全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 6 期 2012 年 6 月

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• 药剂与工艺 •
赤芍总苷自微乳化给药系统的研究
陈立江，刘 洋，李 丽，刘 宇，高 飞
辽宁大学药学院，辽宁 沈阳 110036
摘 要：目的 制备赤芍总苷自微乳化给药系统（TGP-SMEDDS），优选其最佳处方，并对其进行初步的质量评价。方法 采
用伪三元相图法优化自微乳化处方，并对最佳处方进行粒径、乳滴形态、Zeta 电位、表面张力、自乳化时间、溶出度及稳定
性评价。结果 由油酸乙酯、Cremophor RH40 和 Transcutol P 组成的 TGP-SMEDDS 遇水可自发形成粒径为（47.26±0.08）nm
的稳定微乳液，透射电镜下观察 TGP-SMEDDS 形态为均匀的球形，Zeta 电位为（−22.80±0.42）mV。结论 制备的
TGP-SMEDDS 外观及稳定性良好，为赤芍总苷新剂型的进一步研究奠定了基础。
关键词：赤芍总苷；自微乳化给药系统；伪三元相图；质量评价；稳定性
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2012)06 - 1082 - 05
Study on self-microemulsifying drug delivery system of total glycosides
in Paeoniae Radix Rubra
CHEN Li-jiang, LIU Yang, LI Li, LIU Yu, GAO Fei
College of Pharmacy, Liaoning University, Shenyang 110036, China
Abstract: Objective To prepare the self-microemulsifying drug delivery system containing total glycosides in Paeoniae Radix
Rubra (TGP-SMEDDS), optimize the formula, and preliminarily evaluate the quality. Methods The formula of self-
microemulsifying was optimized with pseudo-ternary phase diagram. The droplet size and shape, Zeta potential, surface tension,
self-microemulsifying time, dissolution, and stability were also evaluated. Results The TGP-SMEDDS composed of ethyl oleate,
Cremophor RH40, and Transcutol P could spontaneously form a stable microemulsion with diameter about (47.26 ± 0.08) nm in water.
TGP-SMEDDS presented uniform spherical drops under transmission electron microscope, and the Zeta potential was (−22.80 ±
0.42) mV. Conclusion The TGP-SMEDDS has good appearance and stability, which provides a strong foundation for the further
research on new dosage forms of TGP.
Key words: total glycosides in Paeoniae Radix Rubra (TGP); self-microemulsifying drug delivery system (SMEDDS); pseudo-ternary
phase diagram; quality assessment; stability

赤芍为毛茛科植物芍药 Paeonia lactiflora Pall.
或川赤芍 Paeonia veitchii Lynch 的干燥根[1]。赤芍
总苷（total glycosides in Paeoniae Radix Rubra，
TGP）为赤芍的有效部位，具有抗凝血、抗血栓、抗
动脉粥样硬化、保护心脏和肝脏、抗肿瘤等广泛的
药理活性[2-6]。但其在水中的溶解度小，口服生物利
用度低[7-8]，影响了其临床应用。自微乳化给药系统
（self-microemulsifying drug delivery system，SMEDDS）
是包含油相、表面活性剂和/或助表面活性剂的固体
或液体制剂，其基本特征是口服后在胃肠道的温和
搅拌下自发形成粒径为10～100 nm的O/W型微乳，
由于其粒径小，容易被胃肠道吸收，能够显著提高
药物的生物利用度[9]。因此本研究采用 SMEDDS 作
为 TGP 的药物载体，通过伪三元相图优选处方比
例，制备 TGP 自微乳化制剂，并对其进行质量评价，
为制备 TGP 临床应用新剂型提供参考。

收稿日期：2011-11-01
基金项目：辽宁省自然科学基金项目（20092015）；沈阳市科学技术计划项目（F10-205-1-28）；辽宁大学“211 工程”三期建设项目
作者简介：陈立江（1969—），女，硕士，辽宁大学药学系主任，教授，研究方向为药物新剂型及药物机制。
Tel: (024)62202469 E-mail: chlj16@163.com
网络出版时间：2012-05-11 网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/12.1108.R.20120511.0857.011.html
中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 43 卷 第 6 期 2012 年 6 月

