全 文 ：中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第 45 卷 第 19 期 2014 年 10 月

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水蜈蚣总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片的处方优化研究
孙彩霞，赵俊霞，苏建春，史玉荣，尹蓉莉*
成都中医药大学，四川 成都 611137
摘 要：目的 制备水蜈蚣总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片，考察片芯及包衣处方对其体外释药行为的影响，并优选最
佳片芯及包衣处方。方法 用以溶剂法制备的水蜈蚣总黄酮固体分散体作为含药片芯，以提高难溶性药物的体外溶出度；制
备微孔渗透泵控释片，利用单因素考察和正交试验设计，优化筛选出最佳处方。结果 最佳处方为促渗透剂为氯化钠，用量
为 100 mg，聚乙二醇 400（PEG 400）用量为 150%，邻苯二甲酸二丁酯（DBP）用量为 20%，包衣膜增重率为 2%。结论 按
最佳处方制得的水蜈蚣总黄酮固体分散体微孔渗透泵控释片，在 12 h 内可稳定释药且累积释药率大于 90%，其体外释药行
为符合零级释放规律。
关键词：水蜈蚣总黄酮；固体分散体；微孔渗透泵片；正交设计；体外释药
中图分类号：R283.6 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2014)19 - 2782 - 05
DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2014.19.010
Formulation optimization of Kyllinga brevifolia total flavonols solid dispersion
controlled porosity osmotic pump tablets
SUN Cai-xia, ZHAO Jun-xia, SU Jian-chun, SHI Yu-rong, YIN Rong-li
Chengdu University of Traditional Chinese Medicine, Chengdu 611137, China
Abstract: Objective To prepare Kyllinga brevifolia total flavonols (KBTF) solid dispersion controlled porosity osmotic pump
tablets, and investigate the effects of core tablets and coating on its in vitro drug release behavior, so as to optimize the formulation.
Methods Using KBTF solid dispersion prepared by solvent method as drug core to increase the dissolution of KBTF in vitro, the
optimal forrmulation of KBTF solid dispersion controlled porosity osmotic pump tablets was selected via the single factor investigation
and orthogonal design. Results The optimal formula was as follows: osmotic promoter was sodium chloride 100 mg, content of PEG
400 was 150%, content of DBP was 20%, and rate of weight growth of coating membrane was 2%. Conclusion KBTF solid
dispersion controlled porosity osmotic pump tablets with optimal forrmulation can stably release drugs in 12 h and the accumulative
drug release rate was more than 90%, whilst its in vitro drug release behavior was up to the character of zero-order drug release.
Key words: Kyllinga brevifolia total flavonols; solid dispersion; controlled porosity osmotic pump tablets; orthogonal design; in vitro
drug release

水蜈蚣 Kyllinga blevifolia Rottb. 系莎草科多年
生草本植物水蜈蚣的全草，其味辛，微苦，甘，性
平。具有消肿、消炎、止痛、治疗乳糜尿等功效。
临床上使用的水蜈蚣颗粒是水蜈蚣的单味药提取精
制而成的制剂，主要有效成分为黄酮类[1]，但其半
衰期短，需日服 3 次，血药浓度波动大，患者顺从
性差，适宜于将其制成缓控释制剂。渗透泵型控释
制剂以零级释放动力学为根本释药特征，能够在一
定时间范围内以恒定的释药速度释放出一定量的治
疗药物，具有药物作用持久、毒副作用低、用药次
数少的优点，是迄今为止口服控释制剂中最为理想
的一种。
水蜈蚣总黄酮（Kyllinga brevifolia total flavonols，
KBTF）属难溶性药物，在片芯微环境中难以形成
较高的维持有效浓度的释药速度，因此不能像水溶
性药物一样，按普通方法制成释药完全的微孔渗透

