＧ４００，
日本ＳＡＮＹＯ公司），邻苯二甲酸二丁酯（ＤＢＰ，天津
大茂化工有限公司）。
２ 方法和结果
２．１ ＴＰＧ微孔渗透泵片的制备
片芯的制备 ＴＰＧ２００ｇ，乳糖２００ｇ，淀粉２００ｇ，
氯化钠适量，滑石粉适量。
将ＴＰＧ与其他辅料分别研磨过（１８０±７１６）μｍ
筛，等量递增法混匀，以１０％ＰＶＰＫ３０乙醇溶液制
软材，过１２５ｍｍ筛制粒，５０℃干燥３ｈ，１３０ｍｍ
筛整粒，与润滑剂混匀后压片，共制１０００片。直径
８ｍｍ浅凹冲模，片芯硬度４０～６０Ｎ。
包衣液的配制 ＣＡ３０ｇ，ＰＥＧ４００对应量，ＤＢＰ
对应量，将处方量的ＣＡ，ＰＥＧ４００和ＤＢＰ以丙酮乙
醇（９５∶５）溶解，配制为１０００ｍＬ澄明溶液，即得。
包衣片的制备 将处方量的片芯置包衣锅（直径
２０ｃｍ）内，喷入包衣液，控制包衣锅内温度（４０±５）
℃，包衣液流速为２ｍＬ·ｍｉｎ－１，雾化压力为８×１０５
Ｐａ，包衣锅转速３０ｒ·ｍｉｎ－１，进行包衣直至衣膜增
重达到预定要求。
２．２ 体外释放度的测定与分析
取本品，照《中国药典》２００５年版二部附录 ＸＤ
第一法测定释放度，以去离子水９００ｍＬ为溶剂，转
速为１００ｒ·ｍｉｎ－１。分别在１，２，４，６，８，１０，１２ｈ取
样５ｍＬ并补充等量同温介质。样液经０２２μｍ微
孔滤膜滤过，取续滤液按照下述条件采用 ＨＰＬＣ测
定ＴＰＧ中芍药苷的含量。
色谱条件 ＺＯＲＢＡＸＥｃｌｉｐｓｅＸＤＢ－Ｃ１８色谱柱
（４６ｍｍ×２５０ｍｍ，５μｍ）；流动相甲醇水（５０∶５０），
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柱温４０℃，流速０８ｍＬ·ｍｉｎ－１，检测波长２３０ｎｍ。
计算各时间点的累积释放度并根据释放曲线上
达到零级释药的部分（经线性拟合其 ｒ＞０９９）计算
各处方的体外释药速率。
２．３ 处方单因素考察
参考文献资料并根据预实验结果，控释衣膜透
水速率主要取决于衣膜厚度（以片芯衣膜增重表
示）、衣膜中增塑剂和致孔剂的含量以及片芯促渗
透剂ＮａＣｌ的含量。因此分别予以考察。
２．３．１ 衣膜厚度对体外释药行为的影响 固定片
芯和包衣液中ＰＥＧ４００，ＤＢＰ的含量分别为ＣＡ用量
的４０％，１０％以及其他工艺参数，分别使衣膜增重
达到片芯重量的２％，４％，６％，８％。对制得的渗透
泵片测定体外释放度，结果分别见表１和图１。可
见，释药速率随着衣膜厚度的增大而降低，１２ｈ累
积释药率显著降低。
表１ 衣膜参数对体外释药速率的影响
衣膜增重
／％
释药速率
／ｍｇ·ｈ－１
ＤＢＰ
／％
释药速率
／ｍｇ·ｈ－１
ＰＥＧ
／％
释药速率
／ｍｇ·ｈ－１
２ ２１４１ ０ １４９４ ０ ３０６
４ １５５２ １０ １３６８ ２０ ７１７
６ ８１９ ２０ １０１３ ４０ １１９５
８ ３１３ ３０ ７６７ ６０ １６８５
图１ 衣膜增重对体外释药行为的影响（ｎ＝３）
２．３．２ ＤＢＰ含量对体外释药行为的影响 固定片
芯、片芯衣膜增重４％和包衣液中ＰＥＧ４００的含量分
别为ＣＡ用量的４０％以及其他工艺参数，调节包衣
液中 ＤＢＰ的含量分别为 ＣＡ用量的０，１０％，２０％，
３０％。对制得的渗透泵片测定体外释放度，结果分
别见表１和图２。可见，释药速率随着 ＤＢＰ含量的
提高而逐渐降低，１２ｈ累积释药率亦减小。
２．３．３ ＰＥＧ４００含量对体外释药行为的影响 固定
片芯、片芯衣膜增重４％和包衣液中 ＤＢＰ的含量分
别为ＣＡ用量的１０％以及其他工艺参数，调节包衣
液中 ＰＥＧ４００的含量分别为 ＣＡ用量的 ０，２０％，
４０％，６０％。对制得的渗透泵片测定体外释放度，结
果分别见表１和图３。可见，释药速率随着 ＰＥＧ４００
含量的提高而逐渐增大，１２ｈ累积释药率亦相应提
高。
图２ ＤＢＰ含量对体外释药行为的影响（ｎ＝３）
图３ ＰＥＧ４００含量对体外释药行为的影响（ｎ＝３）
２．４ 均匀设计优化处方
根据单因素考察结果及相关文献［４］，选用均匀
设计 Ｕ５（５
３）优化衣膜处方。试验设计及结果见
表２。
表２ 均匀试验设计及结果
处方
衣膜增重
／％
Ｘ１
ＤＢＰ
／％
Ｘ２
ＰＥＧ４００
／％
Ｘ３
释药速率
／ｍｇ·ｈ－１
Ｙ
１ ４ ４ ５０ ３７１１
２ ５ ８ ４０ ２６８６
３ ６ ２ ３０ １９０６