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1 仪器与材料
莱比伦 3500G 型高效液相色谱仪（美国 SSI 公
司），Zetasizer Nano ZS 纳米粒度及 Zeta 电位分析
仪（英国 Malvern 仪器公司），JEM—1200EX 透射
电镜（日本 JEOL 公司），AL104 电子天平（瑞士
Mettler Toledo 公司），DF—101S 集热式恒温加热磁
力搅拌器（巩义市英峪予华仪器厂）。
TGP（赤芍中提取，实验室自制，芍药苷质量
分数≥40%），芍药苷对照品（中国药品生物制品检
定所，批号 10736-200934，质量分数 95.7%），IPM、
Transcutol P、Labrifl M 1944 CS、Labrasol 均为法国
Gattefosse 公司，Cremophor RH40、Cremophor EL20
为德国 BASF 公司，油酸乙酯（上海飞祥化工厂），
聚山梨酯 80（天津市博迪化工有限公司），油酸（国
药集团化学试剂有限公司），乙醇、异丙醇、聚乙二
醇 400（PEG 400）、甘油、1, 2-丙二醇均为分析纯，
甲醇、乙腈为色谱纯（山东禹王实业有限公司化工
分公司）。
2 方法与结果
2.1 TGP 的 HPLC 法测定
2.1.1 色谱条件 色谱柱为 Diamonsil C18 柱（250
mm×4.6 mm，5 μm），流动相为乙腈-磷酸水溶液
（17∶83，磷酸调 pH 值至 3.0），检测波长 230 nm，
体积流量1.0 mL/min，柱温为25 ℃，进样量为20 μL。
2.1.2 对照品储备液的制备 精密称取芍药苷对照
品 20.0 mg，置 100 mL 量瓶中，加入甲醇溶解并稀
释至刻度，制成 0.2 mg/mL 的对照品储备液。
2.1.3 供试品溶液的制备 取 TGP-SMEDDS 适量，
加甲醇溶解后，配制成一定质量浓度的供试品溶液。
2.1.4 空白溶液的制备 取处方量的油酸乙酯、
Cremophor RH40 和 Transcutol P 混合均匀后以甲醇
稀释，配制辅料空白溶液。
2.1.5 方法专属性考察 分别取空白溶液、对照品
溶液、供试品溶液，按上述色谱条件进样观察。由
图 1 可见芍药苷的峰形好，辅料对芍药苷的测定无
干扰。




*芍药苷
*paeoniflorin

图 1 空白溶液 (A)、芍药苷对照品溶液 (B) 和 TGP-SMEDDS (C) 的 HPLC 色谱图
Fig. 1 HPLC chromatograms of blank solution (A), paeoniflorin reference solution (B), and TGP-SMEDDS (C)

2.1.6 标准曲线的制备 分别精密吸取芍药苷对照
品储备液 0.8、1.6、3.2、4.8、6.4 mL 置 10 mL 量
瓶中，甲醇稀释至刻度，得到系列对照品溶液。分
别精密量取 20 μL 注入液相色谱仪，在上述色谱条
件下测定，记录峰面积，以质量浓度（C）为横坐
标，峰面积（A）为纵坐标进行线性回归，得回归
方程为 A＝13 333 C＋384.96，r＝0.999 95，表明芍
药苷在 16～128 μg/mL 与峰面积的线性关系良好。
2.1.7 精密度试验 配制质量浓度分别为 16、48、
64 μg/mL 的芍药苷对照品溶液，1 d 内连续进样 3
次，日内精密度 RSD 分别为 1.09%、0.25%、0.30%，
连续 3 d 进样测定，日间精密度 RSD 分别为 1.42%、
0.39%、1.32%。
2.1.8 稳定性试验 取同一供试品溶液，于 12 h 内
每隔 2 h 测定 1 次，计算得芍药苷峰面积的 RSD 为
0.50%，表明供试品溶液在 12 h 内稳定。
2.1.9 重复性试验 取同批样品 6 份，平行配制供
试品溶液进行测定，结果芍药苷质量分数的 RSD 为
0.21%。
2.1.10 回收率试验 按照处方量称取辅料，按处方
量的 80%、100%、120%加入芍药苷对照品，平行
制备 3 份，测定样品中芍药苷的量，计算回收率。
结果平均回收率分别为 99.63%、102.16%、100.10%，
RSD 分别为 1.99%、0.77%、1.57%。
2.2 溶解度试验
将过量 TGP 置于离心管中，分别加入 1 g 的油
*
*
0 10 20 30 0 10 20 30 0 10 20 30
t / min
A B C
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相、表面活性剂、助表面活性剂，于 37 ℃恒温水
浴震荡 24 h 使之达到平衡，始终保持过饱和状态。
将离心管置于 3 000 r/min 的离心机中离心 30 min。
取上清液用甲醇溶解并稀释至适当质量浓度，HPLC
法测定其中溶解的药量，比较溶解度大小，结果见
表 1。通过溶解度试验最终选择油相：油酸乙酯、油
酸、IPM；表面活性剂：聚山梨酯 80、Cremophor
RH40、Labrasol；助表面活性剂：PEG 400、1, 2-丙
二醇、Transcutol P。乙醇对于 TGP 的溶解度也很大，
但由于易挥发，影响实验的准确性，故不考虑将其
进行下一步的筛选。
2.3 伪三元相图的绘制
2.3.1 空白伪三元相图筛选处方 设定表面活性剂
和助表面活性剂的混合物与油相质量比例为 9∶1、
8∶2、7∶3、6∶4、5∶5、4∶6、3∶7、2∶8、1∶
9，固定总质量约 1 g，混合均匀后，加入到 37 ℃、
100 mL 水中，温和搅拌，观察是否形成澄清透明的
溶液，将能形成澄明或带有少许乳光溶液的处方点
确定为相图中可形成微乳的边界点。以油相、混合
表面活性剂和助表面活性剂各为一相，采用 Origin
7.5 软件绘制空白伪三元相图的形成微乳的区域，并
根据微乳区域大小进行处方的筛选。
表 1 TGP 在各种辅料中的溶解度
Table 1 Solubility of TGP in various adjuvants
辅 料 溶解度 / (mg·g−1)
乙醇 145.95±0.32
异丙醇 15.57±0.56
PEG 400 74.49±0.12
1, 2-丙二醇 90.32±0.98
丙三醇 7.57±0.79
Transcutol P 128.64±0.50
Cremophor RH40 7.45±1.09
Labrasol 22.30±0.81
Cremophor EL20 4.06±0.64
聚山梨酯 80 21.51±1.21
油酸 11.87±0.53
油酸乙酯 4.08±0.38
IPM 1.21±0.95
Labrafil M 1944 CS 0.72±0.90