收稿日期：2014-04-26
基金项目：国家“重大新药创制”科技专项（2009zx09103-355，2012zx0910220l-006）
作者简介：孙彩霞（1987—），女，硕士研究生，主要从事药物新剂型、新技术方向的研究。Tel: 18780296624 E-mail: cdzyydx4524@163.com
*通信作者 尹蓉莉（1952—），教授，博士生导师，主要从事药物新制剂、新技术方向的研究。
Tel: 13689056666 E-mail: yinronglili@163.com
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泵片[2]。固体分散技术是指制备制剂时将难溶性药
物高度分散在另一种固体载体中的技术，可以显著
增加药物分散度、溶解度、溶出速率，提高药物生
物利用度[3-4]。所以本实验通过固体分散体技术制备
片芯，提高 KBTF 的溶出度，进而将其制备成微孔
渗透泵型控释片，以期减少用药次数，提高其生物
利用度，达到增强疗效的目的。
1 仪器与试药
UV—1100 型紫外分光光度计，上海天美科学
仪器有限公司；ZRS—8G 智能溶试验仪，天津天大
天发科技有限公司；片剂硬度计，上海黄海药检仪
器有限公司；BF—200S—WEI 型电子天平，德国
Sartorius；DGG—9240 电热恒温鼓风干燥箱，上海
森信实验仪器有限公司；TDP—1 型单冲压片机，
上海中药机械厂；小型包衣锅，上海黄海药检仪器
有限公司；WM—2H 型无油气体压缩机，天津市医
疗器械二厂。
芦丁对照品，批号 100080-200707，中国食品
药品检定研究院；KBTF 提取物，UV 法测得质量
分数≥85%（以芦丁计），南京泽朗医药科技有限公
司；聚乙烯吡咯烷酮 K30（（PVP K30））、乳糖、氯
化钠、甘露醇、聚乙二醇 400（PEG 400）、微粉硅
胶，均购自成都市科龙化工试剂厂；二乙酸纤维素
（CA），国药集团化学试剂有限公司；邻苯二甲酸二
丁酯（DBP），成都市联合化工试剂研究所；丙酮，
上海有机化工试剂研究所；水为脱气蒸馏水，其他
试剂均为分析纯。
2 方法和结果
2.1 KBTF 固体分散体微孔渗透泵控释片的制备
称取处方量的主药与载体 PVP K30（1∶2），
溶剂法制备固体分散体[5]。将 KBTF 固体分散体及
辅料分别过 100 目筛，采用等量递加法混匀后直接
凹冲压片，制得片芯（每片含 KBTF 70 mg，片质
量 330 mg）。将 CA、PEG 400、DBP 溶于丙酮中，
混和均匀，即得包衣溶液。将片芯置包衣锅内，吹
入热空气，预热至片床温度为 40 ℃时，进行包衣，
包衣锅转速为 40 r/min，喷雾速率为 5 mL/min，滚
动下喷入包衣液，至包衣膜的厚度达到预定标准时
为止，继续吹入热空气 30 min，然后将包衣片在干
燥箱中 40 ℃下干燥 12 h。即得 KBTF 固体分散体
微孔渗透泵控释片。
2.2 标准曲线的绘制
准确吸取芦丁对照液（0.2 mg/mL）1、2、3、4、
5、6 mL 于 25 mL 量瓶中，分别加入 5%亚硝酸钠
0.8 mL，摇匀，放置 6 min，加入 10%硝酸铝 0.8 mL，
摇匀，放置 6 min，再加入 4%氢氧化钠 10 mL，50%
乙醇定容摇匀，放置 15 min，以试剂空白为参比，
在 507 nm 处测定吸光度（A）值，以芦丁质量浓度
为横坐标（X），A 值为纵坐标（Y），绘制标准曲线
进行线性回归，得回归方程 Y＝11.568 X－0.000 6，
r＝0.999 8。结果表明芦丁在 8～48 μg/mL 与 A 值呈
现良好线性关系[5]。
2.3 体外释放度的测定与分析
取 KBTF 固体分散体微孔渗透泵控释片，按《中
国药典》2010 年版二部附录 XC 溶出度测定法第二
法（浆法）进行测定[6]，转速 100 r/min，水浴温度
（37±0.5）℃，溶出介质脱气纯化水 900 mL，分别
在 2、4、6、8、10、12 h 取样 5 mL，同时补充等
体积同温介质，立即用 0.45 μm 微孔滤膜滤过，置
于 25 mL 量瓶中，按“2.2”项下的方法于 507 nm
处测定 A 值，计算样品在不同时间的累积释放率。
2.4 处方中不同因素对 KBTF 固体分散体微孔渗
透泵控释片释药的影响
参考文献报道[7-8]，并根据预实验结果，影响渗
透泵控释片中药物释放速率的因素主要取决于片芯
促渗透剂的种类及用量、衣膜中致孔剂和增塑剂的
用量以及衣膜厚度（以片芯衣膜增重表示），因此分
别予以考察。
2.4.1 促渗透剂种类对药物释放的影响 分别以氯
化钠、乳糖、甘露醇作为促渗透剂，用量均为 100
mg，制备渗透泵片，测定释放度，考察促渗透剂种
类对 KBTF 固体分散体微孔渗透泵控释片释放的影
响（图 1）。处方设计如下，片芯：KBTF 固体分散
体 210 mg，微粉硅胶 1 mg，微晶纤维素 19 mg，促
渗透剂 100 mg；每毫升包衣液：CA 20 mg、DEP 4
mg、PEG 400 2.4 mg；包衣增重 2%。
将各溶出曲线用威布尔公式拟合，提取溶出参