４ ７ ６ ２０ １０２５
５ ８ １０ ６０ １４９８
对上述结果进行线性回归，得回归方程为 Ｙ＝
４６４８－５９１４Ｘ１ －０１７３Ｘ２ ＋０２９２４Ｘ３（ｒ＝
０９９８），Ｆ＝２８７３［Ｆ（００５，３，１）＝２１５７］。结果表明该
回归方程显著。设定衣膜增重、ＤＢＰ和 ＰＥＧ４００分
别为６％，５％，３５％，回归方程得Ｙ＝２０３７。并按照
此参数制备ＴＰＧ微孔渗透泵片，测定释放度结果如
图４所示，计算其实际释药速率为１８０９，与预测值
相近。
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图４ 优化处方的体外释放度（ｎ＝６）
根据常用模型对所得体外释药数据进行拟
合［５］，结果见表３。可知 ＴＰＧ微孔渗透泵片的体外
释药方式符合零级释放模型。
表３ ＴＰＧ微孔渗透泵片的释药模型拟合
模型 方程 ｒ
０级 ｙ＝９０４４ｔ－０９２９６ ０９９３８
１级 ｌｏｇ（１００－ｙ）＝－０１３０５ｔ＋２２０１６ ０９３７８
Ｈｉｇｕｃｈｉ ｙ＝３１８６８ｔ１／２－１８２６４ ０９６１９
３ 结论与讨论
微孔渗透泵系统的释药速率 ｄＭ／ｄｔ可以下式
表示［５］。其中 Ａ是表面积，Ｋ为膜的有效渗透率，
△π和△Ｐ分别指膜内外的渗透压差和静压差，Ｃ
为溶液中的药物浓度（当含有过量药物时也可认为
是药物的溶解度Ｃｓ），ｈ是膜厚度。
ｄＭ／ｄｔ＝ＡＣ（Ｋ△π＋△Ｐ）／ｈ
由该式可知，若片芯处方和衣膜厚度固定，则除
Ｋ以外其余参数均为定值。此时只需调整影响Ｋ的
因素即可获得所需的释药速率。这些因素主要是衣
膜处方组分的类型和比例。本研究所用 ＤＢＰ为疏
水性增塑剂，而ＰＥＧ４００为亲水性物质，因此二者对
释药速率的影响规律恰相反。
综上所述，作者采用均匀设计法考察 ＴＰＧ微孔
渗透泵控释片衣膜处方参数与释药速率之间的关
系，通过回归分析建立相关性良好的方程，并通过比
较实测值和预测值，证实了该方程的准确性和实用
性。根据优化处方制得的渗透泵片体外释药特性符
合零级释药方式。因此，利用均匀设计优化微孔渗
透泵控释片处方参数是一种高效、便捷的途径。
［参考文献］
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ｄｅｌｉｖｅｒｙ［Ｊ］．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖＴｅｃｈ，２００５，５（７）：６８．
［２］ ＶｅｒｍａＲＫ，ＫｒｉｓｈｎａＤＭ，ＧａｒｇＳ．Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎａｓｐｅｃｔｓｉｎｔｈｅｄｅ
ｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｏｓｍｏｔｉｃａｌｙｃｏｎｔｒｏｌｅｄｏｒａｌｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙｓｙｓｔｅｍｓ［Ｊ］．
ＪＣｏｎｔｒｏｌｅｄＲｅｌｅａｓｅ，２００２，７９：７．
［３］ ＶｅｒｍａＲＫ，ＡｒｏｒａＳ，ＧａｒｇＳ．Ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｓｉｎｄｒｕｇｄｅｌｉｖｅｒｙ
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［４］ 张 丹，孙英华，刘 艳，等．均匀设计法制备苦参碱渗透泵型
控释片［Ｊ］．沈阳药科大学学报，２００７，２４（１）：１６．
［５］ 赵学玲，李 强，龚显峰，等．微孔渗透泵片的药物传递机制
［Ｊ］．药学学报，２００７，４２（２）：２２６．
Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐ
ｔａｂｌｅｔｓｏｆｔｏｔａｌｐａｅｏｎｙｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ
ＺＨＡＮＧＨｕｉ１，ＷＡＮＧＷｅｎｐｉｎｇ２
（１．ＳａｎｊｉｕＭｅｄｉｃａｌ＆ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＣｏ．，Ｌｔｄ．，Ｓｈｅｎｚｈｅｎ５１８０２９，Ｃｈｉｎａ；
２．ＣｏｌｅｇｅｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，ＣｈｅｎｇｄｕＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙｏｆＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈｅｎｇｄｕ６１００７５，Ｃｈｉｎａ）
［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ：Ｔｏｐｒｅｐａｒｅｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓｏｆｔｏｔａｌｐａｅｏｎｙｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ（ＴＰＧ）ａｎｄｅｓｔａｂｌｉｓｈｔｈｅ
ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅａｎｄｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅ．Ｍｅｔｈｏｄ：Ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎｗａｓｕｓｅｄｔｏａｃｈｉｅｖｅｔｈｅｑｕａｎｔｉｔａ
ｔｉｖｅｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅｒｅｌｅａｓｅｒａｔｅａｎｄｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｓｏｆｍｅｍｂｒａｎｅ．Ｏｐｔｉｍｉｚｅｄｐｒｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎｗａｓｃａｌｃｕｌａｔｅｄｆｒｏｍｔｈｅｒｅｇｒｅｓ
ｓｉｏｎｅｑｕａｔｉｏｎ．Ｒｅｓｕｌｔ：Ａｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔｃｏｒｅｌａｔｉｏｎａｎｄａｆｉｎｅｐｒｅｃｉｓｉｏｎｏｆｔｈｅｒｅｇｅｓｓｉｏｎｅｑｕａｔｉｏｎｗｅｒｅｏｂｔａｉｎｅｄ．Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙｏｓｍｏｔ
ｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓｏｆＴＰＧｗｅｒｅｐｒｅｐａｒｅｄｂａｓｅｄｏｎｔｈｅｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ，ａｎｄｔｈｅｄｒｕｇｒｅｌｅａｓｅｐｒｏｆｉｌｅｗａｓｉｎａｃｃｏｒｄｗｉｔｈｚｅｒｏｏｒｄｅｒｋｉｎｅｔｉｃｓ
（ｒ＝０９９０２）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ：Ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎｉｓａｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔａｎｄｅｆｉｃｉｅｎｔａｐｐｒｏａｃｈｆｏｒｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎｏｆｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙ
ｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓ．
［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ ｔｏｔａｌｐａｅｏｎｙｇｌｙｃｏｓｉｄｅｓ；ｃｏｎｔｒｏｌｅｄｐｏｒｏｓｉｔｙｏｓｍｏｔｉｃｐｕｍｐｔａｂｌｅｔｓ；ｃｏｎｔｒｏｌｅｄｒｅｌｅａｓｅｔａｂｌｅｔｓ；ｕｎｉｆｏｒｍｄｅｓｉｇｎ
［责任编辑 鲍 雷］
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