由图 2、3 可知以油酸乙酯为油相，Cremophor
RH40 为表面活性剂、Transcutol P 为助表面活性剂
的伪三元相图，所成微乳的区域最大，最终选用该
体系作为 TGP-SMEDDS 的最佳空白处方组成。改
变 Km值（表面活性剂/助表面活性剂），进行处方的




图 2 不同油相对伪三元相图的影响
Fig. 2 Effect of different oil phases on pseudo-ternary phase diagram




图 3 不同表面活性剂及助表面活性剂对伪三元相图的影响
Fig. 3 Effect of different surfactants and cosurfactants on pseudo-ternary phase diagram
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油酸-Cremophor RH 40-Transcutol P
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油酸乙酯-Cremophor RH 40-Transcutol P IPM-Cremophor RH 40-Transcutol P
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油酸乙酯-聚山梨酯 80-Transcutol P 油酸乙酯-Labrasol-Transcutol P 油酸乙酯-Cremophor RH 40-PEG 400 油酸乙酯-Cremophor RH 40-1, 2-丙二醇
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进一步筛选。发现 Km＝3∶1、2∶1 成乳区大于 Km＝
1∶1、1∶2，但 Cremophor RH 40 的黏度比较大，其
量较大会影响自乳化的效率，而 Transcutol P 流动
性好，对 TGP 的溶解度大，增加处方中助表面活性
剂的量可以增大药物的溶解度。综合以上原因，最
终选择 Km＝2∶1，即油酸乙酯-Cremophor RH 40-
Transcutol P（20∶53.3∶26.7）为最佳处方的组成。
2.3.2 含药伪三元相图的绘制 据“2.3.1”项中筛
选出的空白处方，在油相与混合表面活性剂中加入
TGP（药物量 187 mg/g），绘制含药伪三元相图。由
图 4 可知，当空白处方中加入药物后，对微乳的形
成区域影响不大。




图 4 空白 (A) 与含药 (B) 伪三元相图
Fig. 4 Pseudo-ternary phase diagrams
of blank (A) and TGP (B)

2.4 TGP-SMEDDS 的质量评价
2.4.1 粒径与 Zeta 电位的测定 将 TGP-SMEDDS
0.1 g 加入到 10 mL 蒸馏水，搅拌均匀，采用纳米粒
度及 Zeta 电位分析仪测定 TGP-SMEDDS 的粒径及
Zeta 电位，结果其平均粒径为（47.26±0.08）nm（图
5），Zeta 电位为（−22.80±0.42）mV（图 6）。
2.4.2 形态观察 将 TGP-SMEDDS 0.1 g，加入 10
mL 蒸馏水中，摇匀，点样于铜网上，用 2%磷钨酸
负染色，透射电镜扫描。由图 7 可见，TGP-SMEDDS
经水稀释后形成大小均匀的 O/W 型球形乳滴。
2.4.3 表面张力的测定 将 0.3 g TGP-SMEDDS 加




图 5 TGP-SMEDDS 粒径分布
Fig. 5 Particle size diameter distribution
of TGP-SMEDDS



图 6 TGP-SMEDDS 稀释后的 Zeta 电位图
Fig. 6 Zeta potential of TGP-SMEDDS after being diluted

图 7 TGP-SMEDDS 透射电镜扫描图
Fig. 7 Transmission electron microphotograph
of TGP-SMEDDS