图 1 促渗透剂种类对药物释放的影响
Fig. 1 Effect of different osmotic promoting agents
on drug release
甘露醇
乳糖
氯化钠
100
80
60
40
20
0累
积
释
放
率
/
%

0 2 4 6 8 10 12
t / h
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数 T50（溶出 50%所需时间）、Td（溶出 63.2%所需
时间），结果见表 1。通过对溶出参数进行 t 检验发
现，不同促渗透剂制备的渗透泵片溶出参数 T50、
Td 值均有显著性差异（P＜0.01），结果表明促渗透
剂种类对渗透泵片的释放有显著影响。

表 1 不同种类促渗透剂制备的微孔渗透泵片溶出参数
( x ±s，n＝3)
Table1 Dissolution parameters of controlled porosity
osmotic pump tablets prepared with different
osmotic promoters ( x ±s, n＝3)
促渗透剂 Td / h T50 / h
氯化钠 10.159±0.067 7.428±0.079
乳糖 5.488±0.045 3.866±0.075
甘露醇 3.530±0.120 2.282±0.097

2.4.2 氯化钠用量对药物释放的影响 氯化钠用量
分别为 60、80、100、120 mg，填充剂微晶纤维素
的用量随之进行适当的调整，处方其他成分的用量
不变，考察不同用量氯化钠对药物释放的影响，结
果见图 2。




图 2 NaCl 用量对药物释放的影响
Fig. 2 Effect of NaCl dosage on drug release

通过对表 2 溶出参数进行 t 检验发现，不同用
量促渗透剂制备的渗透泵片的溶出参数 T50、Td 值
均有显著性差异（P＜0.01），可见促渗透剂用量对
制剂的释放有显著影响，随着氯化钠用量的增加，
药物释放速率加快。

表 2 不同用量促渗透剂制备的微孔渗透泵片溶出参数
( ± = 3x s n, )
Table 2 Dissolution parameters of controlled porosity
osmoticpump tablets prepared with different
dosage osmotic promoters ( ± = 3x s n, )
氯化钠 / mg Td / h T50 / h
60 10.554±0.132 8.250±0.124
80 8.383±0.085 6.517±0.065
100 7.332±0.102 5.695±0.078
120 5.876±0.087 4.494±0.043
2.4.3 致孔剂 PEG 400用量对药物释放的影响 固
定片芯处方及包衣液处方中 DBP、CA 的量不变，
包衣增重 2%，以 PEG 400 为致孔剂，向 2% CA 丙
酮液中分别加入相当于 CA 质量量的 80%、100%、
120%、150%的 PEG 400，对片芯包衣，测定释放
度，考察 PEG 400 不同用量对制剂体外释药行为的
影响，结果见图 3。



图 3 PEG 400 用量对药物释放的影响
Fig. 3 Effect of PEG 400 dosage on drug release

通过对表 3 溶出参数进行 t 检验发现，不同用
量致孔剂 PEG 400 制备的渗透泵片的溶出参数 T50、
Td 值均有显著性差异（P＜0.01），可见，致孔剂
PEG 400 用量对制剂的释放有显著影响，随着致孔
剂 PEG 400 用量的增加，药物释放速率加快。

表 3 不同用量致孔剂 PEG 400 制备的微孔渗透泵片的
溶出参数 ( ± = 3x s n, )
Table 3 Dissolution parameters of controlled porosity
osmoticpump tablets prepared with different
PEG400 dosages ( ± = 3x s n, )
PEG 400 / % Td / h T50 / h
80 12.031±0.125 9.367±0.074
100 7.928±0.134 6.112±0.070
120 6.520±0.087 5.695±0.090
150 5.785±0.107 4.989±0.126