入到 30 mL 蒸馏水中，轻微震摇，在 25、37 ℃下，
用最大泡压法测定 TGP-SMEDDS 乳化后所得微乳
液的表面张力。结果 25、37 ℃时的表面张力分别
为（42.07±0.06）、（40.90±0.10）mN/m（n＝3），
形成微乳的表面张力比水（71.97 mN/m）低，表明
TGP-SMEDDS 自微乳化后体系具有较低的表面自
由能，形成的微乳液性质稳定。
2.4.4 TGP-SMEDDS 自乳化效率的评价 采用目
测法测定 TGP-SMEDDS 的自乳化时间。分别取 1 g
TGP-SMEDDS 加入到 100 mL 蒸馏水，0.1 mol/L
HCl，pH 6.8、7.4 的磷酸盐缓冲液中，目测记录自
乳化时间。结果 TGP-SMEDDS 在 4 种溶液中的乳
化时间分别为（0.42±0.12）、（0.66±0.06）、（0.79±
0.14）、（0.49±0.01）min（n＝3），均小于 1 min，表
明制剂能够较快自乳化。
2.4.5 溶出度的测定 将处方量的 TGP-SMEDDS
装于胶囊中（TGP 量 18.67%），用 HPLC 法测定 TGP
自微乳化制剂的累积溶出百分率。
1 10 100 1 000
粒径 / nm
−100 −50 0 50 100
Zeta 电位 / mV
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空白伪三元相图 含药伪三元相图

100 nm
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（1）直接释药法：按照《中国药典》2010 年版
溶出度测定法第一法，以 900 mL 蒸馏水为溶出介
质，转速为 100 r/min，温度为（37±0.5）℃，将装
有约 750 mg TGP 自微乳化制剂的胶囊放入溶出仪
的小篮中，在 5、10、20、30、45、60、90、120 min
时，分别取样 5 mL 经 0.22 μm 微孔滤膜滤过，同时
补入 37 ℃释放介质 5 mL，取续滤液按“2.1”项下
HPLC 条件进行定量测定。
（2）总体液平衡反向透析法[10]：按照溶出度测
定法，以 900 mL 蒸馏水为溶出介质，转速为 100
r/min，温度为（37±0.5）℃，将 8 个大小形状相同，
内含 2 mL释放介质的透析袋完全浸入释放介质中，
平衡 12 h。取装有 TGP 自微乳化制剂的胶囊加至溶
出介质中，分别于 5、10、20、30、45、60、90、
120 min 各取出 1 个透析袋，用 HPLC 法测定袋内
介质中的药物质量浓度。
由图 8 可见，TGP-SMEDDS 的释药速率很快，
直接释药法在 10 min 时药物几乎完全释放，总体液
平衡反向透析法在 30 min 内药物释放达到 80%。




图 8 TGP-SMEDDS 的溶出曲线 (n＝3)
Fig. 8 Dissolution curves of TGP-SMEDDS (n = 3)

2.4.6 稳定性考察 取 TGP-SMEDDS 适量于离心
管中，8 000 r/min 离心 10 min，结果未出现分层现
象；将自微乳化制剂用蒸馏水稀释 100 倍，室温下
放置 10 d，微乳仍然保持透明、均一的外观；将适
量 TGP-SMEDDS 放入安瓿瓶中，密封，于湿度
75%，40 ℃条件下保存，每隔 1 个月测定其量，结
果 3 个月内其量依次为标识量的 98.32%、97.67%、
97.52%；其外观均为透明、均一、黄褐色，未有明
显变化。
3 讨论
以油酸乙酯、Cremophor RH40、Transcutol P、
赤芍总苷组成的 TGP-SMEDDS 粒径小且分布均匀、
乳化效率高、乳化后溶液稳定、溶出速率快，为自
微乳化新剂型的研究奠定基础。
本法将 O/W 型乳剂直接放入一定体积的释放
介质内于 37 ℃搅拌，一定时间取出透析袋进行检
测，这时释放介质成为油滴的分散介质，药物从油
滴中释放入介质，符合无限稀释的条件，能够测定
游离型药物的释放，更能反映药物溶出的真实情况，
总体液平衡反向透析法溶出结果表明 30 min 时，有
约 80%的药物以游离形式放出。
许多中药成分都存在溶解性不好，口服吸收差
及生物利用度低的问题，严重影响临床应用。将赤
芍总苷这一传统中药制成自微乳化给药系统，由于
其粒径小，更易被胃肠道黏膜吸收，可以提高药物
的生物利用度。TGP-SMEDDS 是一种非常有应用
前景的新剂型，为解决中药成分口服生物利用度低
的问题提供了一个新的研究思路。
参考文献
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直接释药法
总体液平衡反向透析法
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