2.4.4 增塑剂 DBP 用量对药物释放的影响 固定
片芯处方及包衣液处方中 PEG 400、CA 的量不变，
包衣增重 2%，以 DBP 为增塑剂，向 2% CA 丙酮
液中分别加入相当于CA质量量的 10%、20%和30%
的 DBP，测定释放度，考察 DBP 不同用量对制剂
体外释放行为的影响，结果见图 4。
通过对表 4 溶出参数进行 t 检验发现，不同用
量增塑剂 DBP 制备的渗透泵片的溶出参数 T50、Td
值均有显著性差异（P＜0.01），可见，增塑剂 DBP
用量对制剂的释放有显著影响，随着增塑剂 DBP
用量的增加，药物释放速率减慢。
2.4.5 包衣膜厚度对药物释放的影响 固定片芯处
60 mg
80 mg
100 mg
120 mg
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

0 2 4 6 8 10 12
t / h
0 2 4 6 8 10 12
t / h
80%
100%
120%
150%
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

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图 4 DBP 用量对药物释放的影响
Fig. 4 Effect of DBP dosage on drug release

表 4 不同用量增塑剂制备的微孔渗透泵片的溶出参数
( ± = 3x s n, )
Table 4 Dissolution parameters of controlled porosity
osmoticpump tablets prepared with
different DBP dosages ( ± = 3x s n, )
DBP / % Td / h T50 / h
10 4.612±0.097 3.214±0.086
20 6.798±0.104 4.645±0.125
30 9.206±0.076 6.608±0.095

方及包衣液处方，以包衣增重为指标来衡量包衣膜
的厚度，使包衣增重分别为片芯质量量的 2%、3%、
4%、5%，对 KBTF 固体分散体微孔渗透泵控释片
进行释放度试验，考察不同包衣增重对制剂体外释
放行为的影响，结果见图 5。




图 5 衣膜增重对药物释放的影响
Fig. 5 Effect of different coating weights on drug release

通过对表 5 溶出参数进行 t 检验发现，不同包
衣膜厚度渗透泵片的溶出参数 T50、Td 值均有显著
性差异（P＜0.01），可见，包衣膜厚度对制剂的释
放有显著影响，随着包衣膜厚度的增加，药物释放
减慢。
2.5 正交设计优化处方
单因素试验研究发现促渗透剂氯化钠用量
（A）、致孔剂 PEG 400 用量（B）、增塑剂 DBP 用量
（C）和包衣膜增重（D）4 个因素对药物释放的影
响较为显著，参考具体结果将此 4 个因素分成 3 个
水平，根据正交试验设计表按 L9(34) 安排实验，见
表 6。
将 12 h 内药物释放度对释放时间进行线性回
表 5 不同包衣膜厚度微孔渗透泵片的溶出参数
( ± = 3x s n, )
Table 5 Dissolution parameters of controlled porosity
osmotic pump tablets with different coating
membrane thickness ( ± = 3x s n, )
包衣膜厚度 / % Td / h T50 / h
2 4.633±0.123 3.109±0.095
3 5.833±0.075 4.115±0.136
4 6.811±0.104 5.058±0.107
5 10.753±0.143 7.703±0.126
表 6 L9(34) 正交试验设计及结果
Table 6 Design and results of L9(34) orthogonal test
试验号 A / mg B / % C / % D / % L
1 80 (1) 100 (1) 10 (1) 2 (1) 58.23
2 80 (1) 120 (2) 20 (2) 3 (2) 50.45
3 80 (1) 150 (3) 30 (3) 4 (3) 57.89
4 100 (2) 100 (1) 20 (2) 4 (3) 53.43
5 100 (2) 120 (2) 30 (3) 2 (1) 30.96
6 100 (2) 150 (3) 10 (1) 3 (2) 37.34
7 120 (3) 100 (1) 30 (3) 3 (2) 54.26
8 120 (3) 120 (2) 10 (1) 4 (3) 46.32
9 120 (3) 150 (3) 20 (2) 2 (1) 29.15
K1 55.523 55.307 47.297 39.427
K2 40.557 42.557 44.343 47.350
K3 43.243 41.460 47.683 52.547
R 14.966 13.847 3.340 13.120

归，以回归直线的相关系数和 2、6、12 h 的累积释
放率为评价指标，采用加权评分法将上述 4 个评价
指标转化为单一指标进行考察[8]。考察药物 2 h 的
释放度（L2h）有无时滞，以 20%为标准；6 h（L6h）
的释放特征，以 60%为标准；12 h（L12h）时是否释
放完全，以 90%为标准（权重系数均为 1；r 考察药
物是否以零级释放，权重系数为 2）。即 L＝|L2h－
20%|×100×1＋|L6h－60%|×100×1＋|L12h－90%|×
100×1＋|r－1|×100×2。L 越小，表示释药速率越
好，越接近零级释药规律。结果见表 6。
通过直观分析，由极差 R 可知，对药物释放速
率影响的主次关系为 A＞B＞D＞C；方差分析结果
表明，因素 A 对药物释放有显著性影响（表 7）。优
选最佳处方为 A2B3C2D1，即 PEG 400 用量为 CA 质
量的 150%，氯化钠用量为 100 mg，衣膜增重率为
2.0%，DBP 用量为 CA 质量的 20%。
0 2 4 6 8 10 12
t / h
10%
20%
30%
100
80
60
40
20
0 累
积
释
放
率
/
%

2%
3%
4%
5%
100
80
60
40
20
0
累
积
释
放
率
/
%

0 2 4 6 8 10 12
t / h
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按照最佳处方制备 3 批 KBTF 固体分散体微孔
渗透泵控释片，依释放度测定方法，测定体外释放
度，释放曲线见图 6。0～12 h 的药物释放达到 90%
以上。
表 7 方差分析结果
Table 7 Results of variance analysis
变异来源 偏差平方和 自由度 F 值 显著性
A 382.018 2 19.075 P＜0.05
B 355.495 2 17.751
D 261.919 2 13.078
C（误差） 20.027 2
F0.05(2, 2) = 19.00 F0.01(2, 2) = 99.00





图 6 3 批样品的体外释放曲线
Fig. 6 Drug release profiles of three batches
of samples in vitro

2.6 释药模型拟合
按照最佳处方制备 KBTF 固体分散体微孔渗透
泵控释片，各释放时间点的实测数据分别与零级释
药模型、一级释药模型、Higuchi 方程对释放度和时
间进行拟合，用相关系数 r 判断其拟合程度，结果
见表 8。由表 8 可知，KBTF 固体分散体微孔渗透
泵片的释药曲线以零级释药方程拟合时，r 最大，
表明拟合最佳，因此，零级释药模型为 KBTF 固体
分散体微孔渗透泵片释放的最佳拟合模型。
表 8 体外释放模型拟合结果
Table 8 Results of model fitting analysis
释药模型 拟合方程 r
零级方程 Y＝0.078 2 t＋0.052 1 0.992 2
一级方程 ln(1－Y)＝−0.208 0 t＋0.223 9 0.973 2
Higuchi 方程 Y＝0.280 0 t1/2－0.091 3 0.977 2
3 讨论
影响微孔渗透泵片释药速率的主要因素有药物
在片内的溶解度、膜内外渗透压差和包衣膜性质
等[8]。针对难溶性药物，溶解度是其限制因素，释
药程度往往并不完全。为此，本实验通过固体分散
体技术，提高 KBTF 体外溶出度[9]，从而满足了微
孔渗透泵片对药物溶解度的要求。
微孔渗透泵片是渗透泵片的一种，它是通过向
包衣膜内加入致孔剂来改善膜的通透性，这种包衣
膜表面无释药孔，药物通过致孔剂溶解形成的海绵
状微孔释放出来 因此简化了渗透泵片的制备工艺，
并避免了有孔渗透泵单一释药孔所造成的局部药物
浓度过高所引起的负面作用，但同时对处方各因素
控制要求就十分严格。本实验经过对片芯中促渗透
剂用量、衣膜制孔剂用量、增塑剂用量以及衣膜厚
度进行单因素考察确定大致范围后再进行正交优化
设计，使处方控制更加精确。经验证所得处方零级
释放特征显著，批间重现性良好。
参考文献
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累
积
释
放
率
/
%

100

80

60

40

20

0
批号 140311
批号 140312
批号 140313
0 2 4 6 8 10 12
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